研究揭示蛋白质部分降解新机制,有助治疗癌症

中科院上海生物化学与细胞生物学研究所赵允研究组、张雷研究组在与加拿大多伦多大学教授chi-chung hui进行合作研究的过程中，揭示了一种新的蛋白质部分降解机制。相关研究成果日前在线发表于学术期刊《发育细胞》。

据介绍，蛋白质的泛素化降解作为一个重要的调控机制参与了细胞内的多种生命活动。在这个过程中，蛋白质本身会被加上一种叫做泛素的小分子修饰，形成泛素链，从而作为标签被蛋白酶体识别降解。

除了蛋白质的完全降解，人们发现有部分蛋白会通过泛素化―蛋白酶体系统发生部分降解，生成一种具有生物学功能的截短形式的蛋白质片段。其中，最典型的例子是ci/gli家族的一类蛋白质，它们作为一种直接结合dna的转录因子发挥作用，调节与癌症密切相关的hedgehog信号转导通路的活性。近年来，人们对于ci/gli蛋白的部分降解进行了大量的研究，但对于蛋白酶体选择实现部分降解的分子机制仍不清楚。

在研究员赵允、张雷的指导下，博士生张召等利用果蝇这种模式生物对ci/gli蛋白的部分降解机制进行了系统研究。研究发现，cul1-slimb能在ci蛋白上特异地形成一种k11连接形式的泛素链，这与传统的k48连接形式泛素链介导的降解是不同的。进一步的研究发现，ter94/p97蛋白复合物作为一种atp水解酶也特异性参与了ci蛋白的部分降解。ter94/p97蛋白复合物能识别k11连接形式的泛素链，将k11泛素化的ci选择投递至蛋白酶体，发生部分降解。

业内专家表示，该发现首次揭示ter94/p97和k11连接形式的泛素链在蛋白质部分降解过程中发挥了重要作用，也为gli异常激活所导致的癌症治疗提供了潜在的药物靶点。

该项研究工作得到了科技部、国家自然科学基金委以及中国科学院的经费支持。

母乳也成抗癌救星？新研究开发乳铁蛋白为治疗武器

不可逆标靶药物 助晚期肺癌一线击出抑制肿瘤安打搭配特制饮食控制胺基酸 能让癌细胞饥饿至死？戴奥辛毒蛋恐慌？　医：一天吃5颗才有健康风险赶走乳癌，却来了更年期–如何缓解乳癌治疗造成的更年期症状在由奥地利科学基金会FWF (Austrian Science Fund FWF) 支持的一项研究中，格拉茨大学 (University of Graz)的科学家们从母乳中修改和加强了宿主防御肽 （host defence peptide），以使其能够特定地检测癌细胞。这种存在于多种哺乳动物母乳中的活性分子可以诱导细胞死亡，具有潜在的癌症治疗价值。

目前，科学家和临床医生已经能够对多种癌症进行化疗治疗并取得良好疗效。可是包括皮肤癌和脑癌（胶质母细胞瘤）等通过血流扩散到身体的远端部分的转移瘤治疗仍然是一个难题，但即便是最险恶的肿瘤也有其致命弱点。与健康细胞不同，包膜癌细胞外侧存在大量脂质磷脂酰丝氨酸（PS）分子，而后者在某些情况下正可作为癌症治疗的靶标。在奥地利科学基金FWF的支持下，格拉茨大学分子生物科学系的一个团队开发了一种新的武器，可以选择性地针对这种??致命弱点。

母乳多肽与靶向药物

在上述FWF项目中，主要参与研究的 Dagmar Zweytick 团队已经确定，PS 癌症标志物可以当做抗肿瘤药物的合适标靶，PS可以在各种类型甚至是转移瘤的细胞膜上检测到。该团队将存在于母乳中的人类抗原肽重编成为靶向PS抗体。带正电荷的人类抗原肽会选择性地定位暴露于癌细胞表面负电PS，停靠于其上并在数小时内诱导细胞死亡

文章的主要作者Dagmar Zweytick博士表示：「靶向肽设计过程中的最大挑战，可谓是寻找最为适当的毒性和特异性平衡，如果多肽太过活跃，它们就会攻击健康的细胞。在对照试验中，我们确保了多肽只能定位于癌细胞并远离正常细胞。

自2002年以来，生物物理学家一直在研究乳铁蛋白。这种蛋白质的前体分子大量存在于母乳中，在为婴儿提供养分的同时还可以帮助他们建立强大的抗微生物防御系统。作为先天免疫系统的一部分，乳铁蛋白是身体对包括真菌和细菌细胞在内负电外源细胞的第一个防御机制。同时，特殊的乳铁蛋白也可以对癌细胞等突变细胞产生防御作用。

2012年7月至2016年6月期间，这一由FWF资助的团队将时间与精力集中在了开发夹状活性肽单元。通过电脑模拟，该团队开始设计满足癌细胞特异性的多肽变体。研究人员筛选出大约十五种物质变体并在癌细胞系上进行了「体外」测试。

肿瘤特异抗体的筛选

通过与格拉茨医科大学的合作与大量测试，研究人员最终将目光集中在了2种多肽变体上。研究人员对经过这种多肽治疗和未经治疗的肿瘤小鼠进行了对比，发现与未经治疗的肿瘤小鼠相比得到上述多肽变体治疗的小鼠发现明显病情好转甚至肿瘤组织的完全消失。目前，这种具有抗肿瘤作用的活性肽变体已经在欧盟和美国申请专利。Dagmar Zweytick博士则正在与一家制药公司开展合作，在由奥地利研究促进局（FFG）的资助下准备临床前研究。

中研院新发现！具品管机制蛋白质有助延缓老化

可监控糖尿病足的「智慧袜」助摆脱截肢命运食物中毒免吃抗生素改用新开发「病毒鸡尾酒」台湾科学家新发现65种乳癌基因位点　荣登《Nature》研究证实：瑜珈有助于缓解「癌因性疲惫」千万别小看蛋白质在人体中所占的份量，它具有维持生命以及建造修补新组织的生理功能，这是其他营养素无法替代的，其占人体40-50%。而人类有许多疾病，诸如与老化有关的阿兹海默症、帕金森氏症，或者渐冻人、癌症等，都和蛋白质缺陷有密不可分的关系。 中研院分子生物所副研究员颜雪琪与研究团队耗时三年，终于找出能辨识缺陷蛋白质和清除的「品管机制」，未来有助找出相关疾病治疗方式、延缓老化，甚至应用在蛋白质生物工程。

缺陷蛋白质若不处理 恐危害健康个体

颜雪琪与其团队日前新发现一个由蛋白质管理蛋白质品管的机制，一款名为CRL2 的蛋白质，它能辨识缺陷蛋白的尾端特征，进而将其标记并清除，让缺陷有害的蛋白质降解成无害的胜肽或胺基酸。此方法对蛋白质生物工程应用带来新契机，并帮助因蛋白质缺陷引发的疾病，发展出新的医疗策略。本研究成果于今年五月发表于国际期刊《分子细胞》(Molecular Cell)，并获选为当期重点论文。

人体的运作机制复杂，不论是胞器构造、基因调节、代谢催化、物质的转换、免疫相关问题，甚至是讯息传递都仰赖蛋白质的运作，而人体中有上万种蛋白质，但并不是每一种都是完整无害的，有些蛋白质是有瑕疵或环境影响产生的缺陷，而这些蛋白质有可能会危害周遭正常细胞的运作，甚至影响整个个体。

CRL2具品管功能 能准确清除缺陷蛋白质何谓「蛋白质品管降解」？它的机制为，具品管功能的蛋白质将缺陷蛋白降解(分解成小片段)成无害的胜肽或胺基酸，进而维持细胞健康。然而，人体中具有此品管功能的蛋白质只占少数。颜雪琪副研究员于 2008 年建立「全蛋白质稳定度监测系统」(Global Protein Stability，GPS)，可同时侦测细胞中上万个蛋白质的稳定度。透过此项技术，2015 年研究团队就先在硒蛋白的研究中发现，蛋白质 CRL2 具有蛋白质品管的功能。本次研究团队沿用此项技术，进一步掌握 CRL2 的品管机制。

研究结果发现，CRL2 可透过多种受器的转换，快速且准确地辨识缺陷蛋白尾端的特定短胜肽，进而将该蛋白质标记、清除。这些特定短胜肽约由 6 到 10 个胺基酸组成 ，不同序列的短胜肽也引导不同降解速度。此研究成果将调控蛋白质降解速率的准确度大大提高， 对蛋白质生物工程注入新的思维。

尾端带特定短胜肽的正常蛋白质 也能被辨识出

颜雪琪表示，除了针对缺陷蛋白质，研究团队更发现CRL2遇到正常但也带有尾端特征的蛋白质亦可将其辨识、降解。因此也着手检验此机制其他生理功能及对各类蛋白质的整体影响，希望能有更广泛运用于人体细胞调控及健康医疗的可能性，造福更多人群。

话题：中研院, 抗老, 生医新知, 精准医疗, 蛋白质, 医疗科技

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