对抗肿瘤，科学家寄希望于“第三种药”

干扰蛋白比干扰基因更容易

最近几十年肿瘤起源学说最重要的医学发现之一是，癌症是由基因突变引起的。临床中将此研究发现用于改善肿瘤的治疗却步履维艰。位于得克萨斯州休斯顿的MD安德森癌症中心最近对2600名病人的研究显示，基因分析仅令其中6.4%的病人和某一专门针对其致病突变的药物成功配对。这是因为引发癌症的基因突变中仅有少数是常见的，因而对症的药物也很少。而其他致病的基因突变种类繁多，却很罕见--罕见到没有什么治疗方法，而且考虑到新药研发的巨额成本，人们也不大愿意做。

这样的现实，让许多肿瘤生物学家开始质疑，用基因方法去理解和治疗肿瘤到底有多少实际意义。有的人不仅局限于挑战和质疑，而是着手行动了，如纽约哥伦比亚大学的安德烈·卡利法诺。他发现，对于同一种肿瘤，不论引发癌症的突变为何，维持肿瘤存活的基因表达模式以及相关的蛋白活性在不同的病人身上几乎完全相同。以此出发点，人们能用一种新方法寻找新药研发的靶点。理论上来看，对诱发癌细胞行为的少数蛋白实施干扰，要比对最初启动癌症突变的无数突变路径实施干扰更容易。

卡利法诺和他哥大的同事马里亚诺·阿尔瓦雷斯于去年12月在《自然评论：癌症》上发表文章，阐述了调控肿瘤的蛋白如何发挥作用，这项长达10年的研究发现了一种蛋白调控肿瘤的模式"肿瘤建筑"。

300个蛋白质，可能调控了大多数肿瘤

要画出癌症的"肿瘤建筑"蓝图，可以从分析肿瘤样本基因图谱开始。基因图谱分析可以看到，那种基因在肿瘤细胞DNA中较为活跃，以及活跃的强度。这是因为，基因编码蛋白质让我们了解到细胞产生了哪些蛋白质，以及产生蛋白质的量。许多蛋白质会参与调控细胞活动，包括细胞生长和分裂(肿瘤就是这2个过程发生错误的后果)，一种蛋白的信号通路会导致其他蛋白的行为改变(有时是几百种甚至是上千种蛋白质参与)，行为改变的蛋白质继而改变其他的蛋白质，这个过程会一直延续。卡利法诺博士应用一种信息论的数学分支管理这些数据，并绘出单个细胞内的连接地图。

该项研究最重要的发现之一是，所有的连接网络仅有少数是"主调控"蛋白质在发挥作用。卡利法诺博士将这些发挥"主调控"作用的蛋白质比作是有组织犯罪集团的老大。而他的工作就是找出蛋白质间的关系，就像警察调查犯罪组织找到罪犯头目一样。

到目前为止，卡利法诺博士分析了20000份肿瘤样本数据，绘出了36种癌症地图，并且发现了约300个蛋白质，在至少一种肿瘤中发挥主调控作用。这些蛋白在每种癌症中分成10-30个小组，有可能承担着调控人类大多数肿瘤的作用。

国外已有专家招募肿瘤患者测试效果

研究证明，是影响转录的蛋白质在发挥着主调控作用。蛋白质转录是将DNA的信息复制给信使分子，再将这些信息带到细胞合成蛋白质工厂。卡利法诺博士认为，药厂应该将注意力集中在这些发挥主调控作用的蛋白质上，应为相比专注基因突变的药物，修饰蛋白质活性的药物应用可能更为广泛。

德州大学达拉斯西南医学中心的约翰·明纳博士同时提出对主调控蛋白学说还需谨慎。一、许多已知的和疑似的主调控因子都是一类蛋白质，这类蛋白被证明很难受药物的调控。二、并不是所有卡利法诺博士模型发现的主调控因子都像实验中那样发挥作用，还需更多的实验以筛选识别。

为回答上述问题，已有几项研究在进行中。其一就是哥大自己开展的验证，招募肿瘤患者测试，攻击这些主调控蛋白是否有效，应用细胞培养的方法，或将肿瘤种到老鼠上。如果这些研究产生好的结果，则证明攻击主调控蛋白将为治疗癌症提供一个有效的新路径。

已有一些明确的靶向药物，和新的调动机体免疫能力抗击肿瘤的药物，那攻击主调控蛋白将是第三种对肿瘤这样可怕疾病发起精准打击的药物了。

执业药师《药一》重点知识：抗肿瘤药

抗肿瘤药

抗肿瘤药物为治疗肿瘤疾病的一类药物。简单说来有化疗药物、生物制剂。近年来，分子肿瘤学、分子药理学的发展使肿瘤本质正在逐步阐明;大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发进程;抗肿瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。目前，国际上临床常见的抗肿瘤药物约80余种，大致可分为以下6类：细胞毒类药物、激素类药物、生物反应调节剂、单克隆抗体药物、其他类药物及辅助药。作用于细胞毒类药物主要有以下几种：

(1)作用于DNA化学结构的药物

①烷化剂和氮芥类(如：氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑等)、塞替派类(如：塞替派等)、亚硝基脲类(如：卡莫司汀、司莫司汀等)和甲基磺酸酯类(如：白消安等);

②铂类化合物(如：顺铂、卡铂和奥沙利铂等);

③丝裂霉素(如：丝裂霉素等);

(2)影响核酸合成的药物

①二氢叶酸还原酶抑制剂(如：甲氨蝶呤、培美曲塞等);

②胸腺核苷合成酶抑制剂(如：5-FU、FT-207、卡培他滨等);

③嘌呤核苷酸合成酶抑制剂(如：6-巯基嘌呤、6-TG等);

④核苷酸还原酶抑制剂(如：羟基脲等);

⑤DNA多聚酶抑制剂(如：阿糖胞苷、吉西他滨等);

(3)作用于核酸转录的药物

选择性作用于DNA模板，抑制DNA依赖的RNA聚合酶，从而抑制RNA合成的药物(如：放线菌素D、柔红霉素、阿霉素等);

(4)作用于DNA复制的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂(如：伊立替康、拓扑替康、羟基喜树碱等);

(5)主要作用于有丝分裂M期干扰微管蛋白合成的药物(如：紫杉醇、多西他赛、长春花碱、去甲长春花碱、鬼臼碱类、高三尖杉酯碱等)。

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药物分析——抗肿瘤抗生素

抗肿瘤抗生素（Anticancer Antibiotics）是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。主要有多肽类和蒽醌类。

一、多肽类

博莱霉素（Bleomycin）属于多肽类抗肿瘤抗生素，直接作用于肿瘤细胞的DNA，使DNA链断裂最终导致肿瘤细胞死亡。同类药物还有放线菌素D（Actinomycin D），又称更生霉素，分子中有吩恶嗪结构和两个多肽链。

二、蒽醌类

阿霉素（Adriamycin，多柔比星）与柔红霉素（Daunorubicin）是蒽醌类抗生素，结构中含有蒽醌环与糖基，易溶于水。是酸碱两性化合物。阿霉素的抗瘤谱广，对急性白血病，淋巴瘤、乳腺瘤、甲状腺癌、肺癌、等实体瘤有效，但对心脏毒性大；柔红霉素用于白血病治疗。也有心脏毒性。其衍生物表阿霉素（表柔比星）的心脏毒性低于阿霉素。

为减小阿霉素等的心脏毒性，设计了以蒽醌为母核的合成药物米托蒽醌（Mitoxantrone） 米托蒽醌（Mitoxantrone）化学名为1，4-二羟基-5，8-双[[2-[（2-羟乙基）氨基]乙基]氨基]-9，10-蒽二酮，抗瘤谱广，对晚期乳腺癌、白血病有较好疗效，心脏毒性较阿霉素小。

丝裂霉素C（Mitomycin C）是放线菌培养液中分离出的一种抗生素，本品的水溶液不稳定，酸、碱或高温都能加速其分解。 结构中含醌、氨基甲酸酯与乙撑亚胺基团，在进入体内后经酶作用生成双功能的烷化剂，导致DNA交连。用于消化道癌的治疗。

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