新药开发从哪开始、到哪结束(药理学的发展简史)

2016年10月14日讯 今天LifeSciVC的著名博主Bruce Booth发表一篇博文分析2011-2016年FDA批准药物的发源与完成厂家。这五年FDA共批准170个新分子药物，其中65%从小生物技术公司开始，但是69%是由最大的25个药厂最后完成报批上市。这些药物中有125个有预测峰值销售数据，大药厂上市药物的峰值销售是小药厂的2倍（15亿对7亿），而大药厂无论是收购还是自己开始的项目峰值销售非常接近（15.5对14.5亿），这两点都说明大企业更需要大产品。这些药物中有54%曾经得到VC的支持。

所有项目都是有一定商业潜力才能开始，但是大药厂立项通常受自己产品战略、销售队伍、以及类似宏观设施的限制。而小公司则没有这些限制，有更大自由度追逐技术上更有区分度的项目。目前看新药的颠覆性在项目开始时几乎没人能预测，这一点大药厂和小型企业同样无能为力。正是因为我们对早期项目预测能力非常有限，所以多元化是更有效发现策略，所以更自由的小公司发现了更多有区分的新药。当然小公司项目数量上也超过大公司，所以即使比例一样也会发现更多项目。

二期临床以后项目的失败率已经比较低，主要看谁有资本、技术、和胆量去找出那50%会成功的项目。晚期开发成功率虽高但玩法更复杂，这包括庞大的开发团队和与FDA的沟通能力等。成功率高意味着可控性更强，所以对无谓牺牲更不能容忍。晚期开发赌注也大得多，一着不慎满盘皆输。最近施贵宝Checkmate026失败损失350亿美元市值是个突出的例子。所以虽然小企业发现了多数候选药物，但是多数情况下大企业决定最后哪个产品有机会上市。哪些即没被大药厂看中，小药厂也无力开发的项目则成了无头案，难以估计多少如果有人投资也可能会上市。但制药界有个著名的Feuerstein-Ratain规则，即抗癌药企业如果市值低于三亿美元无法上市新药，目前尚未有例外，说明至少在肿瘤领域投资者和大药厂眼光还可以。

这些数据第一眼看去似乎表面大药厂更擅长开发和报批，而小型公司更擅长创新和发现新产品。这可能有一定道理，但是因为有多个其它因素混在一起，所以并不容易分清到底哪个因素是主要驱动。如果中早期项目交易价格合理，大药厂早期则不需要面面俱到，可以在更符合自己战略优势和更高回报领域重点投入，虽然这样会漏掉很多项目。而中小企业到了晚期开发也没必要玩俄罗斯轮盘，不成功则成仁。大药厂和小型生物技术公司已经形成一个不可分割的生态系统。

药理学的发展简史

早期经验积累
公元一世纪的《神农本草经》，收载药物365种。
唐代的《新修本草》，是我国第一部药典，收载药物884种。
明朝李时珍的《本草纲目》，是一科学巨著，历时27载，全书190万字、共52卷、收载药物1892种、方剂11000多条、插图1160幅。全世界广为传播，是药物发展史上的光辉一页。
相关学科发展
天然药物活性成分的提取：如吗啡、奎宁、阿托品、依米丁、士的宁、可卡因等。化学、生理学的进展促成了药理学的诞生，R.Buchheim创建了药理学学科，成为全世界第一位药理学教授。|
药理学与相关学科相互渗透，彼此借鉴和促进，已衍生出许多分支学科。
发展史
远古时代人们为了生存从生活经验中得知某些天然物质可以治疗疾病与伤痛，这是药物的源始。这些实践经验有不少流传至今，例如饮酒止痛、大黄导泻、楝实祛虫、柳皮退热等。以后在宗教迷信与邪恶斗争及封建君王寻求享乐与长寿中药物也有所发展。但更多的是将民间医药实践经验的累积和流传集成本草，这在我国及埃及、希腊、印度等均有记载，例如在公元一世纪前后我国的《神农本草经》及埃及的《埃伯斯医药籍》(Ebers’Papyrus)等。明朝
李时珍的《本草纲目》(1596)在药物发展史上有巨大贡献，是我国传统医学的经典著作，全书共52卷，约190万字，收载药物1892种，插图1160帧，药方11000余条，是现今研究中药的必读书籍，在国际上有七种文字译本流传。在西欧文艺复兴时期(十四世纪开始)后，人们的思维开始摆脱宗教束缚，认为事各有因，只要客观观察都可以认识。瑞士医生Paracelsus(1493-1541)批判了古希腊医生Galen恶液质唯心学说，结束了医学史上1500余年的黑暗时代。后来英国解剖学家W.Harvey (1578-1657)发现了血液循环，开创了实验药理学新纪元。
人们生活水平提高要求更多更好的新药，药物科学的发展为新药开发提供了理论基础和技术条件，市场经济竞争也促进了新药快速发展。美国食品与药物管理局(FDA)近十年来每年批准上市的新药都在20种以上。我国近年来引进新药品种很多，但需要加快创新。新药开发是一个非常严格而复杂的过程，各药虽然不尽相同，药理研究却是必不可少的关键步骤。临床有效的药物都具有相应的药理效应，但具有肯定药理效应的药物却不一定都是临床有效的药物。例如抗高血压药都能降低血压，但降压药并不都是抗高血压药，更不一定是能减少并发症、延长寿命的好药。因此新药开发研究必需有一个逐步选择与淘汰的过程。为了确保药物对病人的疗效和安全，新药开发不仅需要可靠的科学实验结果，各国政府还对新药生产上市的审批与管理制定了法规，对人民健康及工商业经济权益予以法律保障。 新药来源包括天然产物、半合成及全合成化学物质。过去选药主要方法是依靠实践经验，现在可以根据有效药物的植物分类学找寻近亲品种进行筛选或从有效药物化学结构与药理活性关系推断，定向合成系列产品，然后进行药理筛选。近年来对于机体内在抗病物质(蛋白成分)利用DNA基因重组技术，即将DNA的特异基因区段分离并植入能够迅速生长的细菌或酵母细胞，以获得大量所需蛋白药物。此外，还可对现有药物进行化学结构改造(半合成)或改变剂型，也可获得疗效更好，毒性更小或应用更方便的药物。
新药研究过程大致可分三步，即临床前研究、临床研究和售后调研。临床前研究包括用动物进行的系统药理研究及急慢性毒性观察。对于具有选择性药理效应的药物，在进行临床试验前还需要测定该药物在动物体内的吸收、分布及消除消除过程。临床前研究是要弄清新药的作用谱及可能发生的毒性反应。在经过
药物管理部门的初步审批后才能进行临床试验。目的在于保证用药安全。 临床研究首先在10～30例正常成年志愿者观察新药耐受性，找出安全剂量。再选择有特异指征的病人按随机分组、设立已知有效药物及空白安慰剂双重对照(对急重病人不得采用有损病人健康的空白对照)，并尽量采用双盲法(病人及医护人员均不能分辨治疗药品或对照药品)观察，然后进行治疗结果统计分析，客观地判断疗效。与其同时还需进行血药浓度监测计算药动学数据(详第三章)。受试病例数一般不应少于300例，先在一个医院以后可扩大至三个以上医疗单位进行多中心合作研究。对那些需要长期用药的新药，应有50～100例病人累积用药半年至一年的观察记录。由此制定适应证、禁忌证、剂量疗程及说明可能发生的不良反应后，再经过药政部门的审批才能生产上市。
售后调研(postmarketing surveillance)是指新药问市后进行的社会性考查与评价，在广泛的推广应用中重点了解长期使用后出现的不良反应和远期疗效(包括无效病例)。药物只能依靠广大用药者(医生及病人)才能作出正确的历史性评。

新药临床研究的分期及各期特点?

临床试验的原则和方法——新药临床试验的分期和主要内容

一、新药临床试验方案设计要求
1．遵守有关的法规体系
临床试验应遵守有关法规和指南，如药品管理法、药品注册管理办法、新药审批办法、药品临床试验管理办法(附3)等。同时所有以人为对象的研究必须符合《赫尔辛基宣言》(附4)和国际医学科学组织委员会颁布的《人体生物医学研究国际道德指南》的道德原则，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。法规是履行法律，具有强制性、比法律更具体、具可操作性；指南比法规更详细具体、与法规保持一致，但指南的要求是非强制性的。
2．试验方案的制定
试验方案依据“重复、对照、随机、均衡”的原则制定。实例见附录2：莫沙必利治疗功能性消化不良双盲、双模拟、多中心随机对照临床试验
二、新药临床试验的分期和主要内容
新药临床通常分为4期，每一期均有不同要求和目的，需要的病例数也不尽相同，表2列出了4期新药临床试验的主要内容和特点。
1．新药临床I期
为初步的临床药理学及人体安全性评价，是在大量实验室研究、试管实验与动物实验基础上，将新疗法开始用于人类的试验。目的在于了解剂量反应与毒性．进行初步的安全性评价，研究人体对新药的耐受性及药代动力学，以提供初步的给药方案。受试对象一般为健康志愿者，在特殊情况下也选择病人作为受试对象。方法为开放、基线对照、随机和盲法。一般受试例数为20至30例。
2．新药临床II期
主要对新药的有效性、安全性进行初步评价，确定给药剂量。一般采用严格的随机双盲对照试验，以平行对照为主。通常应该与标准疗法进行比较，也可以使用安慰剂。我国现行法规规定，试验组和对照组的例数都不得低于100例。需注意诊断标准、疗效标准的科学性、权威性和统一性。要根据试验目的选择恰当的观测指标，包括诊断指标、疗效指标、安全性指标。选择指标时，应注意其客观性、可靠性、灵敏度、特异性、相关性和可操作性。参照临床前试验和Ⅰ期临床试验的实际情况制定药物的剂量研究方案。应有符合伦理学要求的中止试验的标准和个别受试对象退出试验的标准。对不良事件、不良反应的观测、判断和及时处理都应作出具体规定。应有严格的观测、记录及数据管理制度。试验结束后，对数据进行统计分析，由有关人员对药物的安全性、有效性、使用剂量等作出初步评价和结论。
3．新药临床III期
为扩大的多中心随机对照临床试验，旨在进一步验证和评价药品的有效性和安全性。试验组例数一般不低于300例，对照组与治疗组的比例不低于1：3，具体例数应符合统计学要求。可根据本期试验的目的调整选择受试者的标准，适当扩大特殊受试人群，进一步考察不同对象所需剂量及其依从性。
4．新药临床IV期
Ⅳ期临床试验是在新药上市后的实际应用过程中加强监测，在更广泛、更长期的实际应用中继续考察疗效及不良反应。可采用多形式的临床应用和研究。Ⅳ期临床试验一般可不设对照组，但应在多家医院进行，观察例数通常不少于2000例。 本期试验应注意考察不良反应、禁忌症、长期疗效和使用时的注意事项，以便及时发现可能有的远期副作用，并评估远期疗效。此外，还应进一步考察对患者的经济与生活质量的影响。
表2. 新药临床研究分期和主要内容
分期研究类型研究目的举例
I期人体药理学评价耐受性；药物动力学/药效学的定义和描述；药物代谢和药物相互作用；评价药物活性。单剂量、多剂量的耐受性研究；单剂量、多剂量的药物动力学和/或药效学研究；药物相互作用研究。
II期探索治疗作用研究对目标适应证的作用；为后续研究估计给药方案；为疗效确证研究(III期研究)的设计、终点、方法学提供依据使用替代或药理学终点或临床措施，在小范围的精选患者中进行相对短期的最早期试验；剂量-效应探索研究。
III期确证治疗作用说明/确定疗效；建立安全性资料；为利益/风险关系评价提供足够依据以支持注册；确立剂量-效应关系。良好的对照研究以确证疗效；随机平行的剂量-效应研究；临床安全性研究；死亡率/发病率结果的研究；大规模试验。
IV期临床应用改进对药物在一般患者、特殊患者和/或环境的利益/风险关系的认识；确定较少见的不良反应；改进剂量推荐。死亡率/发病率结果的研究；比较疗效研究；其他治疗终点的研究；大规模试验；药物经济学研究

三、新药临床试验应注意的事项
在临床试验的实施过程中，必须注意：
1. 设立伦理委员会并明确其职能，参试者的筛选标准，参试者的知情同意(知情同意书)，参试者人数；
2. 分配参试者到各组去的随机化方法，随机化编码表的制定和管理(特别是盲底的管理)，出现紧急情况时紧急解盲的程序；
3. 对照药物选择(安慰剂)，疗效指标的选取；
4. 随访计划，不良事件的定义和处理程序；
5. 病例报告表的设计、填写、管理；
6. 数据的核对、录入和计算机数据库的设计、维护和管理；
7. 出现失访和中途退出等事件时的对策；
8. 第三方监察机构的设立和职责；
9. 中期分析计划，中期分析解盲程序，统计分析计划，ITT(意图治疗分析)原理，处理可疑值的操作程序；
10. 整个实施过程中所有资料的归档、责任人的签名等。

新药开发常采用的方法有哪些,并举例说明

开发新药的途径：

1.根据有效药物的植物分类学寻找近亲品种进行筛选医学教育网|搜集整理。如甘味药（人参、党参、黄芪）能补能缓，是因其大部分所含成份都是机体代谢所需要的营养物质，如氨基酸、糖类、甙类、维生素等。

2.对现有药物进行化学结构改造（半合成）或改变剂型，以获得高效低毒应用方便的药物。从有效药物化学结构与药理活性关系推断，定向合成系列产品筛选。

3.对内体抗病物质（蛋白质）利用DNA重组技术（DNA的特异性基因片段的分离和植入细菌或酵母细胞快速生长，以获得所需的蛋白质药物的筛选）。

本文地址:http://www.dadaojiayuan.com/jiankang/139316.html.

声明： 我们致力于保护作者版权，注重分享，被刊用文章因无法核实真实出处，未能及时与作者取得联系，或有版权异议的，请联系管理员，我们会立即处理，本站部分文字与图片资源来自于网络，转载是出于传递更多信息之目的,若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请立即通知我们(管理员邮箱：douchuanxin@foxmail.com)，情况属实，我们会第一时间予以删除，并同时向您表示歉意,谢谢!

上一篇: 替丁类市场现“强心剂”，这个品种飙涨···

下一篇: 感冒药的副作用_,副作用大不大