寻求仿制药国内外同步上市，本土企业重点提升3方面软实力

2016年10月02日讯 仿创结合的制剂出口越来越受行业关注，近期华海和恒瑞成功在美国获得药品注册批文让国内企业看到出口的希望。在一致性评价政策鼓励下，越来越多国内企业寻求仿制药国内外同步上市的可能性。笔者认为，当前应着重于以下3个方面的软实力提升。

走捷径：

两种主要模式

国内各项政策的鼓励，以及国外项目的估值相对国内项目而言价格较为合理等，种种因素推动了我国药企往海外发展，海外投资并购的项目也在增多。

美国、欧盟、日本等国药品注册的必需条件是要有当地有代理人或代理机构，因而我国药企要在国内外同步上市专利即将到期的高端仿制药，目前主要有以下两种模式。

一种模式是在国外投资设立药品研发公司或制药企业，即在美国、欧盟等投资设立从事药品研发的全资控股子公司。当实验室的试验结果能够支持下一步放大生产时，将中试放大批次、注册批次和验证批次的生产转移到通过美国、欧盟GMP的国内工厂，从而生产出符合美国或欧洲药典、技术指南和我国法规的药品。我国企业按以上流程研发生产的样品试验数据依照ICH CTD格式文件模版注册申报，同时按目标注册国家的电子申报要求以eCTD格式提交资料，从而实现国内国际同步注册。

另一种模式是与国外公司合作成立合资公司或控股国外公司。国内药企可选择目标国家品牌企业或第三方机构作为合作对象，可成立合资公司或控股标的公司共同合作。当地企业相对熟悉当地药品准入的法规和流程，将有助于我国药企打开当地药品市场。

必备条件：

国外GMP、熟悉CTD

美国和欧盟要求药品的注册申请被批准前，其生产地址需通过国际官方机构生产管理规范GMP的预认证。国外GMP资质成为我国药企出口到欧美的“拦路虎”。目前我国己有不少企业通过了美国、欧盟、WHO或日本的GMP认证，这也说明我国不少生产企业的硬件条件符合国际官方机构GMP要求。

但是，近期美国FDA和欧盟EMA等机构对我国企业进行飞行检查后发出不少“数据完整性不足”的GMP警告信可见，我国药品生产企业对药品生产、数据生成和记录的流程规范认识不足。

CTD方面，ICH CTD主要分为五大板块，除了模块1（地区性行政管理信息）外，其余四个模块为CTD格式文件，是国际通行的注册文件的撰写格式。模块2为CTD文件综述部分，是对模块3（药品质量模块）、模块4（非临床研究模块）、模块5（临床研究模块）的综述。CTD文件基本涵盖了一个药品从研发到生产的全过程管理，CTD格式不仅仅是一个简单的注册申请文件格式，其对药品的研发、生产和临床等方面有较高的技术要求和更科学的内容设计要求。

我国《化学药品CTD格式申报资料撰写要求》在2010年9月25日正式发布，但并未包括国际ICH CTD文件格式的模块4和模块5。2011年7月12日发布的《化学药药学资料CTD格式电子文档标准（试行）》文档格式作了统一规范。2016年5月4曰CFDA发布的《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》，明确规定了化学药品新注册分类产品的药学资料均按CTD格式申报，此版本正式增加了模块4和模块5的相关部分。

至此，化学药品CTD格式申报资料撰写要求已在我国开展五年多，药品研发企业和申报单位对CTD格式申报亦逐渐熟悉，这有助于我国企业吸取国际先进经验，优化自身药品注册工作流程，有助于企业与国际接轨。

相较于ICH CTD所提供的配套指导原则，我国CDE此方面的技术指南发布较慢。例如，质量、安全性和有效性是ICH评判药品能否上市的重要因素，在CTD格式文件贯穿着QbD（质量源于设计）的理念，但我国还没有发布针对性的指导原则。为了填补指导文件的空白，2016年8月CDE分享了WHO、ICH（国际人用药品注册技术要求国际协调会）、FDA以及EMA等发布的各类技术指南。

此外，CDE还发布了CTD模块4新药非临床研究评价参考使用ICH M3《支持药物进行临床试验和上市的非临床安全性研究指导原则》的专家共识。M3指导原则的目标是通过规范新药的非临床研究来加快新药进入临床试验的进程，提高新药研发效率，保证有潜力（安全性、有效性）新药尽快进入临床试验，同时，根据新药的安全性风险特点，对试验项目、试验周期等进行风险控制以缩短非临床研究的时限。特别是M3指导原则鼓励药品研发企业根据临床开发目的来考虑非临床试验内容，然而我国大部分企业还是沿用传统的临床试验分段，尚未建立探索性临床试验分类。

QbD应用：

差距不小，应尽早出台指南

全球制药行业已步入“专利悬崖”期，大量品牌药正失去独家专利权。选择专利逾期的畅销药、提高生产效率和产品质量、降低生产成本和产品次品率是我国药企重点关注的问题。质量源于设计系统（QbD）指南所涵盖的过程控制和终点控制相结合、全面系统的药品质量控制理念，正是我国企业出口欧美所要学习的国际化研发思路。

与传统的质量管理系统（QbT）整个药品研发主要依靠经验，并且研究通常每次只改变一个因素变量不同，QbD是基于对制剂产品相关的原材料属性和工艺参数进行系统、相关机制的理解，并进行多维度实验以全面理解产品和工艺。

我国目前QbD的研究还在前期探索阶段，理论研究和产业应用仍有一段距离，比如我国的一致性评价研究理应积极引进QbD管理思路。这需要制药行业对QbD应用的经验、数据进行分享和探讨，CFDA也应尽早出台QbD指南并推广学习，这将有利于国内企业的国际化，从而面对全球的竞争。

什么是外企医学事务部？

就是给外企产品提供医学专业方面的支持的部门，主要都是各大医院出去的中级以上的医生组成的。

医学部大体来说分两块：上市后产品（已经在医院卖的，或外国上市后引入国内做完三期注册临床准备上市但还没在医院卖的），狭义上的Medical Affairs，支持已经上市的药物推广，四期临床制定，不良反应监测等等。

与销售市场部配合密切，大外企因为发展成熟，职责分工明确，Medical下分支部门很多比如Publication，Medical Information，Medical Review等等细分部门。

上市前产品（还在一二三期临床阶段的），广义上的Medical Affairs，很多公司会把这块归入到R&D，负责Phase I-III的临床试验设计，不良反应收集等等，会与生物统计，Clinical Operation（比较熟知的CRA）配合密切。

医学事务部在公司的地位如何？

医药商业模式历经多次变化，从一开始的销售驱动，到后续的市场驱动，再至现在的医学驱动。医学驱动（medical driven）是在2015年前后被首次提出。

在过去相当一段时间，中国是仿制药的时代，外资在华是成熟产品为主，新产品很少；国内本土企业靠仿制药打天下，这个阶段医生对每个产品都很熟，所以这个阶段基本上“不需要医学”，随着医改和大环境变化，国内几千家制药企业。

目前已经形成了四个梯队，一是外资在华药企，二是国内头部创新企业，三是靠资本推动创新公司，四仿制药等为主的公司。无论何种类型的公司，“带金模式”不可持续，医学已经成为我们商业模式中最重要的因素，医学部也越来越被重视，在公司的地位也越来越高。

在这样的一个大的前提下，在医学部发展肯定是不错的。随着“带量采购”的不断推进，销售被裁的风险很大，但是医学部人员被裁的风险还是很小的。

悦康药业入局抗ED药市场

悦康药业入局抗ED药市场

悦康药业入局抗ED药市场，随着社会发展和观念进步，男性健康越来越受到重视。ED也被认为是男性慢性疾病的独立预警因子，可预示或引发众多慢性疾病。悦康药业入局抗ED药市场。

悦康药业入局抗ED药市场1又有一家药企入局抗ED(“男性勃起功能障碍”)药市场。

近日，悦康药业(688658.SH）宣布，其新药爱力士（枸橼酸爱地那非片）正式上市，这也是我国抗ED领域首款国产1.1类创新药。

但在此之前，该市场已云集了多家药企在角逐。

2014年7月之前，国内抗ED药物市场主要是三大外资厂商在竞争，分别是辉瑞的西地那非、拜耳的伐地那非与礼来的他达拉非，这也代表全球抗ED领域三种不同PDE-5抑制剂，这三大抗ED药之间，各有各的优势，如西地那非上市时间最长；再如相对于西地那非和伐地那非, 他达拉非显著的特点是长效性。2014年7月之后，与这三款药物相关的中国仿制药开始上市，且逐年增多。头豹研究院曾统计，截至2020年5月20日，中国本土药企共获批13个西地那非产品和9个他达拉非产品。

如此多的药企云集该赛道，跟市场发展潜力有关，头豹研究院在报告中表示，现阶段性抗ED药物在中国市场的实际渗透率较低，不足5%，行业发展空间较大。

根据米内网数据库2020年中国城市公立医院、县级公立医院（简称中国公立医疗机构）及中国城市实体药店零售终端数据显示，国内主要抗ED类化学药物为枸橼酸西地那非片、他达拉非片、盐酸伐地那非片等产品，2020年市场规模为35.67亿元。

另外一方面，整个抗ED药物“内卷”激烈，如在医院端，前期他达拉非片、他达拉非片相关的仿制药企为了可以挤进医院市场，不惜在国家集采中大降价。以齐鲁药业为例，在第三批国家集采中，为了中标，将旗下西地那非片仿制药（25mg）每片价格降至2元左右，降幅超过90%。

在这种情况下，作为后来者的悦康药业又如何突围市场？

悦康药业方面对第一财经记者表示，针对爱力士的发展，公司将着力拓宽线上电商渠道。

值得一提的是，目前悦康药业大部分的收入仍来源于仿制药业务。据公司2020年12月发布的上市招股书数据显示，2017-2019年及2020年上半年，公司仿制药收入占主营业务收入比例均达到九成以上。在药品集采成为常态化背景下，公司仿制药业务面临利润被压缩的挑战。

悦康药业董事长于伟仕表示，除了爱力士之外，公司现有重点在研1类新药13项，多个重磅产品有望加速上市，在未来，公司将聚焦心脑血管、抗肿瘤、传染病等优势领域，积极探索创新产品。

悦康药业入局抗ED药市场2随着社会发展和观念进步，男性健康越来越受到重视。而ED（勃起功能障碍）被认为是继心脑血管疾病、癌症之后，威胁男性健康的第三大杀手。同时，ED也被认为是男性慢性疾病的独立预警因子，可预示或引发众多慢性疾病。

由悦康药业集团股份有限公司（688658.SH，以下简称悦康药业）研发的国内首款抗ED1.1类原研创新药物爱力士枸橼酸爱地那非片于近日获得《药品注册证书》。该药品由中国工程院院士、中国泌尿外科和男科学科带头人郭应禄带队指导临床试验。该药物的上市，被认为是国内男性健康领域的一个重要里程碑。

1月18日，悦康药业在广东省广州市举行爱力士枸橼酸爱地那非上市发布会暨销售签约仪式。郭应禄院士对爱力士枸橼酸爱地那非片的上市表达了充分的肯定。他表示，爱力士枸橼酸爱地那非片上市，为推动男性健康事业做出了积极的贡献，是了不起的“中国创新”。

销售渠道全覆盖

根据米内网数据显示，2020 年中国公立医疗机构及中国城市实体药店零售终端数据显示，国内主要抗ED类化学药物为枸橼酸西地那非片、他达拉非片、盐酸伐地那非片等产品，2020 年市场规模为 35.67 亿。随着ED疾病越来越被重视，该药品的市场空间正在不断扩大。

悦康药业也在不断加大销售渠道建设。目前，公司在网络电商渠道、OTC市场、第三终端、医院市场这四大销售渠道强势发力。网络电商方面，悦康药业已经和知名电商平台如京东健康、阿里健康、美团、叮当送药等达成合作意向，全面覆盖国内网络销售渠道，目前“那非类”产品销售增速非常快；另外，公司不断拓展OTC渠道，为新产品推广挖掘新赛道；在和经销商的合作方面，悦康药业目前已经和二十几个省市的经销商达成初步合作意向；医院市场方面，公司将进一步加强学术推广活动，通过专家和医生的认可，扩大“爱力士”这个新品牌在消费者中的知名度。

此次发布会上，悦康药业与众多渠道商达成战略合作，布局全产业链发展。发布会上共进行了4轮签约，60家渠道商与悦康药业签约了合作协议。其中包括1 药网、 方舟健客、百度健康、阿里健康大药房，叮当快药等各大电商平台。在线下终端渠道方面，悦康药业与老百姓大药房、益丰大药房等60家渠道商签订了合作协议。悦康药业未来还将与更多具有价值和影响力的渠道进行战略合作，共同开创中国抗ED药物市场新格局。

坚持硬核研发

我国创新药正迎来爆发期，而悦康药业一直坚持以研发为核心，以临床效果为导向，积极推动我国创新药发展。

以爱力士枸橼酸爱地那非片为例，该药是国内首款抗ED1.1类原研创新药物,与其他仿制药相比，爱力士枸橼酸爱地那非片的化合物结构设计更加稳定，跟靶点的结合率较高，具有安全性好、起效快、剂量小、用药体验更佳等特点。目前，爱力士枸橼酸爱地那非片已经在全球拥有22个国家和地区的专利。

发布会上，中华医学会男科学会主任委员邓春华表示，爱力士枸橼酸爱地那非片具有全新的化学结构、特有的药代动力学，临床研究证实有自身的临床特点：安全性好、有效性高，受饮食影响小等特点，是治疗男性健康领域疾病的一种新武器。同时，他指出，ED已经成为继心脑血管疾病、癌症之后，威胁男性健康的第三大杀手，ED往往是其他慢性疾病的独立预警因子，他呼吁全社会应该重视男性健康，不要讳疾忌医，这样既有利于家庭健康，也有利于推进健康中国发展。

悦康药业董事长于伟仕在会上指出，爱力士枸橼酸爱地那非的诞生是悦康发展历程上的一座里程碑，除此之外，悦康现有重点在研1类新药13项，多个重磅产品有望加速上市。未来，悦康药业将聚焦心脑血管、抗肿瘤、传染病等优势领域，积极探索创新产品，拿出一大批过硬的好产品，回报患者，回报投资者，回报社会。

悦康药业入局抗ED药市场3ED除了是简单的男科疾病之外，可能还伴随着更多健康相关问题，成为男性整体健康的“晴雨表”。

ED障碍又叫勃起功能障碍，是一种常见的男性性功能障碍，被归类为慢性疾病。

据《中国男性生理健康白皮书》调研数据显示，有近两成男性有较高程度的勃起功能障碍（ED）。但在调研过程中仅有13%的.男性认为存在勃起功能障碍；而在不认为自己有勃起障碍的男性中至少有两成有较高程度的勃起功能障碍，这说明男性对于勃起功能障碍认知不足。

中华医学会男科学分会主任委员、中山大学附属第一医院泌尿外科主任医师邓春向21世纪经济报道记者表示：“据世界卫生组织报告，男性健康是继心血管和癌症之后威胁男性健康的整体第三大杀手。而ED作为男性健康最常见的疾病之一，往往是男性整体健康的风向标和晴雨表。正视男性健康管理好男性健康，将重大的慢性疾病防线就可以前移，有利于家庭健康，也有利于社会和谐发展。”

邓春华特别强调道，值得正视的是，男科疾病不但有一定的隐私特点，更是和大健康密切相关。在今天提到的心血管疾病、代谢疾病、精神心理疾病，其实和ED的男性健康都密切相关。

而且越来越多的国内外证据证实ED往往是这些疾病的早期症状和指标。

“换句话说，从专业角度来看ED是这些慢病的独立预警因子。因此，基于这样的特点，男性健康疾病越来越多，但是我们建议患有男性健康问题的男士不要讳疾忌医，应该主动去关注自己的健康。”邓春华说道：“不建议这样的患者擅自自我诊断，或者是仅仅靠百度治病，一定在首诊的过程中到专业的医院，找专业的人士进行系统的评估、科学的诊治。这样不但对男性健康的诊治有帮助，对发掘背后的大健康问题也有益，真正可以把慢性的防线提前，起到管理男性健康、提升大健康然后促进家庭幸福和社会和谐的目的。”

近六成男性愿通过服药来对抗ED

在中国，性一直是一个难以启齿、不敢公开讨论的话题。虽然随着时代的发展和进步，越来越多的男性开始持有更加开放的两性态度，但是有数据显示仅有两成男性愿意与朋友家人分享性知识或性经历，年轻一代相对更不愿意在现实生活中分享两性话题。

但是国家卫生与健康调查数据显示，我国男性ED总体患病率为40.5%，在大于40岁的男性群体中，ED患病率为40%，而在20~40岁的男性群体中ED患病率也达到了25%左右。据世卫组织调研显示，男科疾病正以每年3%的速度递增，男性生理健康问题已逐渐发展成为全球关注的健康问题。

“发现有勃起障碍怎么办？”

“勃起功能障碍会终身存在吗？能治愈吗？”

“才26岁，勃起障碍怎么办？”

有不少网友在知乎上描述自己亲身遭遇或者身边人面临的勃起功能障碍问题，以期寻求帮助，ED障碍已经影响到人们的生活并且呈现出年轻化的趋势。

在现实生活中，大部分男性表示难以正视勃起功能障碍，过快的社会节奏、过高的精神压力都可能造成ED障碍。

社会长期形成的对ED的负面情绪，如过去人们常将男子的勃起功能障碍泛称为“阳痿”，带有一定的歧视含义，这些都可能导致男性讳疾忌医，寄希望于“自愈”或者“偏方”，这也是目前有ED障碍的男性就诊率不高的原因。

但值得肯定的是，大多数男性在被告知患有勃起功能障碍的情况下，都会愿意寻找科学的治疗方法，根据《中国男性生理健康白皮书》调研数据显示，有近六成的男性表示愿意通过服用药物来对抗勃起功能障碍。由于患者对隐私的重视度高、ED障碍认知不足、就诊率较低等，国内的ED患者多选择药物治疗，口服PDE5i药物是治疗ED的主要手段之一，零售药店成为ED患者购药的主要途径。

抗ED药物哪家强？

全球范围内，在抗ED药物治疗中，口服PDE5i药物成为一线治疗方案，应用范围较广。有研报指出，2020年之后，伴随他达拉非ED专利到期，仿制药快速上市，中国抗ED药物行业市场规模将进一步快速增长，并于2024年逼近百亿水平。

截至2020年上半年，我国共有14个获批的西地那非产品以及10个获批的他达拉非产品。随着部分ED药物专利到期，我国ED仿制药持续放量，我国抗ED药物市场需求持续攀升，正处于快速发展阶段，但是市场渗透率较低，仅有4%左右，与发达国家18%的渗透率相比，仍存在较大差距。

价格方面，国产药物则持续凸显性价比优势。在医院端，前期他达拉非片、他达拉非片相关的仿制药企为了可以挤进医院市场，不惜在国家集采中大降价。以齐鲁药业为例，在第三批国家集采中，为了中标，将旗下西地那非片仿制药（25mg）每片价格降至2元左右，降幅超过90%。

中国人民大学家庭与性别研究中心主任李婷教授在解读《中国男性生理健康白皮书》的过程中指出，“性用品的市场接受度已经越来越高，原研药和国产医药受到了男性特别是年轻一代男性的关注和偏好。”

这也为国产药的发展奠定了市场基础，但李婷教授也指出，国内患有ED障碍的男性在使用抗ED药物的过程中，会比较担心进口药是否不适应于亚洲人体质？药物是否具有副作用？长期使用是否会产生耐药性？是否有治愈的可能？

“人体各个组织当中，磷酸二酯酶有11种类型，分布非常广泛，都有不同的生理学效应，但是其中磷酸二酯酶5型的酶，特异性分布在生殖器海绵体平滑肌里，所以它可能参与调节生殖器的勃起和疲软过程，所以这个酶的特点的发现，带来了新的药物研究的治疗勃起功能障碍研究的新的靶点。” 天津医科大学第二医院辛钟成向记者表示。

谈及抗ED药物的副作用，辛钟成解释道，“PDE5磷酸二酯酶5型这个亚型当中，还有PDE-4型广泛分布在周围血管，如果说PDE-4受抑制的时候，可以引起血管扩张，轻度的血压降低，敏感的人比较明显，还有头痛、头晕、鼻塞等不良现象。还有一种PDE-6型酶，在视网膜里分布，大家知道，口服‘伟哥’的时候，出现一过性的蓝视，还有视觉辨别障碍的现象，所以药物的选择性是非常重要的。”

从“三分天下”到“百家争鸣”

最初进入中国抗ED药物市场的药企都是外国企业，分别为辉瑞公司的万艾可、礼来公司的希爱力、拜耳公司的艾力达。

这三款产品分别于2000年、2005年、2004年进入中国市场，当时国内还没有正规的自研药物。在2013年，这三类产品的市场占有率分别为58.8%、34.6%和6.6%，完全呈现“三分天下”的格局。国内起步晚，想在短时间内赶超国外，道阻且艰。

最早的抗ED药物是辉瑞药企的Viagra，研发之初并不是用来治疗ED障碍的，而是用来治疗心血管疾病的，但最终效果不理想，但有细心的研究员发现，该药物竟然存在改善性生活的副作用，这也促使辉瑞药企继续对其展开研究。

1998年，Viagra获得美国政府机构上市许可，已经投放便在世界范围内引起轰动。至此也引得不少公司纷纷加入角逐。

曾经的ED药物市场也因为专利问题陷入风波，辉瑞曾经因万艾可的专利问题与国内药企打了一场5年左右的官司，这次胜诉使得国内厂商被禁止产销。一直到2014年万艾可在华的专利保护期结束，国内药企才被允许生产仿制药。而后白云山推出的金戈上市第一年销售业绩便超过4亿，2016年抢占了17.8%的市场份额，全面打破了国外药企三分天下的格局。

随着国内药企的入局，行业内的仿制药销量已经远超原研药，仿制药的出现满足了市场的需求，亲民的价格、均等的药效都使得仿制药药企迅速发展。

悦康药业董事长于伟仕向21世纪经济报道记者表示，公司的新药爱力士（枸橼酸爱地那非片）也于2022年1月正式上市，这也是我国抗ED领域首款国产1.1类创新药。针对目前的竞争格局新品种的市场拓宽也将加重线上渠道布局，其中老百姓大药房、阿里健康大药房、益丰大药房、漱玉平民大药房等均与悦康药业签署合作协议，构建线上、线下零售渠道的保障。

国内目前的抗ED药物市场已是一片红海。就市场竞争方面来看，抗ED药物主要可分为原研药企业以及仿制药生产企业。而在生产上，这几年抗ED原研药专利纷纷到期，国内抗ED仿制药数量因此攀升，但显然，本土自创原研药价格会更低廉，在市场和打通市场销售渠道上争取新突破。

以国产原研药为核心，逐步打造出一个生理健康矩阵，这或许也是未来各大抗ED药企发展的方向，道阻且长。

企业开展仿制药一致性评价工作到底有多难

国务院办公厅关于开展仿制药质量和
疗效一致性评价的意见
国办发〔2016〕8号

各省、自治区、直辖市人民政府，国务院各部委、各直属机构：
开展仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称一致性评价）工作，对提升我国制药行业整体水平，保障药品安全性和有效性，促进医药产业升级和结构调整，增
强国际竞争能力，都具有十分重要的意义。根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号），经国务院同意，现就开展一致
性评价工作提出如下意见：
一、明确评价对象和时限。化学药品新注册分类
实施前批准上市的仿制药，凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的，均须开展一致性评价。国家基本药物目录（2012年版）中2007年10月1日前
批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底前完成一致性评价，其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应在2021年底前完成一致
性评价；逾期未完成的，不予再注册。
化学药品新注册分类实施前批准上市的其他仿制药，自首家品种通过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。
二、确定参比制剂遴选原则。参比制剂原则上首
选原研药品，也可以选用国际公认的同种药品。药品生产企业可自行选择参比制剂，报食品药品监管总局备案；食品药品监管总局在规定期限内未提出异议的，药品
生产企业即可开展相关研究工作。行业协会可组织同品种药品生产企业提出参比制剂选择意见，报食品药品监管总局审核确定。对参比制剂存有争议的，由食品药品
监管总局组织专家公开论证后确定。食品药品监管总局负责及时公布参比制剂信息，药品生产企业原则上应选择公布的参比制剂开展一致性评价工作。
三、合理选用评价方法。药品生产企业原则上应
采用体内生物等效性试验的方法进行一致性评价。符合豁免生物等效性试验原则的品种，允许药品生产企业采取体外溶出度试验的方法进行一致性评价，具体品种名
单由食品药品监管总局另行公布。开展体内生物等效性试验时，药品生产企业应根据仿制药生物等效性试验的有关规定组织实施。无参比制剂的，由药品生产企业进
行临床有效性试验。
四、落实企业主体责任。药品生产企业是一致性
评价工作的主体，应主动选购参比制剂开展相关研究，确保药品质量和疗效与参比制剂一致。完成一致性评价后，可将评价结果及调整处方、工艺的资料，按照药品
注册补充申请程序，一并提交食品药品监管部门。国内药品生产企业已在欧盟、美国和日本获准上市的仿制药，可以国外注册申报的相关资料为基础，按照化学药品
新注册分类申报药品上市，批准上市后视同通过一致性评价；在中国境内用同一生产线生产上市并在欧盟、美国和日本获准上市的药品，视同通过一致性评价。
五、加强对一致性评价工作的管理。食品药品监
管总局负责发布一致性评价的相关指导原则，加强对药品生产企业一致性评价工作的技术指导；组织专家审核企业报送的参比制剂资料，分期分批公布经审核确定的
参比制剂目录，建立我国仿制药参比制剂目录集；及时将按新标准批准上市的药品收入参比制剂目录集并公布；设立统一的审评通道，一并审评企业提交的一致性评
价资料和药品注册补充申请。对药品生产企业自行购买尚未在中国境内上市的参比制剂，由食品药品监管总局以一次性进口方式批准，供一致性评价研究使用。
六、鼓励企业开展一致性评价工作。通过一致性
评价的药品品种，由食品药品监管总局向社会公布。药品生产企业可在药品说明书、标签中予以标注；开展药品上市许可持有人制度试点区域的企业，可以申报作为
该品种药品的上市许可持有人，委托其他药品生产企业生产，并承担上市后的相关法律责任。通过一致性评价的药品品种，在医保支付方面予以适当支持，医疗机构
应优先采购并在临床中优先选用。同品种药品通过一致性评价的生产企业达到3家以上的，在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种。通过一致性评
价药品生产企业的技术改造，在符合有关条件的情况下，可以申请中央基建投资、产业基金等资金支持。
各地区、各有关部门要高度重视，组织引导药品生产企业积极参与，科学规范开展一致性评价相关工作。食品药品监管总局要会同有关部门加强指导，落实相关配套政策，共同推动一致性评价工作。

　国务院办公厅
　2016年2月6日
（此件公开发布）

为什么中国不允许仿制药

关于印度仿制药产业，普遍的舆论认为，药品强制许可是印度仿制药产业成功的根本。然而，梳理印度知识产权保护条款会发现，这或许是一个长时间的误解，印度的“强仿”是基于本国法律的仿制，而非国际公约的“强仿”。早在2005年，国际公约已经允许各成员国在特定的前提下启动药品强制许可。但几十年来，我国从未下达过一个指令，印度也只有一个强仿案例。

有不少声音建议我国应适时启动药品强制许可，以提高我国药品可及性。但《等深线》记者在采访中发现，关于中国仿制药的发展，绝非启动“强仿”那么简单，这背后拥有的一系列产业、市场、价格、终端等方面的因素，都成为中国仿制药难以“击穿”的墙。这一切，不是一日铸就，若要解决，亦非一日之功：中国仿制药产业的发展困境，不是一个策略就可以解决，而需要“一揽子”的“药方”。

仿制药还在路上，这是当下很无奈、又急需改观的现实。

7月5日，江苏豪森医药集团（以下简称“江苏豪森”）确认收到CFDA 核准签发的“伊马替尼”（商品名：昕维）的《药品补充申请批件》，率先成为该药品首家通过仿制药质量和疗效一致性评价的企业。

昕维是被称为“抗癌神药”的格列卫在中国的首仿药，通过一致性评价，意味着昕维在质量与疗效上与瑞士诺华制药的原研药格列卫相比肩，也将在招标定价方面享受到与原研药相等的政策红利。

然而，这个令企业和行业振奋的好消息，却几乎被同期印度低廉的仿制药的热议所淹没。

格列卫由瑞士诺华制药研发，用于治疗慢性粒细胞白血病，也是世界上第一个小分子靶向药物。

慢性粒细胞白血病是一种影响血液及骨髓的恶性肿瘤。在我国，约有400万白血病患者，其中15%为慢性粒细胞白血病。大约有90%病人诊断时为慢性期，但每年约3%至4%慢性期进展为急变期，急变期死亡率极高。

格列卫的问世，改写了病患的生存史，将病人5年生存率从只有30%提高到89%。目前，格列卫可以使慢粒白血病患者的10 年生存率达85%~90%，生命周期大大延长。因为格列卫的抗癌神效，美国对其上市进行了加速审批。一年多后的2002年4月，格列卫正式进入中国。

公开资料显示，格列卫开创性研发的背后，是制药企业历时半个世纪、投入研发费用50亿美元。创新性的新药，被称为原研药。其高昂的研发成本，一般会导致其药价极高。

上市后多年，诺华格列卫的价格几乎雷打不动，120粒一盒的价格在23500元左右。直到2015年陆勇案曝光，格列卫才首次降价，从23500元降到21000元。

格列卫进入中国的第二年就加入到中华慈善总会的患者援助项目，后来又发展到买3 赠9，为中国患者大幅降低了药费负担，但进入医保前，患者每年的负担仍需6.6万元到7.2万元左右。

2013年4月2日，格列卫专利在华失效。随后，国产仿制药陆续上市，并开始抢占市场。

按照国际一般惯例和我国的专利保护制度，原研药专利期到期后，仿制药才能上市。

格列卫专利期失效后不久，首仿药昕维上市。随后的2014年，正大天晴药业集团伊马替尼胶囊上市，商品名为格尼可。2015年，石药集团伊马替尼片上市，商品名诺利宁。

昕维的上市价格要“亲民”得多，只有格列卫的十分之一。

目前，从各省药招平台价格看，三种国产格列卫仿制药价格差不多是诺华格列卫的一半甚至更低，以0.1g×60片规格的北京招标价格为例，江苏豪森的昕维价格为1160元/盒，正大天晴的格尼可价格为872元/盒，石药的诺利宁价格为949元/盒。

在全球的医药领域，制药企业依靠药品的专利保护排他性地在一定时期内垄断市场和获得巨额利润，但随着专利保护期失效，仿制药进入市场，原研药企业的销售收入和利润就会出现大幅降低。这种现象被形象地比喻为“专利悬崖”。

然而，在我国，治癌神药格列卫并没有遵循这一普遍规律。仿制药上市多年后，原研药依然占据市场大部分份额。

相关数据显示，2016年，诺华的格列卫（销售额为15.4亿元）市场份额最高，为80.29%，是其他3家国内仿制药总份额的4倍。

不仅如此，国产仿制药还遭受着印度仿制药的冲击。按照目前我国的相关规定，印度产的”格列卫”未经我国批准进口。所以，海外代购成了很多人的选择。

印度知名制药公司TNatco生产的仿制格列卫VEENAT，0.1g×120片规格的售价不到1000元人民币，赛诺(Cyno)公司的仿制格列卫伊玛替尼更便宜，团购价格最低可以达到200元/盒。

算下来，以一个月120粒“格列卫”的治疗量计算，印度仿制药每年只需要2400元，相当于国产“格列卫”一个月的花费，更是只有诺华格列卫的几十分之一。

陆勇认为，相比骨髓移植，长期吃印度“格列卫”能让他“正常”活着。

患慢性粒细胞白血病的企业老板陆勇，在2013年被警方逮捕前，长期服用在印度购买的仿制药“格列卫”，且治疗效果显著。此后，受几千位病友的委托，他帮助代购印度“格列卫”。但2014年，陆勇因“妨害信用卡管理罪”和“销售假药罪” 被提起公诉。2015年1月29日，陆勇无罪获释。

“我吃了3年的药,吃掉了房子,吃垮了家人。”在格列卫纳入医保以前，这句电影台词，也是我国很多慢粒白血病患者的真实写照。

据了解，格列卫因为对慢粒白血病的特效，为诺华带来了巨额收入，上市至今，全球总收入已经高达几百亿美元。

而诺华格列卫，不过是印度“世界药房”中抗癌仿制药中的一种。

据报道，印度制药行业年产值占全球制药行业的比例为3.1%~3.6%，产量为10%左右。仿制药约占国内医药生产领域71%的市场份额，是印度制药业的最大组成部分。目前，印度仿制药出口到世界200多个国家，2017~2018财年出口额为172.7亿美元。

虽然印度是目前世界第二大制药市场，并成为当前全球最大的仿制药生产基地之一，但对中国市场来说，印度药品占有率并不高。我国很多传染病和重大疾病患者购买印度仿制药的需求很大。

国内普遍分析认为，印度仿制药产业之所以发达，是因为印度实行了药品强制许可制度，也就是通常说的“强仿”。

但民间智库公共卫生治理项目执行主任、美国得克萨斯州St. Mary 大学法学院兼任教授贾平认为，这是国内长期的一种误解。

贾平长期致力于国内外公共卫生领域政策研究。他告诉《等深线》记者，印度实行的药品仿制制度，是在本国法律和知识产权保护框架内的仿制，而非国际公约所规定的强仿。到目前为止，印度通过下达药品强制许可仿制生产的药品只有一种。

所谓强制许可，简单说就是一国政府在未经得专利权人同意的情况下，允许第三方生产专利产品或使用专利方法的法律制度。

在国际上，关于实施药品强制许可曾经斗争了很多年，并最终达成共识。

由于1994年签署的《与贸易有关的知识产权协议》(简称“TRIPS 协议”),过于强调药品专利保护、专利独占权，导致专利药品的高价格，严重影响了发展中国家对公共健康药品的获得。

此后，WTO 各成员方一直致力于寻求专利保护和公共健康之间新的平衡。

2001年，《TRIPS与公共健康多哈宣言》肯定了各成方国有权在国家出现紧急状况时使用强制许可，通过药物强仿获得低成本的仿制药品；各国有权认定何种情况构成“国家处于紧急状态或其他极端紧急的情况”，诸如艾滋病、疟疾等传染病造成的公众健康危机，即构成这种“紧急状态”。

2005年通过的《TRIPS协议修订议定书》(下称“TRIPS议定书”)首次对TRIPS 协议修订，并进一步规定，发展中成员和最不发达成员可以在国内因艾滋病、疟疾、肺结核和其他流行疾病而发生公共健康危机时，在未经专利持有人许可的情况下，在国内实施专利强制许可制度，生产、使用、销售或从其他实施强制许可制度的成员方进口有关治疗上述疾病的专利药品。

“这不仅能大大降低相关专利药品的市场价格，而且有利于更迅速和有效地控制、缓解公共健康危机，也为发展中国家实施强制许可仿制药品扫清了法律障碍。” 第十二届全国政协委员，中国疾病预防控制中心艾滋病首席专家邵一鸣向记者表示。

“实施强制许可必须有前提条件，即认定某个疾病在一国出现了大规模公共健康危机，使国家处于紧急状况。但《多哈宣言》和《TRIPS议定书》都没有明确说明什么标准是公共健康危机，这就为各个国家实施强制许可留了个口子，即各个国家自己来定义本国是否处于公共健康危机中。”贾平说，强仿必须要获得国家强制许可令才能实施。

公开资料显示，2012年3月9日，印度专利局向本地仿制药企业Natco公司签发了该国首个强制许可，针对的是德国拜耳抗癌药“多吉美”（英文商品名Nexavar）。虽然德国拜耳公司对此表示抗议，但来自仿制药的竞争，使该药在印度的价格显著降低至每月175美元，降幅接近97%。

但政府决定，该公司向拜耳支付该药品6%的净销售额作为专利使用费。

虽然2012年之后，有多家印度本国企业申请强制许可，比如仿制罗氏（Roche）乳腺癌重磅药物赫赛汀（Herceptin）、百时美施贵宝（BMS）白血病药物Sprycel等，但印度专利局均以药企没有提供确凿的证据为由，驳回了强制许可的申请。而印度当局依据的法律就是1970年的《专利法》。

1970年的《专利法》第92条规定，在“国家出现紧急状态时” “极端紧急的情况下”或“公共非商业性使用”的情况下，印度专利局局长可以根据中央政府发布的通知自行颁发强制许可。

该条款要求印度政府告知公众此类极端情况，此后，任何利害关系人均可申请强制许可。印度专利局局长可根据其认为适当的条款和条件授予申请人专利强制许可。

实际上，1970年的《专利法》，不仅对实施强制许可进行了规定，更是为印度药企仿制药物提供了最早的、也最宽松的法律依据。

1970年的《专利法》，将药物专利分为产品专利和方法专利，同时规定，药品、食品及农业化学品等产品本身不能授予专利，只对上述产品的生产过程授予专利。

依据印度国内现有的法律，印度政府允许本国制药企业，在未获得专利权人同意的情况下，可以仿制药品的化学成分，改变制药工艺，生产与原研药安全性和效力、质量、作用以及适应症等相同的仿制药。

“诉仿制药工艺的难度在法律层面更大。” 上海柯棣健康管理咨询有限公司创始人、CEO杨晨说。

不仅如此，印度还从国际组织获得了推迟10年履约1994年签署的TRIPS 协议的超长宽限期。

从1970年到2005年，三十多年的国内政策和国际宽限支持，印度制药产业完成了大宗原料药、特色原料药、仿制药、非专利药、专利新药的产业升级路线。

利用自身的低成本优势，即几乎为零的研发成本、超低的生产线建设成本和劳动力成本，印度制药产业实现了快速升级。

2005年后，印度大的制药企业更是完成了国际化运营的过程。

如今，印度拥有世界顶尖的仿制药企业。据统计，2017年全球7大仿制药公司中，印度就占了两席。

值得一提的是，印度的仿制药并未停留在低端仿制中，而是占据了高端仿制药的高地，仿制了大量乙肝、丙肝、肝癌、肺癌、肠癌、乳腺癌等很多传染病或重大疾病的治疗药物。

然而，印度也并非是仿制药“天堂”，仿制药的质量正在经历冲击。

据了解，近几年，生物一致性评价和生物利用度研究数量在印度增长，原因之一是，印度政府对仿制药质量监管松散，相关数据收集不透明，这使得药品质量难以让人信服。

2017年的相关报道称，15年前，美国食品和药物管理局(FDA)在印度没有进行任何生物利用度或生物一致性评价检查，如今，FDA近一半的检查是在印度进行。

我国是制药大国，仿制药占据绝对比例。

据统计，截止到2017年底，我国有4376家原料药和制剂生产企业，其中90%以上都是仿制药企业。近17万个药品批号中，95%以上都是仿制药。

2017年，我国仿制药市场规模达到5000亿元左右,占总药品市场约40%的份额。

但我国并不是仿制药强国。

中国医药企业管理协会会长郭云沛向《等深线》记者表示，我国制药企业存在“多、小、散、乱”等问题，而国外大的制药企业也就几十家。

“中国已跻身世界制药大国之列，但只是仿制药和原料药的生产大国。”郭云沛说。

有如此多的仿制药批号，但我国仿制药在国际上并未有足够话语权。

而掣肘仿制药产业发展的一个重要因素，是仿制药与原研药之间的差距。

“过去我国仿制药水平很差，主要是解决缺医少药的问题，绝大多数仿制药没有达到有效性，药效与原研药差距较大，且缺少相应的规范和标准，但2008年以后上市的仿制药有所改变。”郭云沛说，我国仿制药的水平距离发达国家还有很大差距。

为提升我国制药行业整体水平，保障药品安全性和有效性，促进医药产业升级和结构调整，2015年，我国启动仿制药一致性评价。

2016年，《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》明确，2007年10月1日前批准上市的《国家基本药物目录》中的化学药品须重新进行一致性评价，并于2018年底前完成。逾期未通过者，药品生产批件将被注销。

仿制药一致性评价是指对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价，就是仿制药需在质量与药效上达到与原研药一致的水平。

根据CFDA对于一致性评价的规定，通过一致性评价的仿制药，将获得医保支付方面的适当支持等优惠条件。

据统计，2018年底前需完成的289种化学药品仿制药口服固体制、涉及17740个批准文号以及药品生产企业1800多家，占全部化学药品制剂生产企业的61.7%。

据了解，2007年上市的仿制药，没有与原研药进行一致性评价的强制性要求。

我国《药品注册管理办法》规定，仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成分、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。已有多家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。

这也就意味着，仿制药的比照研究对象不是必须以原研药为参照。

中国医药创新促进会执行会长宋瑞霖曾表示，在我国，除了首仿要求按照创新药的标准外，其余都是按“国家标准”。而“国家标准”又没有统一的标准品，在很大程度上加剧了重复申报。

没有统一标准品的另一个后果，是把仿制药的水平拉低了。

据介绍，一般而言，首仿只能做到原研药的80%，二仿只能做到首仿的80%……如此一来，仿制药的质量和疗效就会一代不如一代。

有一个极端的案例，或许能说明些问题。据医药界的一位知名院士介绍，国内曾有数十家药厂在仿制同一种胃药，其中只有一家的疗效和国外的差不多，其余的都是安全低效，甚至是安全无效。

对仿制药开展一致性评价，是国际惯例。历史上，美国、日本等国家也都经历了同样的过程，日本用了十几年的时间推进仿制药一致性评价工作。

国内制药企业的产业格局，或因仿制药一致性评价工作而改变。有分析认为，一致性评价，将提升我国仿制药在国际的话语权，未来50%的药品批文将会被淘汰。

而在郭云沛看来，仿制药产业的良好发展，还将提升原研药的议价能力。

“仿制药的价格还需要通过市场机制来调节。只有市场扩大，高水平仿制药大量生产，才能倒逼原研药降价。”郭云沛说。

然而，被期待促进行业供给侧改革的一致性评价，进行得并不顺利。

据国家药监局的公告，截止到7月26日，有57个品种的口服制剂通过仿制药质量和疗效一致性评价。

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