日本研究人员发现血液中有击退癌细胞抗体

日本冈山大学医院日前宣布，其研究人员在人体血液中发现了一种能够遏制癌细胞增殖并消灭癌细胞的抗体。这一发现将有助开发出副作用较小的化疗药物。

健康人的体内每天都会出现数千个癌细胞，但是被各种抗体和免疫细胞清理掉了，科学家目前并不清楚其中的机制。该院研究人员注意到，在癌细胞中，核糖体蛋白l29得以高度表达，而人体血液中就存在核糖体蛋白l29的抗体。研究人员将每毫升中含有5微克（1微克是百万分之一克）抗体的溶液滴到人类肝癌细胞上，再调查癌细胞的增殖状况。结果发现，癌细胞的增殖减少40%。

研究还发现，这种抗体能够遏制胰腺癌、肺癌、乳腺癌、大肠癌、前列腺癌等癌细胞增殖。血液中的抗体与核糖体蛋白l29结合后，能够遏制后者的功能，使癌细胞难以分裂，从而凋亡，因此这种抗体应该就是构成人体内肿瘤免疫系统的物质之一。目前他们正在研发以这种抗体为基础的抗癌药物和疫苗。

Science Advances：研究者发现单抗抗药性关键机制

异位性皮肤炎　把握1原则不再抓不停凹凸疤打飞梭雷射就有效？皮肤科医师分享凸疤与凹疤成因及治疗方式及早施打肉毒杆菌　解决中风后肢体痉挛陈时中射三箭　目标2030站稳世界精准医疗地位单株抗体药物具有传统化疗没有的优点，过去20年来，这些药物在癌症、自体免疫疾病等治疗发挥重要作用，但受到抗药性困扰，治疗效果受限。北京生物工程研究所与解放军总医院在联合发表一项研究指出，PRSS可切割西妥席单抗靶向性单株抗体（monoclonal antibodies, mAbs）能有效延长患者生命，成为转移性大肠直肠癌（mCRC）的治疗SOP。但抗体治疗面临主要问题，是缺乏疗效相关的生物标记，以及单抗药物的原发性抗药性与继发性抗药性。

过去数据说明，KRAS以及BRAF突变与西妥席单抗治疗mCRC预后状况不佳，反应率低有关联。因此研究耐药机制，寻找有效的mAb治疗相关的生物标记，具有重要临床意义。

西妥昔单抗是一种对抗表皮生长因子受体的单株抗体，可单独或与其他药物同用，治疗转移型结直肠癌以及头颈部鳞状细胞癌等疾病，提高患者存活率。研究者想研究其抗药机制。

PRSS是丝氨酸蛋白酶，早期研究结果说明，由肿瘤细胞分泌的PRSS会借由尿肌酶原和基质金属蛋白酶前体活化，分解外基质导致血管生成、肿瘤侵袭。PRSS与CRC的侵袭、复发、预后有关。在此研究，研究人员进一步阐明PRSS在西妥昔单抗治疗mCRC抗药的关键作用。

首先研究发现西妥昔单抗抗药的癌细胞中，PRSS1的表现，明显高于对西妥昔单抗敏感的癌细胞。之后研究将外源性PRSS1加入人体的结直肠癌细胞（LoVo与DiFi细胞）反过来说，在LoVo与HT-29细胞中沉默PRSS1使其对西妥昔单抗更敏感。

同时，研究证明外源性PRSS1与结肠癌细胞培养上清液以相同方式切割西妥席单抗。且HT-29细胞上清液对单抗分解更彻底，也对西妥昔单抗更具抗药性。

最后，去除PRSS1基因，可提高西妥昔单抗对pEGFG、pAKT和pERK的抑制，而过表现会解除这抑制作用。研究人员从机制上证明PRSS1可切割单克隆抗体，如西妥席单抗等，降低对这些抗体的因应机制，最后发生单抗的抗药性。总结，这些发现表示：PRSS可能通过切割抗体增加抗药性，最后降低疗效。

如何避免单抗被PRSS分解？研究采用SPINK1这个抑制剂。丝氨酸蛋白酶抑制因子Kazal1型(serine protease inhibitor Kazal type 1,SPINK1)由胰腺的腺泡细胞分泌，SPINK1可透过阻止胰腺蛋白酶的活化，保护胰腺不被自身消化掉。透过体内外实验发现，SPINK1可明显抑制PRSS1调解的西妥昔单抗与贝伐单抗的分解。

因此，对于血清PRSS1水平高，抗EGFR治疗也无效的mCRC患者，PRSS1阻断是一个选项。同时研究发现，高PRSS表现水平，只为mAb治疗的不良反应有关，与癌症预后不良无关。对156例mCRC患者的血清PRSS水平分析发现，PRSS表现异常的患者，使用西妥昔单抗治疗的疗效较差。因此相对于CEA和CA19-9等肿瘤标志物，PRSS1可能是最好的预测西妥席单抗疗效的生物标记。只是需要进一步实验。

结论：此研究表明血清PRSS1表现水准和mCRC患者抗药性有关，可作为mCRC疗效的标记。更进一步看，因PRSS与mAbs切割相关，对PRSS的检测不仅可用在CRC，并可用在所有mAbs治疗相关的疾病。这些发现为开发治疗癌症与其他疾病的PRSS1抑制药物或抗PRSS1单抗提供理论基础。同时对mAbs蛋白序列中PRSS1切割位点进行修饰，可增加抗体疗效，使更多患者受益。

话题：免疫疗法, 单株抗体药物, 大肠直肠癌

日本怎么治疗肺癌

肺癌在全世界恶性肿瘤中的发病率和死亡率中均高居首位，尽管手术、化疗、放疗和分子靶向治疗等手段不断改进，患者的5年生存率仍仅有17%，寻找肺癌治疗新策略一直是研究的焦点。

由于国人癌症筛查意识差以及肺癌早期症状不明显，很多患者出现胸闷、胸痛或持续性咳嗽时，往往已是中后期肺癌。半数肺腺癌患者EGFR(表皮生长因子受体)的基因表现呈现阳型，可透过标靶药物控制病情;但EGFR阴性的病患，过去没有适当治疗方式，治疗陷入瓶颈。

随着肿瘤免疫学的发展和生物技术的日益完善，肿瘤的免疫治疗得到广泛关注，并在黑色素瘤、肾癌等临床研究中取得突破性进展。人们对肺癌的免疫治疗也进行了探索，但多年来，学者们认为肺癌是一种免疫原性较弱的恶性肿瘤，免疫治疗对肺癌的作用仍存在争议，被视为肺癌研究的边缘领域。

肺癌免疫疗法的诞生之路

近年来， MAGE-A3、黏蛋白(Mu cin-1)等肺癌相关性抗原和程序性死亡蛋白-1(PD-1)及其配体PD-L1以及细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)等T细胞抑制信号通路阻滞点(check-point)不断被发现，各种肺癌疫苗及针对免疫阻滞点的单克隆抗体(mAb)相继问世，肺癌免疫治疗取得新的突破。

2013年的世界肺癌大会(WCLC)及2014年欧洲肺癌大会(ELCC)均提出“免疫治疗将开启肺癌治疗的新时代”。肺癌免疫治疗领域取得了令人振奋的研究成果，为转化研究带来了越来越多的机遇，也带来了越来越艰巨的挑战。

2015年，一些癌症组织组织了第一届国际癌症免疫治疗会议。

2016年9月，免疫疗法开放应用在肺癌治疗，该疗法是通过唤醒自身的免疫细胞来抑制癌细胞上的PD-L1和免疫细胞的PD-1不正常结合，成效颇佳，单用免疫疗法治疗的患者，约40%病情获得控制;免疫疗法合并化疗的患者，近六成病情好转。

2016年11月，在丹麦哥本哈根举行的欧洲医学肿瘤学会议上，公布了一项重要研究发现，那就是肺癌患者用Keytruda作为首选药物后，存活的时间比那些接受化疗的患者时间更长。Keytruda就是阻断被称为PD-1的细胞通路的第一个被批准的药物，它限制机体免疫系统攻击黑色素瘤细胞的。

2018年10月1日，热门了多年的肿瘤免疫疗法终于上榜2018诺贝尔奖生理学或医学奖!获奖者为美国科学家James P. Allison(詹姆斯·艾利森)和日本科学家Tasuku Honjo(本庶佑)。

在此之前，大家对免疫疗法治疗癌症的看法总是褒贬不一，而这一次，科研人员在免疫疗法上的开拓性贡献彻底改变了人类对抗癌症的格局。

100 多年来，科学家一直试图让免疫系统参与抗击癌症的斗争。在两位获奖者的开创性发现之前，仅有有限的临床研发。而检查点治疗现在已经彻底改变了癌症治疗方法，从根本上改变了我们对癌症治疗方式的看法。

——诺贝尔奖官网

实际上，这些年癌症免疫疗法一直好消息不断，目前已在多种肿瘤，如黑色素瘤，非小细胞肺癌、肾癌和前列腺癌等实体瘤的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性，多个癌症免疫治疗药物已经获得美国食品与药品监督管理局 FDA 批准，应用于临床治疗。

其中，最为人所熟悉的患者，可能就是 90岁高龄的美国前总统吉米·卡特(中美正是在这位总统任期内正式建交的)，2015 年，他不幸罹患恶性黑色素瘤合并脑转移。幸运的是，卡特总统在接受了包括免疫治疗在内的综合治疗后，奇迹般地「临床治愈」。

免疫疗法治疗肺癌的真实案例

张先生在56岁时被症断出患有肺癌，尝遍了包括化疗在类的各种治疗方式，当化疗不再起作用时张先生感到无比悲伤和绝望。被逼无奈，只能死马当作活马医，他决定尝试日本医院推荐的免疫疗法。

2016年5月，张先生在走投无路的情况下，通过网络咨询找到了多睦健康，多睦健康最初接触到张先生时，对张先生的病情治疗也没有十足的把握。

但在张先生的强烈要求下，多睦健康为张先生争取了最后一根救命稻草，随即联系到了日本免疫治疗医院，提交资料，申请免疫治疗。

幸运的是，张先生顺利的通过了日方医院的病例审核，于16年6月20日正式接受免疫治疗。

一个疗程结束后，张先生胸痛明显减轻，气短消失，咳血也停止了，肿瘤标志物下降超过一半。想起曾经化疗时肿瘤不小反而越长越大的经历，张先生说自己能感觉到肿瘤病灶确实在缩小。

治疗后4个月后复查CT，肿瘤明显缩小、胸水显著减少，治疗前完全阻塞的右肺也部分张开了，肝上的肿瘤也缩小了。

为了巩固疗效，17年初又进行了第二疗程的免疫治疗，进展依然很顺利。张先生目前状态很好，从日本医院治疗回来后就一直和主治医生保持联系，并根据医嘱进行护理，定期进行CT检查，时刻关注病情发展动向。

张先生感慨道：一般得了肺癌五年后的生存率大约是在17%，对于有癌细胞已经转移扩散的病人来说，这个数字小于5%，而自己现在依然能够陪伴在家人身边，这是上天的眷顾，更是免疫疗法的功劳。

免疫疗法到底怎么工作的?

免疫细胞清除癌细胞通常需要两个重要步骤，第一步是识别，第二步是消灭。

首先是识别。免疫细胞需要识别肿瘤细胞的一些表面特征，发现它是坏蛋。这就像巡警从发型，衣着，纹身等综合外表信息，判断街上一个人是不是黑社会。

然后是消灭。警察光知道一个人是黑社会并没有用，还需要能铲除他们。同样道理，免疫细胞也不能光发现癌细胞，还需要清除它。

癌症的发生，说明免疫细胞的监管作用失灵了，这叫做“免疫逃逸”。识别和消灭这两步之中，至少其中一个出了问题。

有些时候，“识别”会出问题，因为癌细胞通过伪装，外表怎么看怎么像好人，免疫细胞无法识别。还有些时候，“消灭”这一步出了问题。免疫细胞明明识别了癌细胞，但却没啥反应，变成“围观吃瓜警察”。通常，这是因为癌细胞很聪明，它们能给免疫细胞发送各种信号，来抑制免疫细胞的活性。就像坏蛋给警察送礼一样，让它们“高抬贵手”。

免疫疗法，就是要修复这些缺陷，帮助免疫细胞识别癌细胞，或者帮助免疫细胞消灭癌细胞。

上述的张先生就是采用的CAR-T免疫细胞疗法，主要是帮助识别癌细胞，而免疫检查点抑制剂，则主要是帮助消灭癌细胞。

免疫疗法的问世，彻底改变了人类对抗癌症的格局。原本生命仅剩几个月的患者，如今有一些在治疗后，已经活过了10年。

这正是Allison教授与本庶佑教授等科学家为人类做出的卓越贡献。在这里，我们再次祝贺Allison教授与本庶佑教授摘得诺贝尔生理学或医学奖的桂冠。这是对他们所做贡献的最好认可!

实际上，治疗癌症的疗法再先进，很大程度上也只是将癌症变成了一种慢性病，或者仅是延长了患者的生命。所以，要想真正远离癌症的侵袭，都不如定期做好防癌筛查，斩断癌症苗头。

因为癌症发现早的话通常是不会致命的，癌症的发生一般需要多年时间酝酿，如果你能在这个酝酿时间内提前发现它，它就是一个良性的肿瘤，切掉以后就治愈了。

日本早癌筛查能力世界第一

癌症治愈率达到68%

在重大疾病的预防与治疗方面，我国与日本在医疗技术与尖端设备上差距是不言而喻的。

在日本，大概80%的癌症发现处于早初期，其中80%的人可以得到治愈。

在中国则是相反的，80%以上的癌症确诊发现为癌症中晚期，80%的病人无法治愈。

日本的癌症治愈率达到68%，中国平均治愈率是20%。

防癌体检在日本已经非常常规和普及，这也是日本人长寿的秘诀之一。

另外，在日本如果发现了早初期癌症，通过简单的微创手术，即可治愈，能及时防止癌细胞的扩散和转移，也避免对身体造成严重的伤害。

所以建议大家一定要加强防癌筛查的意识，定期体检，通过精密的防癌检查，更早期地发现癌症病灶，更早地接受治疗，减小治疗的难度，从源头上摆脱癌症的困扰。

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