结核杆菌在进化中越来越“聪明”

复旦大学上海医学院高谦教授带领博士研究生罗涛等人，经过3年多研究，以确凿的证据证明，结核病早在7万年前就与人类共存于现代人的发源地――非洲，并伴随着人类的大迁移“走出非洲”，传播至全球各地。该成果对正确了解结核病演化过程，以及如何采取先进手段早发现、早治疗结核病，防止其进一步向耐药及高致病性方向发展有重要意义。

结核病是由结核分枝杆菌引起的一种古老的传染病，以潜伏期长、致死率高为主要特征，与艾滋病、疟疾同为严重危害全球人类健康的三大传染病。

结核分枝杆菌在与人类共同进化的过程中，为适应生存环境，愈来愈“聪明”，形成了自己独特的致病特征，即可在人体内潜伏数年，甚至数十年，且致死率高。在距今约1万年前的新石器时期，随着人类开始从事农业和畜牧业，全球人口数量及密度日益增加，该菌株致病性和传播能力也逐渐增强，并迅速在人群中扩散，最终导致各地区结核病暴发，还逐渐进化出了目前依然在全球流行、致病性强的“现代”型结核分枝杆菌。

3年前，高谦课题组与瑞士、英国等科学家携手，收集了全球范围内具有代表性的259株结核分枝杆菌临床菌株，通过应用先进的全基因组测序和群体遗传学分析方法，详细描绘出这些菌株的进化历程。结果发现，259株菌株的共同祖先早在7万年前就存在于非洲的现代人类中。此前有研究认为，结核分枝杆菌是在大约1万年前人类开始饲养家畜时，由动物传染给人的。

道高一尺，魔高一丈：（七）抗生素的黄金时代消逝的太快

青霉素对大部分细菌的作用还是很明显的，但对很少一些细菌的疗效还是不明显，比如分枝杆菌。

瓦克斯曼摒弃了靠碰运气发现抗生素的投机取巧的方法，开始从土壤中筛选成千上万种微生物，进行有目的地寻找抗生素。1942年他给抗生素下了一个定义。1944年，他终于发现了一种灰色的链霉菌产生的一种新抗生素——链霉素。它成为了青霉素的一种理想补充品，它可以覆盖青霉素覆盖不到的菌种，比如结核菌，它对结核的疗效就非常显著，并成功改变了结核的预后，同时也彻底终结，只有卧床静养和支持治疗的结核治疗时代。因为这一重要的贡献，他获得了1952年诺贝尔医学奖。

瓦克斯曼的成功让人们看到了开发抗生素的新领域，于是大规模筛选抗生素的时代到来了。全世界火爆的热情，让人类的抗生素种类越来越丰富。人们相继发现金霉素（1947）、氯霉素（1948）、土霉素（1950）、制霉菌素（1950）、红霉素（1952）、卡那霉素（1958）。也就是在卡那霉素被发现的同年，席汉开辟了人工半合成青霉素之路，1961年亚伯拉罕又从头孢霉菌的代谢产物中发现了“头孢菌素C，后来人们慢慢发现通过改造这种化合物的结构，可以产生更加平稳的药效和更小的副作用，于是在接下来的几十年里二代三代四代头孢被相继开发应用。

人们发现了青霉素和链霉素之后，本以为可以对细菌完成一次彻底的摧毁式反击，可是没想到人们的春秋大梦做的似乎还太早了一点。

青霉素是1943年大规模应用的，但是到了1945年就出现了耐药性。慢慢的人们找到了青霉素的耐药菌株，一研究发现这些细菌聪明的进化出一种可以将青霉素分解的酶，于是我们又在1959年发明出了一种耐青霉素酶的新型青霉素，叫做甲氧西林。可两年后的1961年，细菌们又产生了一个新的品种，叫做耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）。无奈之下我们又在1972年发明了万古霉素，用以对抗这种耐药性。可是到了1988年，也就是16年后又出现了耐万古霉素的金黄色葡萄球菌了。而在1985年发明的亚胺培南，也在13年后的1998年遇到耐药性。人类最新的在2003年应用的达托霉素，也在一年后遇到了耐药性。很多抗生素的耐药细菌不断的被发现，但是有一种叫做多粘菌素的抗生素的耐药细菌好像没被发现过，于是人们把这种抗生素称为“人类抗生素的最后一道防线”。可是还没等我们庆幸，2015年11月18日《柳叶刀》杂志上发表了一篇文章，文章称中外调查者在我国的牲畜和人身上发现了能对抗多粘菌素的超级细菌基因MCR-1，这也就意味着人类抗生素的最后一道防线已经被突破。

这是从质的属性上分析细菌对抗生素种类的耐药突破。我们再看看它在数量上的突破。我们以我国的耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）为例，1961年首次发现了它的耐药性；到了20世纪80年代初，耐药性上升到了5%，到了1985年耐药率上升到了25%，到1996年，耐药性上升为72%。这20年间虽然通过各种手段联合控制，使其耐药率的数字没有太多的升高，但是越来越难治疗的结果却是不容争辩的事实。我们再以青霉素的有效率来说说，20世纪50年代，青霉素对葡萄球菌的感染治愈率几乎是100%，但到了80年代，治愈率下降到了10%。我们再看看链霉素，20世纪40年代，每天用4万单位就可以轻松搞定病菌，到了90年代，每天用2400万单位也还有点力不从心呢！

其实对于细菌这种超级能繁殖的生物来说，只要取得了质上的突破，量上的突破仅仅是时间的问题。当年青霉素对葡萄球菌感染100%治愈率的神话，现在只剩不到1%了。人类辛辛苦苦锻造的这把抗生素利剑，现在是越来越钝，似乎就快要失去作用。

我们和微生物的这场战争还怎么打？

也许你会觉得我太悲观，你会说我们还有好多疗效不错的抗生素可用，即使不能用了，我们还可以开发新的抗生素呀？

其实稍微留心我上面说的时间数据的朋友会很快发现，一种药物从开发到最后上市至少需要十年的时间，而细菌产生耐药性也就是在这种药物大规模应用后的一两年，虽然这时的耐药比例还比较低，但这至少可以证明细菌的适应能力非常强，它们可以在这么短的时间内就进化出耐药的特性，那么经过一段时间，这种耐药性会在细菌中广泛传播，最后产生一种大范围的耐药似乎只是一个时间问题。我们在后面紧紧追赶，恐怕是总会追不上的。我们是“道高一尺”，人家是“魔高一丈”，我们总比人家短一截，那是我们永远都无法追回的差距。

人类与细菌的这种竞争其实更像是一种恶性的军备竞赛。我们用我们的聪明才智从大自然的万千植物动物中发现新的抗生素然后将其应用到对付细菌的这场大战里，而细菌却并不把这当做是一场人类对它们种群的大屠杀，它们就这样乐呵呵地坐享其成，享受着人类对它们的每一次筛选。我们每研制出一种新的药物，细菌的功力也会增加一大截，而且这种速度远比人类寻找新药的速度快得多。最后的结果也只能是令我们甘败下风。

对于自然的这种敬畏让我们不得不佩服细菌种群的伟大。

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