勃林格修美乐仿制药类风湿性关节炎III期临床获得成功

2016年10月18日讯 近日，德国制药巨头勃林格殷格翰发布III期临床试验数据，表示其修美乐仿制药在治疗类风湿性关节炎的安全性和有效性方面媲美艾伯维原研药。

这项III期随机、双盲、平行对照、多剂量的临床试验纳入了645名被诊断为中至重度类风湿性关节炎的患者，并且这些患者既往接受过甲氨蝶呤治疗。这645名患者被随机分配进入勃林格BI 695501试验组或修美乐对照组进行两周一次的治疗，治疗周期为48周。

这项临床试验的主要终点为BI 695501与艾伯维的修美乐在治疗类风湿性关节炎方面，第12周和24周达到ACR20的患者比例要和修美乐达成统计学上的等效性。次要终点包括安全性评价的其它参数（如DAS28）、安全性和免疫原性。勃林格表示将在今后的临床会议上公布这一临床试验数据。

勃林格临床研发和医药事务部门副总裁Martina Flammer表示，这一积极的临床试验数据将会为BI 695501的审批工作带来巨大的推动作用，有望尽快拿下美国和欧洲等关键性市场。勃林格一直专注于BI 695501和其它仿制药的研发工作，并且公司已经越来越意识到生物仿制药将会为患者和医生提供高品质和低价的用药选择。除了BI 695501之外，公司还在研发BI 695502，这是基因泰克Avastin的生物仿制药。

艾伯维的修美乐处于专利断崖的局面之后，一大批仿制药正处于如火如荼的研发态势中。除了勃林格之外，默克集团、Baxalta的修美乐仿制药已经进入了III期临床试验阶段，并且Baxalta已经发表了其仿制药的III期临床积极数据。而就在上个月，安进版本的修美乐仿制药获得FDA批准，更加威胁到艾伯维修美乐的药王地位，艾伯维如何保障销售额继续坚挺，是接下来要急需解决的问题。

农村医保门诊特殊病种和住院哪个报销比例高

住院高
新农合在城市里的三甲医院（住院）报销比例一般为40%左右，特殊病种（重大疾病）报销比例可达到65%左右。 另外，三甲医院住院医疗费用报销起付线为1000元左右（即首先个人完全承担1000元左右的费用，然后再按比例报销）。

特殊病新农合门诊报销政策，医保特殊门诊政策 特殊门诊是指参保人身患符合规定的大病或慢性病，门诊治疗按照住院治疗报销的制度。根据长沙医疗保险政策规定，参保人成功申请特殊门诊之后，可以享受特殊门诊待遇，按照规定报销门诊治疗费用。

拓展资料：

一：规定六种特殊病种门诊待遇资格有效期限不变 恶性肿瘤门诊康复治疗、恶性肿瘤门诊放疗及化疗、尿毒症透析治疗、肾/肝移植术后抗排异、慢性活动性肝炎、肺结核等六种特殊病种门诊待遇资格有效期限按原规定仍为二年即24个月。

二：延长部分特殊病种门诊待遇资格有效期限 原发性血小板减少性紫癫、慢性再生障碍性贫血、类风湿性关节炎（活动期）、风湿性心脏病、肺心病、帕金森氏综合症、精神分裂症、冠心病、高血压III期、糖尿病、中风、肾病综合症、肝硬化、系统性红斑狼疮、系统性硬化症、中枢神经系统性脱髓鞘疾病、重症肌无力、肝豆状核变性、克隆病、垂体瘤、血友病、癫痫、小儿脑性瘫痪（限城乡居民）等二十三种特殊病种门诊待遇资格有效期限延长为四年。

艾得新的临床试验

本品II期、III期多中心临床试验（共780例）由上海交通大学医学院附属仁济医院为组长单位的协作组共同完成。
II期临床试验：采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照设计方法，评价本品的有效性和安全性，在活动性类风湿关节炎患者中比较安慰剂组、25mg组、50mg组的量效关系和安全性的差异。用法用量：25mg组：每日早晨饭后服用25mg（1片），1日1次，共24周；50mg组：每日早晚饭后各服用25mg（1片），1日2次，共24周。在6周、12周、18周和24周进行有效性和安全性评价。有效性依据美国风湿病学会改善标准（ACR20、ACR50、ACR70），共观察了活动性类风湿关节炎患者288例，可评价病例280例，分别是安慰剂组95例，25mg组92例，50mg组93例。结果见表1。
表1 安慰剂组、25mg组和50mg组疗效-时间评价的比较（全分析集）时间疗效安慰剂组
（N=95）25mg组
（N=92）50mg组
（N=93）P值N%N%N%6周ACR201313.682729.353234.410.0012ACR5011.0555.4388.600.0188ACR700011.0922.150.154312周ACR202122.113335.874245.160.0008ACR5077.371415.221718.280.0314ACR7022.1133.2666.450.138718周ACR202728.423538.045559.14<0.0001ACR5088.421718.482324.730.0029ACR7022.111111.961010.750.031524周ACR202324.213639.135761.29<0.0001ACR5077.372223.912931.18<0.0001ACR7011.051314.131313.980.0028注：ACR20的反应定义是：患者疼痛及肿胀关节数（28个）有20%的改善以及下列5项中至少3项的改善：①．受试者评估的疼痛（Visual Analogue Scale/Score，简称VAS）评分；②．受试者评估的疾病总体状况VAS评分；③．研究者评估的疾病总体状况VAS评分；④．健康状况问卷（Health Assessment Questionnaire，简称HAQ）；⑤．急性期反应物（血沉或C反应蛋白）。ACR50、ACR70采用相同的标准分别定义为50%及70%的改善。每项指标的改善百分数=[(治疗后值－治疗前值)/治疗前值*100%]。
试验结果表明，艾拉莫德治疗6周开始起效，安慰剂组、25mg组和50mg组疗效差异有统计学意义。25mg组疗效优于安慰剂组，50mg组疗效优于25mg组。
III期临床试验：采用多中心、随机、双盲双模拟、阳性对照试验设计方法，评价本品的有效性和安全性，比较甲氨蝶呤组、试验组1、试验组2的量效关系和安全性的差异。受试者均为活动性类风湿关节炎患者。
用法用量：甲氨蝶呤组：第1-4周，1周1次，1次10mg(4片)；第5-24周，1周1次，1次15mg(6片) ；共24周。试验组1：第1-4周：每日早晨饭后服用25mg（1片），1日1次；第5-24周：每日早晚饭后各服用25mg（1片），1日2次；共24周。试验组2：第1-24周：每日早晚饭后各服用25mg（1片），1日2次，共24周。在4周、10周、17周和24周进行有效性和安全性评价，有效性评价依据美国风湿病学会改善标准（ACR20、ACR50、ACR70），共观察了活动性类风湿关节炎患者492例，可评价病例489例，分别是甲氨蝶呤组：163例、试验组1：163例、试验组2：163例。试验结果见表2。
表2 甲氨蝶呤组、试验组1、试验组2 疗效-时间评价的比较（全分析集）时间疗效甲氨蝶呤组
（N=163）试验组1
（N=163）试验组2
（N=163）P值N%N%N%4周ACR203722.703622.094326.380.8801ACR50106.1331.84116.750.0659ACR7010.6110.6121.231.000010周ACR208753.376439.267747.240.0072ACR502716.562112.883018.400.3460ACR70116.7584.91148.590.491217周ACR209759.517646.639155.830.0161ACR505231.904426.994728.830.3032ACR702213.50159.202314.110.211024周ACR2010161.968350.9210463.800.0397ACR507042.945332.526238.040.0457ACR703420.862716.563018.400.2779试验结果表明：在24周终点时艾拉莫德片ACR20非劣（非劣效界值为10%）于甲氨蝶呤片。
表3显示II期、III期临床试验各单项指标的变化。
表3 ACR反应标准各项指标的改变*各项指标安慰剂-对照研究甲氨蝶呤-对照研究Ⅱ期临床试验(24周)Ⅲ期临床试验(24周)25mg组
n=9350mg组
n=94安慰剂组
n=95试验组1
n=163试验组2
n=163甲氨蝶呤
n=165压痛关节数4.06.02.05.07.07.0肿胀关节数4.56.02.04.04.05.0患者总体评价18.030.05.030.028.030.0医生总体评价18.531.03.027.025.030.0日常生活能力（HAQ）0.250.400.100.400.400.45疼痛程度15.030.05.026.025.030.0红细胞沉降率3.512.0-4.06.08.08.0C反应蛋白2.091.810.001.040.861.97以下为ACR反应指数未包括的指标晨僵（min）60.060.030.060.060.060.0IgA___0.420.540.23IgG___0.761.300.55IgM___0.310.320.24*末次观察值结转（LOCF）：正值表明改善
1基于28个关节数
2直观类比标尺0=最佳，100=最坏

艾得辛的不良反应

1、在国内的II、III期临床试验中，共有518例活动性类风湿关节炎患者使用了本品。
II期临床试验有192例活动性类风湿关节炎患者使用了本品。在II期临床试验中：
常见药物不良反应（>1/100，<1/10）主要有上腹部不适、氨基转移酶升高、恶心、纳差、皮疹或皮肤瘙痒、头痛、头晕、白细胞下降、耳鸣或听力下降、乏力、腹胀、下肢浮肿、心悸、血红蛋白下降、失眠、多汗、呕吐、胸闷、血小板升高、血小板下降、心电图异常、畏寒、嗜睡，精神不佳、双手肿胀、月经失调、牙龈出血、面部浮肿。
III期临床试验有326例活动性类风湿关节炎患者使用了本品。在III期临床试验中：
很常见药物不良反应（>1/10）主要有氨基转移酶升高；
常见药物不良反应（>1/100，<1/10）主要有白细胞减少、胃部不适、纳差、皮疹、上腹部不适、恶心、腹胀、胃痛、血小板减少、反酸、腹痛、胃胀、视物模糊、皮肤瘙痒、十二指肠炎、胃炎、大便潜血、脱发、失眠、心电图异常、月经失调、血红蛋白下降；
少见药物不良反应（>1/1000，<1/100）主要有腹泻、消化不良、喛气、胃溃疡、反流性食管炎、十二指肠溃疡、胃窦部出血、呕吐、发热、咳嗽、口干、口腔溃疡、面部浮肿、皮肤水肿、疲乏、胸闷、胸痛、尿蛋白阳性、总胆红素升高、流感样症状、上呼吸道感染、痘疹样胃炎。
以上多数不良反应均在停药后自行缓解或消失。
2、据文献资料报道，在日本81家医疗机构中开展的一项为期28周、376例类风湿关节炎患者参加的随机、双盲、平行对照临床试验中，考察艾拉莫德片与安慰剂和柳氮磺胺吡啶治疗类风湿关节炎的有效性与安全性（用法用量：艾拉莫德片最初4周为25mg/日，之后为50mg/日；柳氮磺胺吡啶1000 mg/日）。
该试验中很常见药物不良反应（>1/10）主要有氨基转移酶升高；
常见药物不良反应（>1/100，<1/10）主要有上腹痛、口腔炎、皮肤病；
少见药物不良反应（>1/1000，<1/100）主要有黑便症、间质性肺炎、发热、胃溃疡。
据文献资料报道，在日本90家医疗机构中开展的一项为期52周的单组、长期用药的安全性临床试验中，共394例类风湿关节炎患者接受艾拉莫德治疗，在开始4周时间里，每天口服艾拉莫德25mg，在随后的48周每天口服艾拉莫德50mg。其中有57例获益患者继续服用本品达100周。
该试验中很常见药物不良反应（>1/10）主要有氨基转移酶升高、γ－谷氨酰转肽酶和碱性磷酸酶升高；
常见药物不良反应（>1/100，<1/10）主要有β-N-乙酰-葡萄糖胺酶升高、胆红素升高、肝功能检查异常、胆碱脂酶降低、大便潜血、血β2-微球蛋白升高、尿β2-微球蛋白升高、血嗜酸性粒细胞升高、红细胞压积降低、血红蛋白降低、淋巴细胞计数降低、红细胞降低、白细胞升高、尿素氮升高、血尿、蛋白尿、尿白细胞阳性、管型尿、尿沉渣阳性、血铁离子降低、食欲减退、腹胀、腹痛、上腹痛、腹泻、稀便、恶心、干呕、呕吐、口腔炎、皮炎、湿疹、脱发、瘙痒、鼻咽炎、头晕（除眩晕外）、味觉障碍；
少见药物不良反应（>1/1000，<1/100）主要有胃溃疡、脓胸、间质性肺炎、败血症。

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