中国原创药青蒿素为何无专利权呢？

10月5日，中国科学家屠呦呦因对青蒿素的研究获得2015年度诺贝尔生理学或医学奖。

随着屠呦呦获奖，青蒿素及其附带的巨大市场价值也进入公众视野。据统计，每年青蒿素及其衍生物的销售额多达15亿美元，但中国的市场占有量不到1%。

究其原因，青蒿素作为中国被世界承认的原创新药，却没有属于自己的专利权。

对此，屠呦呦回应说当时中国还没有专利权这个概念，自然也无从申请。此外，将青蒿素的提取细节在论文中公开发表，也使得青蒿素的提取技术失去申请专利权的新颖性要求。

不过，中国中医科学院回应称，虽然青蒿素的专利权不在我国，但以青蒿素为基础而开发的衍生药物依旧可以申请专利。知识产权专家分析，建立完善的商业运作模式，将专利与市场衔接，才能根本解决专利保护问题。

原因1

提取青蒿素时中国尚无专利申请

屠呦呦在1971年成功提取青蒿素之后，中国成为事实上第一个发现青蒿素可以治疗疟疾的国家，也是第一个成功提取高纯度青蒿素的国家。

1972年3月，屠呦呦在南京“5&23”研究项目的会议上报告了她采用低沸点乙醚提取青蒿素的发现，得到了项目组的关注。

但是，对于这样一项对科学技术有突出贡献又有巨大市场前景的技术，屠呦呦及其所在的“5&23”研究团队并没有及时申请专利。在北京市保护知识产权服务中心从事知识产权保护工作多年的郝青向新京报记者表示，我国首部保护知识产权法《专利法》在1984年才出台，在《专利法》出台之前，我国没有专利申请机制，专利发明的所有人无法在我国境内提出专利保护申请。

屠呦呦在采访中回应为何没有申请专利时提到：“中国还没有专利申请，也没有所有权或知识产权的问题。无论我研制出什么，我都将它们交给领导。这项任务中的每个人都作出了他们的最大贡献。”

原因2

论文披露提取技术失去专利新颖性

我国知名药物化学家、中国工程院院士、天津大学教授沈家祥的学生、天津大学教师郭翔海对新京报记者回忆，沈教授曾称抗疟新药青蒿素的发现是世界医学界在抗疟方面的一件大事，我国对这一发现的意义认识存不足。

郭翔海回忆，沈教授曾称，在当时条件下，大家都缺乏知识产权的观念和知识。一旦得到了成果，都急于发表和向外介绍，忘记申请专利这回事，从而糊里糊涂失去宝贵的知识产权。

据郝青介绍，屠呦呦成功提取青蒿素时，我国的专利法虽还未颁布，屠呦呦及其团队仍可向国外申请专利保护。

但是，屠呦呦及“5.23”研究团队在青蒿素上的研究成果，经原卫生部批准之后，从1977年开始，以集体名义陆续在公开刊物发表论文。论文的公开发表，披露了青蒿素的提取技术。

郝青指出，如果要申请的专利技术在论文中公开发表过，则失去了各国专利法都规定的“新颖性”要求，无法获得专利授权。

青蒿素是什么有什么用 屠呦呦怎么研究出青蒿素的

青蒿素是从复合花序植物黄花蒿茎叶中提取的有过氧基团的倍半萜内酯的一种无色针状晶体，其分子式为C15H22O5，由中国药学家屠呦呦在1971年发现 。

青蒿素是继乙氨嘧啶、氯喹、伯喹之后最有效的抗疟特效药，尤其是对于脑型疟疾和抗氯喹疟疾，具有速效和低毒的特点，曾被世界卫生组织称做是“世界上唯一有效的疟疾治疗药物”。

1972年，屠呦呦和她的同事在青蒿中提取到了一种分子式为C15H22O5的无色结晶体，一种熔点为156℃～157℃的活性成份，他们将这种无色的结晶体物质命名为青蒿素。

扩展资料： 青蒿素为一具有“高效、速效、低毒”优点的新结构类型抗疟药，对各型疟疾特别是抗性疟有特效。1986年“青蒿素”获得了一类新药证书（86卫药证字X-01号）。1979年获“国家发明奖”。

1973年为确证青蒿素结构中的羰基，合成了双氢青蒿素。又经构效关系研究，明确在青蒿素结构中过氧是主要抗疟活性基团，在保留过氧的前提下，羰基还原为羟基可以增效，为国内外开展青蒿素衍生物研究打开局面。

参考资料：屠呦呦-?青蒿素-

专利药品保护期的延长策略:延长药品专利保护期

除美国以外，多数已建立专利制度的国家均实行先申请制。为了及时保护创新成果，各国药品开发企业通常会在获得药品基本的药效学或药理学数据后即提出专利申请。然而，由于药品关系着国计民生和人类健康安全等重大问题，各国对其市场准入(生产和上市批准)的条件均非常苛刻，审批周期均很长(通常，原创药物的审批周期长达7～12年，至少需要上亿的投资)，致使药品上市销售时其专利有效期也即将届满，制药企业难以通过获得相对较长的药品市场独占期以回收其高额的研发投入。目前，美国、欧洲和日本等发达国家已对药品专利实行适当的延期保护政策，但是多数国家对延长药品专利的保护期限持保守态度。因此，制药企业在其药物研发过程中如何利用专利制度来合理延长上市药物的专利保护期限和延伸其保护范围，以最大限度回收研发投入和获取最大利润成为人们日益关注和重视的问题。本文以示例的方式，简要分析几种常用的延长专利药品保护期的策略，供企业制定药品专利战略时参考。
1、选择适当的申请时机延长专利药品的保护期
专利申请必须配合企业的整体专利战略，为企业产业制造和销售服务。申请专利时，应当选择适当的申请时机，既不能过早，也不能过晚。申请和公开过早，就等于提前向竞争对手提供了自己的技术情报，且无端浪费了有限的专利保护期限；但如果申请过晚，则可能被竞争对手抢先申请专利，这样不仅不能保护企业的创新成果，而且还要受到竞争对手的专利控制。通常，企业选择申请时机时应考虑下述因素：①发明的完成程度。生物医药领域通常需要试验数据(有效性、安全性或稳定性等)来证明发明的可行性和所取得的效果，以达到申请专利所必须满足的最低要求；②密切关注竞争对手的可能进度，防止创新成果为他人抢先申请；③市场规划，一是兼顾专利申请与药品注册进度，尽可能使二者同步进行；二是要兼顾公司系列产品的市场推进计划以及产品的市场需求。
当创新成果的竞争对手多，或者企业与竞争对手的研发实力相当，或者创新技术的市场需求很强，或者创新技术易被摹仿等状态下，适合抢先申请：当企业完成核心技术的研发后，竞争对手还没有开发该技术的实力，则企业应抓紧外围技术的研发，可等外围技术研发出来后一并申请专利；对于本企业领先且不易被他人研发的技术，也可在竞争对手快要赶上时在申请专利：另外，根据企业整体专利战略的需要，有时可先就外围技术提出专利申请，在适当的时机再申请保护核心技术。例如，企业在规划涉及上市药品的专利申请时，可将通式化合物与上市化合物间隔适当的时间分开申请，或者适当延迟上市化合物提出专利申请的时间，来相对延长药品上市后的专利保护期。
2、通过选择发明延长专利药品的保护期
选择发明是指从现有技术所公开的宽范围中，有目的选择出现有技术中未提到的有意外效果的窄范围或者个体发明。尽管选择发明通常对已有的专利存在从属或依存关系，其实施受到在先专利权人的限制，但如果权利人恰当地应用选择发明，也可以选择发明与在先专利权人进行交叉许可或专利谈判，以有效降低企业的许可和转让费用或侵权风险。另外，若企业自身拥有该产品的核心技术，且该核心技术不存在泄密或被他人抢先破解的风险，则可在首次申请药品专利时有所保留，只公开一般性的技术方案，而保留优选方案或最佳方案，等到基础专利保护期限即将届满前或届满后再就优选方案或最佳方案提出选择发明专利申请，以合理延长专利药品的保护期限。例如，美国礼来公司在1975年申请了苯并二氮杂卓通式衍生物的发明专利，又在1995年从该通式化合物范围内选择了优选化合物奥氮平，并申请了发明专利，合理延长了上市药品的保护期限近20年；阿斯利康(AstraZeneca)从1974年开始，对包括奥美拉唑在内的通式化合物提出专利保护，并随着研究的不断深入，先后对其优选化合物(奥美拉唑)、中间体及其修饰物、代谢产物、制剂及其组合物，制备方法及其改进方法，多晶体(型)，第二药用、联合用药、碱性盐、结晶体、组合物，水合物、S-对映体cNexiiJm)等主题或其改进方面持续提出专利申请，并就奥美拉唑(Losec洛赛克)逐步形成严密的专利保护网，不仅合理延长了奥美拉唑的专利保护期，而且不断延伸奥美拉唑的保护范围和拓展其销售市场，使其从中获取高额利润。
3　通过外围发明延长专利药品的保护期
外围专利，即在上游基础发明的周围开发出与其相关并受其限制的下游改进发明。企业在申请上游药品产品专利后，可继续开发其更好的制备方法、新用途或其他下游产品(如盐，酯，水合物，多晶型或基团修饰物)等，即利用后续的外围专利对基础专利形成不间断的接力，并拉开时间间隔陆续提出申请，不仅可使专利药品得到全方位保护，还能有效地延长其占有市场的实际保护期和控制期。通常，外围专利的开发可考虑下述方面：①对已有化合物进行修饰或改进，开发新的化合物，中间体及其修饰物，代谢产物、新晶体f型)、新构型、盐、酯、水合物、组合物，不同剂型或新的制剂辅料等；②对已有化合物或组合物的宽范围进行特定选择：③对已有的药物化合物或药品的制备方法进行改进，开发新的制备方法或中间体的制备方法：④对已有药品的适应症或给药途径进行改进，开发新的制药用途发明。若这些外围技术或改进技术具有意想不到的技术效果，可就其提出专利申请给予保护。例如，双氢青蒿素、青蒿素甲醚、青蒿琥酯等化合物的发明人若在完成研究时及时提交申请，应当可以获得专利权：葛兰素公司所筛选的具有更好降糖效果的罗格列酮马来酸盐，曾一度垄断该类降糖药的国际市场：多家企业从研发阿德福韦酯的多种晶型和无定型专利中获得丰厚收益：日本武田通过对奥美拉唑进行me―too研究，在1986年获得比奥美拉-唑具有更好的热力学、氧化稳定性、生物活性和低毒性的兰索啦唑，并对其提出专利申请给予保护：当兰索啦唑成功上市后，光学纯兰索啦唑的制备方法，其口服制剂及其制备方法、氧化硫醚基成为亚砜基的方法、(R)―或(s)―兰索啦唑的结晶方法、[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基－1H-苯并眯唑类化合物镁盐的制备方法，胃酸分泌抑制组合物、苯并咪唑型化合物的改进制备方法等改进技术先后在我国获得专利权。
4　利用优先权延长专利药品的保护期
我国专利法规定，申请人自发明或实用新型第一次提出专利申请之日起12个月内，可就相同主题再次提出专利申请，并可享有优先权。优先权的法律效力除了排除优先权日和实际申请日之间公开的相同技术或专利申请不影响发明的新颖性外，还因专利的保护期限自实际申请日起算，要求优先权可使在后申请的保护期限延长了不超过12个月的时间，即优先权可使药品专利保护期限顺延了在先申请的申请日至在后申请的申请日之间的时间段。
5、通过行政手段延长专利药品的保护期
由于我国涉及药品知识产权保护的法律法规很多，存在国家法律的司法保护和部门法规的行政保护等多种保护措施，因此，药品专利权人可以综合利用这些法律法规来合理延长专利药品的保护期。例如，在1986年1月1日至1992年12月31期间获得外国药品专利的权利人，可以利用《药品行政保护条例》来中国向前延伸其在后申请的药品制备方法或用途专利的实际保护期限；我国中药专利权人可在专利保护期限即将届满前，利用《中药品种保护条例》申请中药品种保护，进一步延长其药品的市场独占期；如果企业开发专利药品的耗时较多，而该药品专利申请提出又较早，导致药品上市后专利保护期限即将届满，则可借助新药不超过5年的安全检测期和6年的数据独占性保护期来延长药品的市场独占期。
6　综合采用技术秘密和专利手段延长专利药品的保护期
基于专利保护的局限性(如时间性、公开性、地域性)，企业需要多种方式来保护创新成果，例如，还可采取技术秘密的方式保护创新成果。技术秘密可用于保护具有很高商业价值却可能不符合专利要求而无法获得专利保护的技术。例如，影响技术效果的工艺、最佳条件、优选方案、技术环节、工艺参数、工艺条件，以及一些难以被反向工程所破解的配方(某些药品的配方、民族药的祖传秘方)和生产工艺等。并且，企业采用技术秘密保护创新成果无需履行任何法律程序，只要保密措施得当，竞争对手难以破解该创新技术，则企业对该产品的市场独占期不受时间限制。
当然，企业在选择创新成果的保护方式时，一般需要综合考虑创新成果的性质、相关市场价值、各种制度的优劣等多种因素。对于技术含量高。研发难度大、竞争对手难以在短期内完成或通过反向工程获取的高新技术，一般可通过技术秘密的方式先予保护，一旦发现竞争对手具备了完成相关产品涉及的研发实力时就提出专利申请，这样不仅延长了创新成果的保护期，也宽裕了企业评估发明创造的技术和商业价值以进行专利决策的时间。若创新技术的生命周期长，又刚处于技术萌芽阶段，应首先作为技术秘密，等到技术接近应用阶段或在考虑竞争对手的研发状况后，再申请专利保护。若创新成果既符合商业秘密和专利的保护条件，又包含多项技术，且该技术的市场前景广阔、生命周期较长，则可就其中易被反向工程破解的一项或几项技术申请专利保护，对不易被反向工程破解的一项或几项技术采用商业秘密保护。不过，企业采用技术秘密保护研发成果时，应加强技术秘密的保密管理，防止可能出现的泄密风险。
7　专利与商标结合保护延长专利药品的保护期
基于专利保护的时间性和商标保护的持续性，医药企业可在药品专利到期后，利用商标权进行承接，以持续保持专利药品的市场优势。也就是说，医药企业可利用专利权的专有性形成产品的垄断地位的同时，利用商标权在专利保护期限届满前及届满后延续对专利药品市场的持续控制，以及利用商标的品牌效应保持其市场领先者的形象，以期有效维持其市场优势地位，实现企业资源效益的最大化。
企业在实际的管理选择何种策略，还应根据企业特点、药品的市场情况、项目特点和研发进展等情况，进行综合考虑和适时调整，综合运用和交叉运用多种策略，来合理延长专利药品的保护期或市场独占期，为企业获取最大利润，最大程度回收研发成本。

屠呦呦研究的“青蒿素”到底是个啥

青蒿素是从植物黄花蒿茎叶中提取的有过氧基团的倍半萜内酯药物。其对鼠疟原虫红内期超微结构的影响，主要是疟原虫膜系结构的改变，该药首先作用于食物泡膜、表膜、线粒体，内质网，此外对核内染色质也有一定的影响。提示青蒿素的作用方式主要是干扰表膜-线粒体的功能。可能是青蒿素酸饥饿，迅速形成自噬泡，并不断排出虫体外，使疟原虫损失大量胞浆而死亡。体外培养的恶性疟原虫对氚标记的异亮氨酸的摄入情况也显示其起始作用方式可能是抑制原虫蛋白合成。
以青蒿素类药物为主的联合疗法已经成为世界卫生组织推荐的抗疟疾标准疗法。世卫组织认为，青蒿素联合疗法是目前治疗疟疾最有效的手段，也是抵抗疟疾耐药性效果最好的药物，中国作为抗疟药物青蒿素的发现方及最大生产方，在全球抗击疟疾进程中发挥了重要作用。
尤其在疟疾重灾区非洲，青蒿素已经拯救了上百万生命。根据世卫组织的统计数据，自2000年起，撒哈拉以南非洲地区约2．4亿人口受益于青蒿素联合疗法，约150万人因该疗法避免了疟疾导致的死亡。

药动学
青蒿素口服后由肠道迅速吸收，0.5～1小时后血药浓度达高峰，4小时后下降一半，72小时血中仅含微量。它在红细胞内的浓度低于血浆中的浓度。吸收后分布于组织内，以肠、肝、肾的含量较多。该品为脂溶性物质，故可透过血脑屏障进入脑组织。在体内代谢很快，代谢物的结构和性质还不清楚。主要从肾及肠道排出，24小时可排出 84%，72小时仅少量残留。由于代谢与排泄均快，有效血药浓度维持时间短，不利于彻底杀灭疟原虫，故复发率较高。青蒿素衍生物青蒿酯，T1/2为0.5小时，故应反复给药。

适应症
主要用于间日疟、恶性疟的症状控制，以及耐氯喹虫株的治疗，也可用以治疗凶险型恶性疟，如脑型、黄疸型等。亦可用以治疗系统性红斑狼疮与盘状红斑狼疮

化学结构
青蒿素分子式为C15H22O5，分子量282.33，组分含量：C 63.81%，H 7.85%，O 28.33%。

理化性质
无色针状晶体，味苦。 在丙酮、醋酸乙酯、氯仿、苯及冰醋酸中易溶，在乙醇和甲醇、乙醚及石油醚中可溶解，在水中几乎不溶。 熔点：156-157℃

作用机制
青蒿素抗疟疾的机制主要有三条：
1，自由基的抗疟作用。
青蒿素及其衍生物化学结构中的过氧桥这一基团是抗疟作用中最重要的结构。改变过氧基团，青蒿素的抗疟作用消失。青蒿素在体内活化后产生自由基，继而氧化性自由基与疟原虫蛋白络合形成共价键，使蛋白失去功能导致疟原虫死亡。另一种观点认为青蒿素转化为碳自由基发挥烷化作用是疟原虫的蛋白烷基化。目前这一观点被广泛认可[3]。
2，对红内期疟原虫的直接杀灭作用。
青蒿素选择性杀灭红内期疟原虫是通过影响表膜 - 线粒体的功能，阻断宿主红细胞为其提供营养，从而达到抗疟的目的。同时青蒿素对疟原虫配子体具有杀灭作用[3]。
3，抑制 PfATP6 酶的抗疟作用。
有研究推测青蒿素及其衍生物对 PfATP6（Plasmodium falciparumcalcium ATPase 6）具有强大而特异的抑制效果。PfATP6 是恶性疟原虫基因组中唯一一类肌浆网 / 内质网钙 ATP 酶（sarco/endoplasmic reticulum calcium ATPase，SERCA）。青蒿素抑制 PfATP6，使疟原虫胞浆内钙离子浓度升高，引起细胞凋亡，从而发挥抗疟作用。

研究历史
中国抗疟新药的研究源于1967年成立的五二三项目，其全称为中国疟疾研究协作项，成立于1967年的5月23日,因绝密军事项目,遂设代号523。在极为艰苦的科研条件下，屠呦呦团队与中国其他机构合作，经过艰苦卓绝的努力并从《肘后备急方》等中医药古典文献中获取灵感，先驱性地发现了青蒿素，开创了疟疾治疗新方法，全球数亿人因这种“中国神药”而受益 。历经380多次鼠疟筛选，1971年10月取得中药青蒿素筛选的成功。1972年从中药青蒿中分离得到抗疟有效单体，命名为青蒿素，对鼠疟、猴疟的原虫抑制率达到100%。
1973年经临床研究取得与实验室一致的结果、抗疟新药青蒿素由此诞生。1973年9月，青蒿素首次用于临床 。由于涉密，1979年关于青蒿素的研究成果才陆续发表 。

1981年10月在北京召开的由世界卫生组织主办的“青蒿素”国际会议上，中国《青蒿素的化学研究》的发言，引起与会代表极大的兴趣，并认为“这一新的发现更重要的意义是在于将为进一步设计合成新药指出方向”。
1986年，青蒿素获得新一类新药证书，双氢青蒿素也获一类新药证书。这些成果分别获得国家发明奖和全国十大科技成就奖。
2011年9月，中国女药学家屠呦呦因创制新型抗疟药———青蒿素和双氢青蒿素的贡献，获得被誉为诺贝尔奖风向标的拉斯克奖。
2015年10月，中国女药学家屠呦呦因创制新型抗疟药———青蒿素和双氢青蒿素的贡献，与另外两位科学家共享2015年度诺贝尔生理学或医学奖。这是中国生物医学界迄今为止获得的世界级最高级大奖。

耐药性
早在2003年和2004年就有报到指出，在泰国柬埔寨边界出现首例以青蒿素为基础的综合疗法的耐药性案例。2005年以来，治疗疟疾最有效的药物青蒿素已在柬埔寨、缅甸、越南、老挝以及泰国边境地区的越来越多患者中失效。

提取工艺
从青蒿中提取青蒿素的方法是以萃取原理为基础，主要有乙醚浸提法和溶剂汽油浸提法。挥发油主要采用水蒸汽蒸馏提取，减压蒸馏分离，其工艺为：投料—加水—蒸馏—冷却—油水分离—精油；非挥发性成分主要采用有机溶剂提取，柱层析及重结晶分离，基本工艺为：干燥—破碎—浸泡、萃取（反复进行）—浓缩提取液—粗品—精制。

化学合成
半合成路线：从青蒿酸为原料出发，经过五步反应得到青蒿素，总得率约为35～50%。
第一步：青蒿酸在重氮甲烷/碘甲烷/酸催化下与甲醇反应，再在氯化镍存在的条件下，被硼氢化钠选择性还原得到二氢青蒿酸甲酯；
第二步：二氢青蒿酸甲酯在四氢呋喃或乙醚溶液中用氢化铝锂还原成青蒿醇；
第三步：青蒿醇在甲醇/二氯甲烷/氯仿/四氯化碳溶液中被臭氧氧化后得到过氧化物，抽干后再在二甲苯中用对甲苯磺酸处理得到环状烯醚；
第四步：环状烯醚溶解于溶剂中，在光敏剂玫瑰红/亚甲基蓝/竹红菌素等存在下进行光氧化合生成二氧四环中间体，再用酸处理得到脱羧青蒿素；
第五步：脱羧青蒿素在四氧化钌氧化体系或铬酸类氧化剂的作用下氧化得到青蒿素。
全合成路线：可由多种路线对青蒿素进行全合成。如Schmil等1983年报道了一条应用关键化合物烯醇醚在低温下的光氧化反应引进过氧基的全合成路线，反应以（-)-2-异薄荷醇为原料，保留原料中的六元环，环上三条侧链烷基化，形成中间体，最后环合成含过氧桥的倍半萜内酯。许杏祥等于1986年报道了青蒿素的化学合成途径，其合成以R-(+)-2香草醛为原料，经十四步合成青蒿素。

生物合成
青蒿素等倍半萜类的生物合成在细胞质中进行，途径属于植物类异戊二烯代谢途径，可分为三大步：由乙酸形成FPP，合成倍半萜，再内酯化形成青蒿素。：FPP→4,11-二烯倍半萜→青蒿酸→二氢青蒿酸→二氧青蒿酸过氧化物→青蒿素。在青蒿芽、青蒿毛状根和青蒿发根农杆菌等培养体系中进行的青蒿素合成技术极有可能被应用于工业生产。

用法用量
疾病治疗用量
①控制疟疾症状（包括间日疟与耐氯喹恶性疟），青蒿素片剂首次 1.0g，6～8h后0.5g，第 2、3日各0.5g。栓剂首次 600mg，4h后 600mg，第 2、3日各 400mg。
②恶性脑型疟，青蒿素水混悬剂，首剂 600mg，肌注，第 2、3日各肌注 150mg。
③系统性红斑狼疮或盘状红斑狼疮，第 1个月每次口服 0.1g，1日 2次，第 2个月每次0.1g，每日3次，第 3个月每次 0.1g，每日 4次。

直肠给药
1次 0.4—0.6g， 1日 0.8—1.2g。

深部肌注
第1次 200mg， 6—8小时后再给100mg，第 2， 3日各肌注 100mg，总剂量 500mg(别重症第 4天再给 100mg)。连用 3日，每日肌注 300mg，总量 900mg。小儿 15mg/kg，按上述方法 3日内注完。

口服
先服 1g，6，～8小时再服 0.5g，第 2， 3日各服 0.5g，疗程 3日，总量为 2.5g。小儿 15mg/kg，按上述方法 3日内服完。

副作用
1 有轻度恶心、呕吐及腹泻等，不加治疗能很快恢复正常。
2 注射部位浅时，易引起局部疼痛和硬块。
3 个别病人，可出现一过性转氨酶升高及轻度皮疹。
4 妊娠早期妇女慎用。

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