科学家发现控制癌症干细胞再生的胚胎开关(胚胎干细胞的研究与争议)

近日，一项发表于国际杂志上的研究论文中，来自加州大学圣地亚哥分校医学院等处的研究人员通过研究发现，降低特殊蛋白群体的水平或可改变癌症微环境，从而帮助加速耐药性癌症干细胞的生长和发育，相关研究为开发治疗血液类癌症的新型疗法提供希望。

血液癌症在美国影响着超过110万人的健康，实际上研究者通过对细胞和小鼠模型进行研究发现，一种靶向性的单克隆抗体疗法或可有效抑制癌症干细胞再生的能力，同时使得癌症干细胞更容易被当前酶类靶向疗法所消灭，比如酪氨酸激酶抑制剂疗法等。

文章中研究者指出，本文研究中我们首次描述了，通过降低可以增强干细胞自我更新和生存的胚胎模式的选择性剪接转录抑制子的表达来引发癌症干细胞的再生，正如我们此前所认为的那样，慢性髓样白血病中的癌症干细胞并不是获得了多种dna突变，而是其会开启胚胎的rna剪接，从而增强干细胞自我更新或克隆的能力；如果我们可以检测并且关闭胚胎的剪接，那么我们或许就有可能抑制癌症干细胞进行繁殖；当然如果我们可以靶向作用癌症中胚胎版本的蛋白质的再度表达，比如cd44的突变体3，即携带特殊的抗体与酪氨酸激酶抑制剂，那么我们就有可能躲避癌症的复发，从而降低癌症相关的死亡率。

文章中，研究者表示，盲肌样3rna结合蛋白的表达会导致人类胚胎干细胞特异性的可变剪接基因调控网络再度表达，而这种机制可以控制胚胎干细胞的命运和多能性等，其中一种效应就是将祖细胞重新编程成为急变期慢性髓样白血病中的癌症干细胞。当血液或骨髓中存在至少20%的白血病干细胞时就会出现疾病的急变期，而此时也是白血病的晚期阶段。

最后研究者表示，利用人源化的pan-cd44单克隆抗体及靶向酪氨酸激酶拮抗剂相结合就可以帮助阻断肿瘤微环境中癌症干细胞的发育和生长，从而迫使癌症干细胞进入到血流中，最终就会被酪氨酸激酶抑制剂药物达沙替尼进行靶向消灭。

胚胎干细胞的研究与争议

胚胎干细胞研究在美国一直是一个颇具争议的领域，支持者认为这项研究有助于根治很多疑难杂症，是一种挽救生命的慈善行为，是科学进步的表现。而反对者则认为，进行胚胎干细胞研究就必须破坏胚胎，而胚胎是人尚未成形时在子宫的生命形式。
因此，如果支持进行胚胎干细胞研究就等于是怂恿他人“扼杀生命”，是不道德的，违反伦理的。 美国参议院在2006年7月17日就增加政府对胚胎干细胞研究经费拨款的议案进行了辩论。新法案要求，增加联邦政府用于干细胞研究的经费，用于对那些将被遗弃的、处于冷冻状态的临床胚胎进行胚胎干细胞研究。当天进行的辩论可谓相当激烈，正反双方都带着强烈的感情色彩讨论这一议案的利弊。不过，从现在的情形看来，参议院通过此项法案的难度不大。
但让很多人头痛的是总统布什的态度。布什此前已经表示，如果这项议案在参议院获得通过，他将不惜动用总统否决权来阻挠议案付诸实施。17日，白宫再次发表了类似声明，称“他（总统）将对议案行使否决权”。
科学家过去研究胚胎干细胞，都必须在胚胎上“大动手脚”，有人认为这样做就牺牲了胚胎，即间接牺牲了一个未来的小生命，所以惹来了很多伦理上的反对和斥责。白宫的声明说：“这项议案将强迫美国的纳税人为人类胚胎干细胞研究提供经济支持，而我们不应使用公众的钱来支持摧毁生命的行为。”
当然，布什也有很多同盟军，他们也都认为，胚胎是一个未来的生命，不能因为进行科学研究而扼杀生命。再者说，对胚胎干细胞的研究现在还只是停留在最初阶段，距离临床试验还有很长一段路要走，更不用说用于治疗疾病了。“我们不能仅仅因为有的胚胎不能发育成生命就残忍地在它们上面做试验。”共和党参议员吉姆·伯恩宁说。“有谁知道在这一研究领域取得实质性进展之前需要破坏多少胚胎呢？” 支持者，特别是一些温和派的共和党人认为，美国人民需要扩大干细胞研究。他们指出，根据自愿的原则，利用一些废弃的胚胎扩大干细胞研究是为美国人所做的正确的事情。干细胞研究被认为是找到老年性痴呆症、帕金森症等神经和大脑疾病新疗法的希望。
前美国第一夫人南希·里根就是一位积极推动此议案形成的热心人士。她的丈夫、前总统里根2004年死于阿尔茨海默氏痴呆症，而如果干细胞研究取得突破，这种疾病以后就有望治愈。“她依然在为此事而到处奔波。”民主党参议员埃德华德·肯尼迪说。“我们都知道，正是由于她的努力，这项议案才有今天，也才有可能取得一个理想的结果。”
参议院司法委员会主席斯佩克特本人是一位癌症患者，而癌症也是一种可以依赖干细胞研究获得治疗的疾病，因此，他也是此议案的拥趸之一。他还把这项议案的反对者比喻作阻挠科学车轮前进的阻力，称他们是“愚蠢的，不理智的，绝对荒谬的。”
而参议院多数党领袖弗里斯特也持有这种观点。他说：“我们将团结起来，使得科学在伦理道德的界限之内继续前进。”
2006年7月19日，美国总统布什上任5年来首次动用总统否决权，否决了参议院一项旨在资助胚胎干细胞研究的提案，此举引起了社会各界的广泛争论和关注。与此相对的是，7月24日，欧盟25国负责科研的部长在布鲁塞尔开会决定，将继续资助欧盟科研人员有限度地开展人类干细胞研究。道德层面的争议已经成为制约干细胞研究的瓶颈，科学与伦理再次成为对立的两方。 美国一家联邦上诉法院2011年4月29日作出裁决，允许美国联邦政府继续资助人类胚胎干细胞研究。这是美国人类胚胎干细胞研究支持者取得的一个重要阶段性胜利。
哥伦比亚特区巡回上诉法院当天在裁决书中宣布，撤销美国一地方法院法官去年发布的人类胚胎干细胞研究临时禁令。判决书还认为，联邦资金资助人类胚胎干细胞研究似乎并不违反美国相关法律。
去年8月23日，哥伦比亚特区地方法院法官罗伊斯·兰伯思针对两位美国干细胞研究人员提起的诉讼发布临时禁令，以违反法律等为由禁止联邦资金资助人类胚胎干细胞研究。兰伯思认为，国会曾经通过的一份修正案 “明确禁止”用联邦资金资助所有需要破坏人类胚胎的研究，而所有人类胚胎干细胞研究都会包含破坏胚胎的步骤，因此美国国家卫生研究院颁布的人类胚胎干细胞研究规范违反了该修正案。
但哥伦比亚特区巡回上诉法院在最新裁决中指出，上述修正案存在“模糊”之处，美国国家卫生研究院有理由认为，该修正案虽然禁止从胚胎中提取干细胞的破坏性行为，但并未禁止联邦资金资助那些仅使用人类胚胎干细胞的研究项目。上诉法院据此宣布兰伯思去年发布的临时禁令无效。
美国白宫一名发言人当天表示，上诉法院的裁决对美国科学家和全世界的患者来说是一个“胜利”，患者们将会从干细胞研究所带来的医学突破中受益。
人类胚胎干细胞研究在美国颇受争议。2001年，美国前任总统布什规定联邦资金仅准许用于资助已经存在的胚胎干细胞研究。现任总统奥巴马2009年通过行政命令解除了上述限制，美国国家卫生研究院随之于当年出台胚胎干细胞研究规范。由于胚胎干细胞在医学应用上存在着免疫排斥以及伦理窘境等壁垒，科学家正在尝试其他途径代替胚胎干细胞。科学家试图通过细胞重编程的方法让病人的体细胞转化为干细胞供自身使用，主要的几个分支包括细胞核移植，患者体细胞与供体胚胎干细胞的细胞融合，以及诱导多能干细胞。其中诱导多能干细胞在近五年内新兴并迅速得到学术界的高度关注。

鹿角的“神秘基因”与人类抗癌，肢体再生有什么关系？

在动物世界中，鹿是唯一能再生完整的身体零部件的哺乳动物。

鹿角的生长要耗用大量钙质、磷酸盐和热量，它每年生长并丢弃，只有营养状况最佳的雄鹿才有实力作此投资。而巨大的鹿角则可以帮助它的主人打败同性竞争者，赶走食肉动物，取得最佳的草场。客观他讲，雄鹿头上的巨角也不过是种累赘，这些东西本身对于生存甚至是不利的，它影响了雄鹿行动的敏捷，给捕食者创造了方便条件。但是这种累赘似乎向雌性显示了这样的道理：头顶沉重的大犄角，仍然奔跑如飞，战而必胜，足以说明本身的强健骁勇。这样的雄性都不被选中，还有谁呢？

在动物世界中，鹿是唯一能再生完整的身体零部件的哺乳动物。当鹿角长到最大尺寸后，骨头开始变硬，像天鹅绒一样柔软的鹿茸开始脱落。一旦鹿茸掉光，就剩下赤裸的骨头，就可成为角斗中的强大武器。在交配期结束时，鹿角脱落以保存能量，等到春天来临，在其头顶上就能长出一对新的隆起的组织骨结节。

长久以来，动物的再生能力便是人们企图了解的课题。是否可以找到一些方法让人的再生能力提高，像鹿角那样可以自我修复长出新的鹿角来？或者利用类似的机制，在人体外制造组织或器官，把它当成零件，来替换人体受损的部分？

研究发现，干细胞作为鹿身体的重要细胞，可以发展成为许多特殊细胞类型，并支持鹿角再生的整个过程。

“干细胞”是生物体内掌控细胞再生的细胞。干细胞的魅力在于：它是一种原始细胞，一旦身体需要，这些干细胞可按照发育途径通过分裂而产生分化细胞。

干细胞可能是通过荷尔蒙，如雌激素或睾丸酮等信号传递途径进行调控的。鹿角的再生能力是帮助人类了解再生过程的自然模型。普赖斯研究小组的长期目标是更好地了解鹿角再生过程的化学信号传递途径，帮助人类开发新的治疗诸如帕金森之类顽疾的药物，有助于最终实现修复受损的人体组织。

科学家们寄希望于通过克隆获得胚胎中的全能干细胞，通过控制这些干细胞的分化而得到人们想要的组织和器官。医学界梦寐以求的是，能够利用干细胞修复身体各种器官的损伤及为衰老的细胞组织补充新生细胞和组织，如果这种为科学家津津乐道、描绘的前景一片大好的蓝图可以实现的话，今后人体器官可以在实验室按需要生产，血细胞、脑细胞、骨骼、心肌细胞、肝脏的更换都不成问题，即使患上白血病、帕金森氏症和癌症这些不治之症也能绝处逢生。

其实，人类的一些器官和组织也具备某种程度的再生能力。例如，血红细胞和血小板只有几个月的寿命，但是骨髓内的造血干细胞会不断地造出新的血红细胞和血小板，以补充失去的血细胞。皮肤细胞也具有相当程度的再生能力只要创伤的面积不是很大，都可以再长出新的皮肤组织。 但是人类的再生能力和鹿、壁虎、海星相比，真是小巫见大巫！我们大多数的组织或器官，几乎没有任何再生的能力。人的身体中再生能力最强的器官是肝脏，但是也没有办法在绝大部分硬化坏死或完全摘除后，无中生有地再生出新的肝脏来。人的皮肤受伤后虽然也会愈合，但如果伤得太严重，就难免会长成难看的疤。

鹿角每年都会脱落，随后又生出新的。整个脱落过程仅仅需要2到3周就可以完成，再生的阶段发生在夏天。在1月和4月之间，鹿角脱落，这是成熟交配季节渐近结束时。这个时期它们可以没有角，因为仅仅在早先的几个月里需要，是为了吸引雌性配偶，给它们留下印象，并且同竞争者作战来赢得雌鹿的爱情。鹿角不同于牛角，不是中空的，它们包含有结实的骨组织。

在鹿角的生长阶段，是被类似“天鹅绒”般灵敏的绒毛所覆盖的，绒毛里充满血管，供给鹿角维生素和矿物质，使骨头增加，促进鹿角的正常生长。鹿角生长2到4个月后，绒毛就没有用了，里面会生出一个环状物，能有效地作为一个栓阀，组成鹿角的基础，切断到鹿绒的供血。然后，鹿绒就会干涸，在鹿用角和树皮摩擦的过程中逐渐减少。鹿角的再生过程结束，然后在秋天的交配季节后新的脱落循环将再次开始。

干细胞到底是什么？科学家有了新定义

在过去的三年里， 荷兰胡布勒支研究所（Hubrecht Institute）的研究人员一直在竭力编目和标记在小鼠心脏中发现的所有增殖细胞， 以期找到所谓的心脏干细胞。 理论上， 那些难以找寻的细胞能够修复受损的心肌， 因此找到它们将能带来巨大的回报。

但事实上， 这场在数十年里让大量实验室卷入其中的搜寻一直存在着激烈的争论， 最近更是曝出了30余篇论文因伪造数据而被撤稿的丑闻。 胡布勒支研究所的团队计画于本周在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发布他们的研究结论：根本找不到心脏干细胞存在的证据。

这一结论证实了该研究领域一些人长久以来的怀疑， 并直击一个更深层次问题的核心， 也就是干细胞意味着什么。

随着更加复杂的技术向我们揭示细胞群的可塑性和异质性有多强， 一些研究人员已经转变了看法， 他们之前把「干性」（stemness）看成是一种细胞类别的决定性特征，

而现在他们将其视为很多类型的细胞都能执行或促成的功能。 干细胞的前世今生上世纪50、60年代， 研究人员最先在骨髓中发现并描述了干细胞， 他们的初衷是研究二战后辐射暴露的影响并加以治疗。

这些造血干细胞非常稀有， 分裂缓慢， 而且同时具有自我更新和分化成其他各种类型血细胞的能力。 它们维持着人体血细胞的储量， 并帮助人体应对损伤。 当受到辐射照射时， 干细胞会凋亡， 而身体没有办法进行补充——不过， 骨髓移植（骨髓中含有干细胞）能够让造血系统再生。

由于干细胞跟机体愈合及复原存在着密切关联， 寻求各种疾患和病症治疗方法的研究人员和医生对其他身体组织中的干细胞孜孜以求。

然后， 这个故事变得更加复杂起来。

研究人员在全身其他成体组织中找到了干细胞， 包括皮肤、毛囊、肠道， 几个月前还刚刚确认骨骼中也有干细胞。 这些干细胞也具有自我更新能力， 并能够分化成其所在组织的各种类型的功能细胞。

但除此之外， 它们看上去跟血液干细胞有着很大的区别。 它们表达不同的基因， 表现出不同的蛋白质和表面标志物， 分裂的方式和速度也不一样。在上世纪90年代， 科学家成功分离出胚胎干细胞， 它们比成体组织中的那些干细胞还要强大， 拥有分化成身体所有细胞类型的能力。 大约在同一时间， 科学家开始研究癌症干细胞可能在肿瘤生长中发挥的作用。 2006年， 研究人员成功地将已经分化的结缔组织细胞转化为诱导性多功能干细胞（iPSC）， 后者跟胚胎干细胞一样多才多艺。 这个结果表明， 细胞干性是可以被诱导出来的。

然而， 据最近刚发表了有关心脏干细胞论文的分子遗传学家汉斯·克莱弗斯（Hans Clevers）称， 笼罩在这些研究发现之上的是这样一个假设，

即身体各处的干细胞像骨髓中的造血干细胞一样， 是「一种珍贵的、天生的、神奇的实体」。 他说， 事实上， 科学家最初通过造血干细胞获得的见解影响了他们思考其他组织中干细胞的方式——有时候， 那些思考方式甚至受到了很大的限制。 「任何细胞都可以是干细胞」经常遭到忽视的一点是， 「很多组织可以非常巧妙地修复自己。 」克莱弗斯说， 「并不存在什么既定的策略。 」在血液中， 小小的干细胞群是唯一的再生手段， 但在那些实体组织中， 情况并非总是如此。

实体组织中的干细胞有所不同， 比如它们的分裂速度往往更快；而且由于它们会表现出独特的分子特征， 所以研究人员必须使用特定的方法进行识别。

需要依赖于组织特异性标记物进行识别（倒不是所有干细胞都非得如此）， 这正是人们对心脏干细胞是否存在产生如此多争论的原因之一， 也是为什么研究人员仍然难以确定其他类型干细胞的原因。此外， 当实体组织中的干细胞遭到破坏时， 那些组织中更加特化的细胞往往能够恢复到类似于干细胞的状态， 自行接管修复功能。 因此， 细胞比我们先前认为的更具可塑性， 它们的身份并非一成不变。

「有越来越多的证据表明， 即使没有我们所认为的经典意义上的干细胞群， 我们的身体也可以独立地对损害做出反应， 」来自哈佛医学院（HMS）和麻省总医院（MGH）的血液学家兼干细胞研究员乔纳森·霍格特（Jonathan Hoggatt）说。

「我们必须持更加开放的心态，更多地接受这样一个事实，即原则上任何细胞都可以是干细胞。」

——胡布勒支研究所，汉斯·克莱弗斯

这已经在一系列器官中得到印证，包括肾、肺、胃和肠道。也许最引人注目的是，一些组织（不止是心脏）似乎不存在干细胞群。作为高效器官再生的典范，成体肝脏就没有干细胞；相反，肝脏中已经分化的细胞可以在有需要时像干细胞一样发挥作用。克莱弗斯表示：「从本质上讲，肝脏中的每个细胞都拥有充当干细胞的潜力。」

因此，「相较于找到单个干细胞，搞清楚特定组织是如何发挥其干细胞功能的要更加有用，」他说。各种细胞贡献自己力量来维持组织的方式构成了干性，并不是特定于任何一种细胞类型或实体。如果一味地研究「真正的」干细胞应该是什么，而不是想到它们有着更加宽泛的定义，无疑会阻碍科学的进步。

事实上，研究人员发现，即使是那些所谓的「真正」干细胞，它们的效力和行为方式也各不相同。「我们了解到，在我们此前认为相当同质化的细胞群中其实存在着更多的异质性。」霍格特如是说。

干细胞VS再生治疗随着干细胞和那些已经开始分化并执行特定功能的细胞越来越难以区分，我们或许有必要重新审视较早的研究。

美国国立卫生研究院（NIH）专注于骨骼系统研究的生物学家潘蜜拉·罗比（Pamela Robey）认为，新发现的骨骼干细胞实际上可能是祖细胞——它们是干细胞稍稍分化之后形成的子代。罗比提出，真正的骨骼干细胞更为罕见，我们仍然需要进行鉴别。「我们很容易相信自己找到了一种真正的干细胞。」她说，「而实际情况可能并非如此。」

这有时会导致争议，尤其是当涉及到所谓的间充质干细胞时——这是一种具有多向分化潜力的多能细胞群，最初从骨髓中提取而来，尽管它们并不会制造血细胞。目前，大多数研究人员认为它们根本不是干细胞（而且，很多人已经不再称呼其为干细胞），但关于它们是什么、发挥何种作用的认知，曾经有过一段混乱的历史，罗比说，这种状况「为滥用做好了准备」。未经批准的干细胞诊所利用其存在争议的地位，使用无效、未经验证且可能存在危险的疗法对成千上万的患者实施治疗。实际上，美国食品和药品管理局（FDA）只允许使用已经得到确认的干细胞进行数量屈指可数的干细胞治疗，而且那些治疗都涉及某种形式的骨髓或血细胞移植。

不过，对遵章守纪的科学家而言，更宽泛的干细胞定义对医学研究来说可能是个好消息：这意味着再生治疗不需要仅仅针对不一定存在的干细胞群。相反，科学家可以对那些具有某种干细胞特性的已分化细胞加以利用。一些人已经提出，在创制涉及活细胞的新药时，不应该再把干性视为一个因素。「那让事情变得简单，」克莱弗斯说。

他补充说，展望未来，「我们必须持更加开放的心态，接受这样一个事实，即原则上任何细胞都可以是干细胞。」

翻译：何无鱼

审校：Lily

编辑：漫倩

来源：Quanta Magazine

「我们必须持更加开放的心态，更多地接受这样一个事实，即原则上任何细胞都可以是干细胞。」

——胡布勒支研究所，汉斯·克莱弗斯

这已经在一系列器官中得到印证，包括肾、肺、胃和肠道。也许最引人注目的是，一些组织（不止是心脏）似乎不存在干细胞群。作为高效器官再生的典范，成体肝脏就没有干细胞；相反，肝脏中已经分化的细胞可以在有需要时像干细胞一样发挥作用。克莱弗斯表示：「从本质上讲，肝脏中的每个细胞都拥有充当干细胞的潜力。」

因此，「相较于找到单个干细胞，搞清楚特定组织是如何发挥其干细胞功能的要更加有用，」他说。各种细胞贡献自己力量来维持组织的方式构成了干性，并不是特定于任何一种细胞类型或实体。如果一味地研究「真正的」干细胞应该是什么，而不是想到它们有着更加宽泛的定义，无疑会阻碍科学的进步。

事实上，研究人员发现，即使是那些所谓的「真正」干细胞，它们的效力和行为方式也各不相同。「我们了解到，在我们此前认为相当同质化的细胞群中其实存在着更多的异质性。」霍格特如是说。

干细胞VS再生治疗随着干细胞和那些已经开始分化并执行特定功能的细胞越来越难以区分，我们或许有必要重新审视较早的研究。

美国国立卫生研究院（NIH）专注于骨骼系统研究的生物学家潘蜜拉·罗比（Pamela Robey）认为，新发现的骨骼干细胞实际上可能是祖细胞——它们是干细胞稍稍分化之后形成的子代。罗比提出，真正的骨骼干细胞更为罕见，我们仍然需要进行鉴别。「我们很容易相信自己找到了一种真正的干细胞。」她说，「而实际情况可能并非如此。」

这有时会导致争议，尤其是当涉及到所谓的间充质干细胞时——这是一种具有多向分化潜力的多能细胞群，最初从骨髓中提取而来，尽管它们并不会制造血细胞。目前，大多数研究人员认为它们根本不是干细胞（而且，很多人已经不再称呼其为干细胞），但关于它们是什么、发挥何种作用的认知，曾经有过一段混乱的历史，罗比说，这种状况「为滥用做好了准备」。未经批准的干细胞诊所利用其存在争议的地位，使用无效、未经验证且可能存在危险的疗法对成千上万的患者实施治疗。实际上，美国食品和药品管理局（FDA）只允许使用已经得到确认的干细胞进行数量屈指可数的干细胞治疗，而且那些治疗都涉及某种形式的骨髓或血细胞移植。

不过，对遵章守纪的科学家而言，更宽泛的干细胞定义对医学研究来说可能是个好消息：这意味着再生治疗不需要仅仅针对不一定存在的干细胞群。相反，科学家可以对那些具有某种干细胞特性的已分化细胞加以利用。一些人已经提出，在创制涉及活细胞的新药时，不应该再把干性视为一个因素。「那让事情变得简单，」克莱弗斯说。

他补充说，展望未来，「我们必须持更加开放的心态，接受这样一个事实，即原则上任何细胞都可以是干细胞。」

翻译：何无鱼

审校：Lily

编辑：漫倩

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