日本京都大学2日发表公报称,其研究人员弄清了一种致癌蛋白质怎样发挥作用,这将有助于开发治疗多种癌症的新药。
多达90%的胰腺癌和约40%的大肠癌都源于一种叫做ras的蛋白质,白血病和肺癌等也与其有关。这种蛋白质变异并激活后,就会促使细胞异常增殖,最终引发癌症。
直接以ras蛋白质为目标的药物会同时攻击体内其他相似的蛋白质,导致副作用过强而无法实际应用。京都大学的研究人员发现,ras蛋白质要想被激活,必须经过另一种蛋白质rce1的剪切加工,否则其引发癌症的作用就会被遏制。
研究人员利用新开发的技术,成功弄清了rce1的立体结构,发现其分子上存在着特定的凹陷部位,能把ras蛋白质拉过来进行剪切。
研究人员认为,利用能和这一凹陷部位优先结合的化合物,可以阻碍ras蛋白质被加工并激活,避免它引发癌细胞的增殖。找到这样的化合物将帮助研发出能治疗多种癌症的新药。
这一成果的论文已经刊登在新一期的英国《自然》杂志网络版上。
主要研究领域为细胞因子的分子生物学及基因工程。发现一种能特异刺激肝细胞增殖和肝脏再生的新细胞因子即人肝细胞生成素(HPO),在国际上首次公布其cDNA序列,并率先研制出重组人HPO首次揭示了存在于原代肝细胞或肝癌细胞膜上的HPO高亲和力特异性受体及HPO两条信号转导通路。开展规模化的人胎肝cDNA克隆与测序,建立了大规模、系统的基因表达谱,发现与肝脏发育、分化、癌变以及造血系统发育等相关的基因群。提出生长因子的“发育相关进化”、细胞活性因子与受体的“协同进化”、mRNA编码区与非编码区的“协调进化”、种系发生中的“分子减速进化”等规律性认识,并进行了部分实验验证。
1 发现“细胞活性因子的发育相关进化”、“相互作用分子的协同进化”、“mRNA编码区与非编码区的协调进化”及“物种演化中的分子减速进化”等规律性现象;
2 发现并克隆肝细胞生成素、揭示其基因调控机制、研制其重组品,发现其受体及其两条信号转导通路;
3 揭示人胎肝、成体肝转录组及其蛋白质组,从中发现500余种新基因、新蛋白质;
4 发现中国常见恶性肿瘤及慢性肝炎等的易感基因10余种; 倡导并领衔了人类第一个组织、器官的“肝脏蛋白质组计划”,这也是中国第一次领导大型国际合作计划,Nature、Science、Nature Biotechnology等国际著名杂志给予首肯;
5 2001年当选为中国科学院院士;2005年当选发展中国家科学院院士; 中共第十八届代表大会代表、十八届中央候补委员;
国际人类肝脏蛋白质组计划共同执行主席;
国际人类蛋白质组组织理事;
亚太地区人类蛋白质组组织副主席;
中华医学会副会长;
中国遗传学会副理事长;
中国生物物理学会副理事长;
北京市科协副主席;
中国人类蛋白质组组织主席;
国务院学位评定委员会学科评审组成员;
国家“863”计划生物与医药技术领域专家组成员;
国家中长期“蛋白质科学重大研究计划”专家组副组长;
中国博士后基金会理事;
全军医学科学技术委员会副主任委员;
全军防生物危害专业委员会主任委员;
总装科技委兼职委员及军用生物技术专业论证组组长;
军事医学科学院院长;
北京蛋白质组研究中心理事长;
蛋白质组学国家重点实验室主任;
Proteomics、Proteomics-Clinical Application资深编辑;
Journal of Proteomics & Bioinformatics执行编辑;
Journal of Proteome Research编委;
主要从事基因组学、蛋白质组学、生物信息学及系统生物学研究。少将,研究员,专业技术一级,博士生导师。
历任军事医学科学院实习研究员、助理研究员、副研究员、研究员、副所长、所长,副院长,院长,中国人民解放军疾病预防控制中心主任,北京蛋白质组研究中心首任主任。 2005、2006年获国家自然科学二等奖;
1999、2000年获国家科技进步二等奖;
1997、2005年获军队科技进步一等奖;
2002、2003、2005年获北京市科学技术奖一等奖;
1993年被评为“全国中青年医学科技之星”、“中国青年科技奖”;
1994年被评为“全国青年科技标兵”;
1996年荣获“国家杰出青年科学基金”;
1998年荣获“全国求是杰出青年实用工程奖”、被评为总后勤部“科技金星”;
1999年被批准为“国家有突出贡献的中青年专家”;
2002年被评为“中国青年科学家”、被授予中国“五四”青年奖章;
2003年获“何梁何利基金科学与技术进步奖”、被评为“全军优秀研究生指导教师”;
2004年被国际人类蛋白质组组织授予“研究贡献奖”;
2005年获得“军队专业技术重大贡献奖”;
2006年所领导(任实验室主任)的全军蛋白质组学与基因组学重点实验室,获“军队科技创新群体奖”;
2009年被国际蛋白质组论坛授予“杰出成就奖”;
2011年被国际人类蛋白质组组织授予“杰出服务奖”;
获中国发明专利7项、国家新药证书1项、美国发明专利1项。
主编/主译专著十余部。在Science, Nature Genetics, Nature Cell Biology, Nature Biotechnology, Nature Methods, Nature Protocols, PNAS等国际核心刊物发表论文200余篇。 主编《生物信息学——方法与实践》、《造血调控》、《蛋白质组学的理论与技术》、《严重急性呼吸系统综合征(sars)》等
参编《生命的岁月与梦幻》、《基因组科学与人类疾病》、《蛋白质分子结构》、《医学分子生物学》。
在生物体内,生物信息的流动可以分为两个部分:第一部分是存储于DNA序列中的遗传信息通过转录和翻译传入蛋白质的一级序列中,这是一维信息之间的传递,三联子密码介导了这一传递过程;第二部分是肽链经过疏水塌缩、空间盘曲、侧链聚集等折叠过程形成蛋白质的天然构象,同时获得生物活性,从而将生命信息表达出来;而蛋白质作为生命信息的表达载体,它折叠所形成的特定空间结构是其具有生物学功能的基础,也就是说,这个一维信息向三维信息的转化过程是表现生命活力所必需的。 自从20世纪60年代,Anfinsen基于还原变性的牛胰RNase在不需其他任何物质帮助下,仅通过去除变性剂和还原剂就使其恢复天然结构的实验结果,提出了“多肽链的氨基酸序列包含了形成其热力学上稳定的天然构象所必需的全部信息”的“自组装学说”以来,随着对蛋白质折叠研究的广泛开展,人们对蛋白质折叠理论有了进一步的补充和扩展。Anfinsen的“自组装热力学假说”得到了许多体外实验的证明,的确有许多蛋白在体外可进行可逆的变性和复性,尤其是一些小分子量的蛋白,但是并非所有的蛋白都如此。而且由于特殊的环境因素,体内蛋白质的折叠远非如此。 体内蛋白质的折叠往往需要有其他辅助因子的参与,并伴随有ATP的水解。因此,Ellis 于1987年提出了蛋白质折叠的“辅助性组装学说”。这表明蛋白质的折叠不仅仅是一个热力学的过程,显然也受到动力学的控制。有的学者基于有些相似氨基酸序列的蛋白质具有不同的折叠结构,而另外一些不同氨基酸序列的蛋白质在结构上却相似的现象,提出了mRNA二级结构可能作为一种遗传密码从而影响蛋白质结构的假说。但目前为止,该假说尚没有任何实验证据,只有一些纯数学论证[3]。那么,蛋白质的氨基酸序列究竟是如何确定其空间构象的呢?围绕这一问题科研人员已进行了大量出色的工作,但迄今为止我们对蛋白质的折叠机制的认识仍是不完整的,甚至有些方面还存在着错误的观点。 在这方面作出重要贡献的典型研究实例是美国C.B.安芬森小组关于牛胰核糖核酸酶的变性和复性的研究。牛胰核糖核酸酶含有124个氨基酸残基,由8个巯基配对组成4对二硫键。可以计算出酶分子中8个巯基组成4对二硫键的可能方式有105种,这就提供了一个定量估算复性重组的指标。在温和的碱性条件下,8摩尔的浓脲和大量巯基乙醇能使四对二硫键完全还原,整个分子变为无规则卷曲状,酶分子变性。透析去除脲,在氧的存在下,二硫键重新形成,酶分子完全复性,二硫键中成对的巯基都与天然一样,复性分子可以结晶且具有与天然酶晶体相同的X射线衍射花样,从而证实,酶分子在复性过程中,不仅能自发地重新折叠,而且只选择了105种二硫键可能配对方式中的一种。
蛋白质折叠机制的理论模型
框架模型
(Framework Model) 框架模型[4] 假设蛋白质的局部构象依赖于局部的氨基酸序列。在多肽链折叠过程的起始阶段, 先迅速形成不稳定的二级结构单元; 称为“flickering cluster”, 随后这些二级结构靠近接触, 从而形成稳定的二级结构框架;最后,二级结构框架相互拼接,肽链逐渐紧缩,形成了蛋白质的三级结构。这个模型认为即使是一个小分子的蛋白也可以一部分一部分的进行折叠, 其间形成的亚结构域是折叠中间体的重要结构。
疏水塌缩模型
(Hydrophobic Collapse Model) 在疏水塌缩模型[5]中,疏水作用力被认为是在蛋白质折叠过程中起决定性作用的力的因素。在形成任何二级结构和三级结构之前首先发生很快的非特异性的疏水塌缩。
扩散-碰撞-粘合机制
(Diffusion-Collision-Adhesion Model) 该模型认为蛋白质的折叠起始于伸展肽链上的几个位点,在这些位点上生成不稳定的二级结构单元或者疏水簇,主要依靠局部序列的进程或中程(3-4个残基)相互作用来维系。它们以非特异性布朗运动的方式扩散、碰撞、相互黏附,导致大的结构生成并因此而增加了稳定性。进一步的碰撞形成具有疏水核心和二级结构的类熔球态中间体的球状结构。球形中间体调整为致密的、无活性的类似天然结构的高度有序熔球态结构。最后无活性的高度有序熔球态转变为完整的有活力的天然态。
成核-凝聚-生长模型
(Nuclear-Condensation-Growth Model) 根据这种模型,肽链中的某一区域可以形成“折叠晶核”,以它们为核心,整个肽链继续折叠进而获得天然构象。所谓“晶核”实际上是由一些特殊的氨基酸残基形成的类似于天然态相互作用的网络结构,这些残基间不是以非特异的疏水作用维系的,而是由特异的相互作用使这些残基形成了紧密堆积。晶核的形成是折叠起始阶段限速步骤。
拼版模型
(Jig-Saw Puzzle Model) 此模型[9]的中心思想就是多肽链可以沿多条不同的途径进行折叠, 在沿每条途径折叠的过程中都是天然结构越来越多, 最终都能形成天然构象, 而且沿每条途径的折叠速度都较快, 与单一途径折叠方式相比, 多肽链速度较快, 另一方面, 外界生理生化环境的微小变化或突变等因素可能会给单一折叠途径造成较大的影响,而对具有多条途径的折叠方式而言, 这些变化可能给某条折叠途径带来影响, 但不会影响另外的折叠途径, 因而不会从总体上干扰多肽链的折叠, 除非这些因素造成的变化太大以致于从根本上影响多肽链的折叠。
格点模型??
格点模型(也简称HP模型),最早是由Dill等人1989年提出的。格点模型可分为二维模型和三维模型两类。二维格点模型就是在平面空间中产生正交的单位长度的网格,每个氨基酸分子按在序列中排序的先后顺序依次放置到这些网格交叉点上,在序列中相邻的氨基酸分子放置在格点中时也必须相邻,即相邻氨基酸分子在格点模型中的距离为1。但是需要注意的是,网格中的每个交叉点最多只能放置一个氨基酸分子,如果序列中的某个氨基酸分子已经放置在此位置上,则后序的氨基酸分子就不可以再放置在这个格点上。如果在放置氨基酸分子的过程中出现当前所要放置的氨基酸分子没有位置可以放置了,那就说明该构型是不合理的,需要重新放置。三维格点模型和二维格点模型相似,它是在三维空间中产生的单位长度的立体网格。格点中放置氨基酸分子的方法和二维的相同,但在二维格点模型中放置氨基酸分子时除了序列前两个氨基酸分子外最多只有三个方向可以选择,而在三维格点模型中复杂度提高了很多,放置氨基酸分子最多可以有五个方向可选。
分子伴侣
1978 年,Laskey 在进行组蛋白和DNA 在体外生理离子强度实验时发现,必须要有一种细胞核内的酸性蛋白———核质素(nucleoplasmin) 存在时,二者才能组装成核小体,否则就发生沉淀。据此Laskey 称它为“分子伴侣”。分子伴侣是指能够结合和稳定另外一种蛋白质的不稳定构象,并能通过有控制的结合和释放,促进新生多肽链的折叠、多聚体的装配或降解及细胞器蛋白的跨膜运输的一类蛋白质 [10,11] 。分子伴侣是从功能上定义的,凡具有这种功能的蛋白质都是分子伴侣,它们的结构可以完全不同。这一概念目前已延伸到许多蛋白质,现已鉴定出来的分子伴侣主要属于三类高度保守的蛋白质家族[12]:stress 90 family、stress 70 family、stress 60 family。其中stress 60 family存在于真核生物的线粒体(在哺乳动物中称为Hsp58)、叶绿体(称为cpn60)中,在原核生物的细胞质中,它被称为GroEL。
意义
蛋白质折叠机制的阐明将揭示生命体内的第二套遗传密码,这是它的理论意义。蛋白质折叠的研究,比较狭义的定义就是研究蛋白质特定三维空间结构形成的规律、稳定性和与其生物活性的关系。在概念上有热力学的问题和动力学的问题;蛋白质在体外折叠和在细胞内折叠的问题;有理论研究和实验研究的问题。这里最根本的科学问题就是多肽链的一级结构到底如何决定它的空间结构?既然前者决定后者,一级结构和空间结构之间肯定存在某种确定的关系,这是否也像核苷酸通过“三联密码”决定氨基酸顺序那样有一套密码呢?有人把这设想的一级结构决定空间结构的密码叫作“第二遗传密码”。 如果说“三联密码”已被破译而实际上已成为明码,那么破译“第二遗传密码”正是“蛋白质结构预测”从理论上最直接地去解决蛋白质的折叠问题,这是蛋白质研究最后几个尚未揭示的奥秘之一。“蛋白质结构预测”属于理论方面的热力学问题。就是根据测得的蛋白质的一级序列预测由Anfinsen原理决定的特定的空间结构。蛋白质氨基酸序列,特别是编码蛋白质的核苷酸序列的测定现在几乎已经成为常规技术,从互补DNA(cDNA)序列可以根据“三联密码”推定氨基酸序列,这些在上一世纪获得重大突破的分子生物学技术,大大加速了蛋白质一级结构的测定。目前蛋白质数据库中已经存有大约17万个蛋白的一级结构,但是测定了空间结构的蛋白大约只有1.2万个,这中间有许多是很相似的同源蛋白,而真正不同的蛋白只有1000多个。随着人类基因组计划的胜利完成,解读了人类DNA的全序列,蛋白质一级结构的数据增长必定会出现爆炸的态势,而空间结构测定的速度远远滞后,因此二者之间还会形成更大的距离,这就更需要进行蛋白质结构的预测。
前景
同时,它还存在重要的潜在应用前景,例如以下几个方面:
包涵体复性
▲利用DNA重组技术可以将外源基因导入宿主细胞。但重组基因的表达产物往往形成无活性的、不溶解的包涵体。折叠机制的阐明对包涵体的复性会有重要帮助。
人工设计蛋白质
▲DNA重组和多肽合成技术的发展使我们能够按照自己的意愿设计较长的多肽链。但由于我们无法了解这一多肽将折叠为何种构象,从而无法按照自己意愿设计我们需要的、具有特定功能的蛋白质。
寻找致病机理
▲许多疾病,如阿兹海默症(Alzheimer's),疯牛病(Mad Cow, BSE),可传播性海绵状脑病(CJD),肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS),还有帕金森氏症(Parkinson's)等正是由于一些细胞内的重要蛋白发生突变,导致蛋白质聚沉或错误折叠而造成的。因此,深入了解蛋白质折叠与错误折叠的关系对于这些疾病的致病机制的阐明以及治疗方法的寻找将大有帮助。
揭示蛋白质功能
▲基因组序列的发展使我们得到了大量的蛋白质序列,结构信息的获得对于揭示它们的生物学功能是十分重要的。依靠现有手段(X-ray晶体衍射、NMR及电镜)测定蛋白质的结构需要较长的时间,因此结构解析的步伐已落后于发现新蛋白的步伐。而结构预测的方法虽然速度较快,但可靠性并不高,只有当我们对于维持蛋白质结构,驱动蛋白质折叠的理化因素更为了解,这一方法才可能有根本的改进。另外,我们对于蛋白质相互作用、配体与蛋白质的作用等结构与功能关系的研究也有赖于蛋白质折叠机制的阐明。
蛋白质折叠与“折叠病”
人们对由于基因突变造成蛋白质分子中仅仅一个氨基酸残基的变化就引起疾病的情况已有所了解,即所谓“分子病”,如地中海镰刀状红血球贫血症就是因为血红蛋白分子中第六位的谷氨酸突变成了颉氨酸。现在则发现蛋白质分子的氨基酸序列没有改变,只是其结构或者说构象有所改变也能引起疾病,那就是所谓“构象病”,或称“折叠病”。 大家都知道的疯牛病,它是由一种称为Prion的蛋白质的感染引起的,这种蛋白质也可以感染人而引起神经系统疾病。在正常机体中,Prion是正常神经活动所需要的蛋白质,而致病Prion与正常Prion的一级结构完全相同,只是空间结构不同。这一疾病的研究涉及到许多生物学的基本问题。一级结构完全相同的蛋白质为什么会有不同的空间结构,这与Anfinsen原理是否矛盾?显然这里有蛋白质的能量和稳定性问题。 从来认为蛋白结构的变化来自于序列的变化,而序列的变化来自于基因的变化,生命信息从核酸传递到蛋白。而致病Prion的信息已被诺贝尔奖获得者普鲁辛纳证明不是来自基因的变化,致病蛋白Prion导致正常蛋白Prion转变为致病的折叠状态是通过蛋白分子间的作用而感染!这种相互作用的本质和机制是什么?仅仅改变了折叠状态的分子又如何导致严重的疾病?这些问题都不能用传统的概念给予满意的解释,因此在科学界引起激烈的争论,有关研究的强度和竞争性也随之大大增强。 由于蛋白质折叠异常而造成分子聚集甚至沉淀或不能正常转运到位所引起的疾病还有老年性痴呆症、囊性纤维病变、家族性高胆固醇症、家族性淀粉样蛋白症、某些肿瘤、白内障等等。由于分子伴侣在蛋白质折叠中至关重要的作用,分子伴侣本身的突变显然会引起蛋白质折叠异常而引起折叠病。随着蛋白质折叠研究的深入,人们会发现更多疾病的真正病因和更针对性的治疗方法,设计更有效的药物。现在发现有些小分子可以穿越细胞作为配体与突变蛋白结合,从而使原已失去作战能力的突变蛋白逃逸“蛋白质质量控制系统”而“带伤作战”。这种小分子被称为“药物分子伴侣”,有希望成为治疗“折叠病”的新药。 新生肽的折叠问题或蛋白质折叠问题不仅具有重大的科学意义,除了上面提到的在医学上的应用价值外,在生物工程上具有极大的应用价值。基因工程和蛋白工程已经逐渐发展成为产值以数十亿美元计的大产业,进入21世纪后,还将会有更大的发展。但是当前经常遇到的困难,是在简单的微生物细胞内引入异体DNA后所合成的多肽链往往不能正确折叠成为有生物活性的蛋白质而形成不溶解的包含体或被降解。这一“瓶颈”问题的彻底解决有待于对新生肽链折叠更多的认识。
研究人员发现,在韦氏竹叶青蛇的毒液中含有一种蛋白质,能以更安全的方式凝结血液。
一种更安全的预防血栓的药物可能即将出现在市面上,这要归功于蛇毒中发现的这种蛋白质。
在一项新研究中,研究人员揭示了一种基于蛇毒蛋白Trowaglerix的药(将蛇液原毒纯化分离得到的出血性蛇毒蛋白),该蛋白分离自于韦氏竹叶青蛇的毒液,由它制成的药物能够有效减少小鼠身上血凝块的形成,而且没有过量出血的副作用。
目前的抗血小板药物如阿司匹林,氯吡格雷和糖蛋白IIb / IIIa受体拮抗剂,能有效减少血凝块的形成,但它们主要的副作用都是会导致患者在受伤后大量出血。
博士以及他的同事认为,该蛇毒蛋白能够为制作新的抗血小板药物提供思路,既不会引起大量出血又能达到药效。
图自medicalnewstoday
基于韦氏竹叶青蛇的蛇毒蛋白的药物不会导致小鼠失血过多
在早期的研究中,Tseng博士和他的团队发现,该蛇毒蛋白能与位于血小板表面的糖蛋白VI (GPVI)相互作用,形成血凝块。
通过观察蛇毒蛋白的结构,Tseng博士和他的团队能研制出一种药物,来阻断GPVI的活动。
在测试抗血小板的新药时,研究人员发现新药能阻止血液的凝结。
研究人员还在小鼠身上测试了这种药物。与未经药物治疗的小鼠相比,接受治疗的小鼠血凝块形成的速度较慢。更重要的是,相较未被处理过的小鼠,经过治疗的老鼠流血更少。
Tseng表示:“一般来说,这种类型的分子设计无法在体内停留太久,因此需要像制剂或是药物传送系统这样的技术,来延长它们在人体内停留的时间。”
“这种设计还需要进一步的优化,从而确保它只会与GPVI进行反应相互作用,而不是与其它可能引起意外反应的蛋白质相互作用。”
研究人员表示,他们正在寻找改善分子设计的方法。
蝌蚪五线谱编译自medicalnewstoday,译者 土豆同学,转载须授权
12月19日下午,由中关村生命科学园与角井(北京)生物技术有限公司共同发起建设的中关村AI新药研发平台在北京中关村生命科学园举行落成仪式。澎湃新闻(www.thepaper.cn)从落成仪式上获悉,该平台于2020年12月正式开始筹建,可以帮助制药企业快速进行药物靶点发现和筛选、药物作用机制 探索 、特异性抗体优化等工作,这也是国内首个将人工智能技术与生物医学技术结合的全新药物研发平台。
“生物医药的研发已经进入针对特定生物效应靶点进行药物的筛选和设计的研发时代。”作为中关村AI新药研发平台的发起方,角井生物创始人周一鸣表示,近年来随着多种高通量检测技术的突破,基因组、转录组、蛋白组等数据量呈现指数级增长,已经远超传统统计方法的分析能力。
周一鸣认为,近年来人工智能技术有了突飞猛进的发展,已经具备基于更强大的算法和算力来处理海量医疗数据的能力,因此创新药物的研发已经进入了以数据和计算为基础的智能开发时代,为人类带来全新的药物和疾病治疗方案。
事实上,在近两年《科学》杂志公布的十大科学突破里面都有人工智能的身影。
今年12月17日,《科学》公布了2021年十大科学突破榜单,AlphaFold 2和 RoseTTA-fold 两种基于人工智能技术预测人类蛋白质结构的技术位列榜首,此次AI技术精准预测了人类表达的几乎所有蛋白质的结构。
2020年12月17日,《科学》公布了其评选出的2020年十大科学突破,其中AlphaFold人工智能首次精确预测了蛋白质的三维结构,准确性可与冷冻电子显微镜、X射线晶体学等实验技术相媲美。研究人员指出,鉴于蛋白质的精确形状决定了它的生化功能,这一新进展可以帮助研究人员发现疾病的发病原理,开发新药。
此次落成的中关村AI新药研发平台,包含高性能计算中心、高通量自动化设备、药物验证实验室等功能模块,能够实现数据生成—算法训练—湿实验验证的药物发现全流程工作。
“2019年北京市人工智能相关产值规模达到了1700亿元,人工智能相关企业数量超过1500家。”中关村生命科学园总经理王文礼在仪式上介绍,中关村AI新药研发平台凭借其独特的区位优势,能够充分将人工智能技术、生物医药研发资源和临床数据资源整合在一起,通过AI技术为国内外生物技术企业广泛赋能,大大缩短企业新药研发的周期,降低研发成本,快速推进新药研发企业的成长,推动国家医药 健康 产业的高质量发展。
本文地址:http://www.dadaojiayuan.com/jiankang/132790.html.
声明: 我们致力于保护作者版权,注重分享,被刊用文章因无法核实真实出处,未能及时与作者取得联系,或有版权异议的,请联系管理员,我们会立即处理,本站部分文字与图片资源来自于网络,转载是出于传递更多信息之目的,若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益,请立即通知我们(管理员邮箱:douchuanxin@foxmail.com),情况属实,我们会第一时间予以删除,并同时向您表示歉意,谢谢!