震惊！美国FDA对阿斯利康正在开展的PD-L1免疫抑制剂的临床试验进行了部分临床限制

2016年10月18日讯 由于出现出血不良反应，美国FDA对阿斯利康正在开展的两个抗肿瘤药物的临床试验进行了部分临床限制。

阿斯利康目前开展的这项临床试验是为了考察抗肿瘤药物durvalumab在单独使用或者与抗肿瘤药物tremelimumab（或其它潜在的药物）进行联用时是否可以延长头颈部肿瘤患者的生存期。

阿斯利康的两个抗肿瘤药物durvalumab和tremelimumab在不同类型肿瘤上的临床试验正在按计划进行。其中，肺癌的临床试验数据将会在明年上半年公布。阿斯利康公司声明，所有的临床试验正在已招募的患者中进行。FDA实行的部分临床试验限制只是禁止我们招募新的头颈部肿瘤患者进行临床试验。目前，阿斯利康正在与相关部门进行沟通并提供相应的数据以便更可能早地重启新患者的招募工作。

FDA实行的部分临床限制是为了对临床试验过程中出现出血等不良反应进行分析。这也是Ⅲ期临床试验中常规安全监测的一部分。

而在今年上半年，阿斯利康在治疗PD-L1阳性的膀胱移行细胞癌方面获得美国FDA突破性疗法认证。

PD-L1可以帮助肿瘤逃逸免疫系统的监测，durvalumab是一种阻断PD-L1信号的人源单克隆抗体。也就是说，这种抗体可以通过阻断这些信号通路来对抗肿瘤的免疫逃逸策略。

阿斯利康简介

阿斯利康是一家全球性制药公司，成立于1913年，总部位于英国伦敦，研发总部位于瑞典。由前瑞典阿斯特拉公司和前英国捷利康公司于1999年合并而成，阿斯利康在诸多治疗领域为患者提供富于创新，卓有成效的处方药产品，包括消化、心血管、肿瘤、中枢神经、麻醉、呼吸和抗感染领域等，其中许多产品居于世界领先地位，产品销售覆盖全球100多个国家和地区。

阿斯利康制药有限公司，经营范围包括开发生产冻干粉针剂、片剂、硬胶囊剂、进口药品分包装【冻干粉针剂、片剂、布地奈德鼻喷雾剂（激素类）、大容量注射剂、小容量注射剂、植入剂】等。

全面体外新药筛选服务，挑战“不可成药”靶点—KRAS|KRAS服务|激酶抑制剂

RAS是第一个被发现的人类肿瘤基因（oncogene）,也最常见的突变基因之一，30%的肿瘤携带RAS变异，加上RAS调控因子和信号通路上下游的变异，几乎覆盖所有肿瘤。

KARS基因编码的蛋白是一种小GTP酶，它属于RAS超蛋白家族。RAS基因家族与人类肿瘤相关的基因有三种——HRAS（3%突变引起癌症）、KRAS（85%突变引起癌症）和NRAS（12%突变引起癌症），其密码子12、13、61的突变较为频繁，这些突变在不同的癌症中也表现出了不同的患病率。

RAS信号通路

RAS将细胞表面受体与细胞内效应通路偶联，是细胞生长和分化的关键调节剂。 GTP 和 GDP 的结合分别使 Ras 蛋白在“开”和“关”信号构象之间循环。在生理条件下，这两种状态之间的转变受到鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEFs）的调节，该因子通过上游信号刺激使 GDP释放和GTP促使 Ras 蛋白的活化；而RAS蛋白本身具有GTPase的活性，可以促使GTP水解。

激活的KRAS蛋白将上游刺激信号传递到胞内，从而调控细胞的增殖、分化、存活和凋亡等生命活动。RAS在体内调控着多种信号通路，研究最多的主要包括以下三种信号通路：（1）PI3K-AKT-mTOR通路，对细胞增殖分化凋亡、葡萄糖转运等细胞生命活动有重要影响；（2）Ras-Raf-MEK-ERK信号通路，参与调控细胞增殖、分化、迁移、免疫应答等生命活动；（3）Ras-Ral A/B-NF-kB信号通路，参与调控细胞增殖、生命周期等生命活动。

KRAS靶点药物研发方向

KRAS一度被认为是“不可成药”靶点，这主要是因为KRAS蛋白表面十分光滑，没有一个pocket，给药物附着点；以及KRAS对于GDP/GTP 皮摩级别的亲和力，底物类似物很难去与GTP竞争。目前药物研究方向主要是以下几种：

1. 直接靶向KRAS

（1） Sotorasib(AMG510)：2021年5月28日，美国FDA批准Sotorasib上市，这是首个靶向KRAS基因突变的药物。2013年，Sotorasib(AMG510)的出现，打破了KRAS“不可成药”的魔咒，AMG510是一种选择性的KRAS G12C抑制剂，通过一个丙烯酰胺弹头和KRAS第12位甘氨酸突变成的的半胱氨酸共价结合，从而占据了switch II region将KRAS G12C锁定在KRAS GDP状态，从而抑制下游的信号传导。9月20日，根据安进公布了Sotorasib完整的I期试验结果。该I期试验共招募了129例患者，在59例非小细胞肺癌中，所有剂量均可以看到对癌症的抑制效果，36%的患者显示出明显的客观缓解（CR）。

（2） MRTX849:Mirati Therapeutics同样很早就在KRAS这个靶点开始布局，其MRTX849同样利用丙烯酰胺弹头靶向KRAS G12C的Swith II region，并且与KRAS(G12C) α3螺旋中的H95残基的相互作用增强增加了其效力，能够有效的抑制小鼠的异种移植瘤生长。在KRAS(G12C)突变肿瘤患者中也显示出了临床活性。紧接着10月25日，第32届AACR上也展示了MRTX849的最新临床数据，MRTX849治疗突变的晚期、转移性非小细胞肺癌ORR达到45%；对于直肠癌ORR为17%。

目前，全球共有6款KRAS(G12C)抑制剂进入临床开发阶段，除了安进、Mirati、礼来等公司，还有中国的益方生物D-1553，在临床上主要治疗实体瘤。从公布的抑制剂结构来看，这些KRAS G12C抑制剂共享一个丙烯酰胺弹头，但不同的化学结构使得它们在溶解性和细胞毒性方面也有所不同。

（3） MRTX1133：Mirati Therapeutics公司在第32届AACR上，公布了KRAS G12D选择性抑制剂MRTX1133的研究进展，这也是报道的第一篇KRAS G12D抑制剂。MRTX1133目前处于临床前阶段，根据会议上的展示来看，MRTX1133可以抑制KRAS G12D失活和活化两种状态下的KRAS G12D突变细胞，且不抑制野生型肿瘤细胞，在胰腺癌和结肠癌上的均表现出很好的抑制活性。相比较KRAS G12C抑制剂而言，KRAS G12D的天冬氨酸残基没有很好的共价修饰物，而且KRAS G12D的GTPase活性比KRAS G12C要低很多。这就需要KRAS G12D抑制剂必须具有和GDP KRAS G12D 更高的亲和力，Mirati Therapeutics基于KRAS G12C抑制剂Adagrasib进行了改造，最后依据吡啶并嘧啶支架作为骨架，对其他位点不断优化，最终得到MRTX1133.

虽然报道的MRTX1133显示在KRAS G12D和WT上表现出了很好的选择性，但是根据我们在Active KRAS to RBD测试结果来看，MRTX1133在KRAS G12D/G12C/G12V/WT的酶学实验上面的IC50均在10nM左右，并没有明显的选择性。

2. 靶向鸟苷酸交换因子

由于SOS1单个激活就会依次激活多个RAS分子，从而扩大RAS信号。通过阻止KRAS-SOS1的相互作用，可以有效的阻断GTP重新加载到KRAS上。目前多个SOS抑制剂正在临床试验阶段，如BAY-293、BI 3406等。但是由于SOS1抑制剂同样与野生型的KRAS结合，并不适用于RAS突变患者的治疗。但是，SOS1抑制剂与KRAS G12C抑制剂联用的试验表现出协同性，能够帮助KRAS抑制剂更好的结合到KRAS上。

3. 靶向KRAS定位

体内的KRAS被上游信号激活，从而激活下游信号通路，需要KRAS蛋白先定位到细胞膜上。RAS蛋白在胞质内合成，具有低疏水性，不能结合到细胞膜上，必须由法尼基转移酶进行修饰，增强其疏水性，才能结合到细胞膜上。目前也有多种法尼基转移酶抑制剂，但是由于胞内存在其他替代修饰，抑癌效果并不明显，且这类抑制剂多数有细胞毒性，这也是限制这类药物发展的一个重要原因。

4. 抑制下游信号通路

针对KRAS下游通路的蛋白也开发出了很多的药物，但由于RAS下游有多个信号通路，所以抑制下游蛋白并不能代替直接抑制Ras蛋白带来的效果。

5. RNAi

通过设计针对KRAS突变的小干扰RNA（siRNA）,直接在体内靶向KRAS突变蛋白，也是目前研究的一种方向。阿斯利康与Ionis合作开发的AZD4785是一种抑制KRAS的反义寡核苷酸抑制剂，但由于能够引起多种副作用，已经被终止。Molecular Cancer研发靶向KRAS突变mRNA疫苗mRNA-5671处于1期临床研究，更多的临床数据尚不可知。相比较其他几种抑制剂，mRNA通过是编码KRAS肿瘤特异性抗原，通过主要组织相容性复合物（MHV）分子被T细胞识别。

除了以上几种策略，还有合成致死、靶向蛋白降解等方式，但是目前都处于早期研究阶段。针对KRAS抑制剂不同方向，我们提供了KRAS抑制剂筛选平台，包括KRAS泛抑制剂，SOS1抑制剂，下游信号（如：RTK、MEK、ERK、PI3K、AKT、SHP2等）抑制剂以及靶向降解技术等。

我们目前已经拥有多种KRAS突变筛选平台，并且有多种阳性药的验证结果。除了常规筛选，也拥有KRAS与小分子（tracer）相互作用、KRAS-PROTAC相关平台的构建经验。

多种检测靶点助力KRAS抑制剂（BI-2852）、SOS1抑制剂(BAY-293/BI-3406)、KRAS G12C抑制剂（AMG510）、KRAS G12D抑制剂（MRTX1133）等抑制剂的筛选。

参考文献

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12.Shieh, J.T.C., 2019. PLoS Genet. 15, e1007870

国内已上市的PD-1PD-L1药物有哪些？

通过数据库中的“中国药品批文数据库”查询了解，国内已上市的PD-1/PD-L1药物共有10种，其中包含2款进口PD-1和2款进口的PD-L1，6款国产PD-1/PD-L1药物。

国内已上市的PD-1/PD-L1药物包含

君实生物：特瑞普利单抗注射液

阿斯利康：度伐利尤单抗注射液

BMS：纳武利尤单抗注射液

信达生物：信迪利单抗注射液

默沙东：帕博利珠单抗注射液

百济神州：替雷利珠单抗注射液

苏州盛迪亚生物：注射用卡瑞利珠单抗

正大天晴/康方生物：派安普利单抗注射液

广州誉衡生物/药明生物：赛帕利单抗注射液

罗氏：阿替利珠单抗注射液

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在数据库的“全球药物研发数据库”中能了解药物这些药物的研发进展，研发阶段、药物类型、治疗领域、化学数据等等，掌握PD-1/PD-L1药物研发进展了解全球新药研发趋势；解决立项、评估等问题；制定企业的战略规划。

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PD-1/PD-L1药物研发数据库

在数据库中的“临床试验数据库”能了解药品的临床试验登记数据，药品的申办单位、临床试验机构信息等等，了解国内药物临床试验信息情况等等。

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PD-1/L1药物临床情况

在药品审评数据库中查询药品审评的数据，可以了解到恩沃利单抗注射液已经进入“在审批”，其适应症为既往标准治疗失败的微卫星不稳定(MSI-H)结直肠癌、胃癌及错配修复功能缺陷(dMMR)的晚期实体瘤。此前，恩沃利单抗已被FDA授予胆管癌孤儿药认定，成为我国首个国产PD-L1抑制剂，同时同时也是全球首个皮下注射PD-(L)1抑制剂。

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恩沃利单抗注射液（研发代号 KN035，通用名：Envafolimab）是江苏康宁杰瑞生物制药有限公司和在2016年起四川思路康瑞药业有限公司合作研发，如果恩沃利单抗注射液正式获批，那么我国即将拥有11款PD-1/PD-L1药物。

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PD-1/L1药物

以上就是国内已上市的PD-1/PD-L1药物，PD-1（程序性死亡受体1），也称为CD279（分化簇279），是一种重要的免疫抑制分子。通过向下调节免疫系统对人体细胞的反应，以及通过抑制T细胞炎症活动来调节免疫系统并促进自身耐受。这可以预防自身免疫性疾病，但它也可以防止免疫系统杀死癌细胞。

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