科学家发现与乳腺癌有关的基因

加拿大麦吉尔大学的研究人员最近发现一种可以促使乳腺癌中的肿瘤细胞生长的基因。这一发现将为治疗乳腺癌创造条件。

参与研究的麦吉尔大学肿瘤学家威廉姆·穆勒博士说，这一称为“ＢＥＴＡＬ１－ＩＮＴＥＧＲＩＮ”的基因在胚胎的形成中发挥着很重要的作用。但对于一部分妇女而言，如果这一基因的活动过于活跃，将会引发乳腺癌。在实验中，研究人员在１０多只已患有乳腺癌的实验鼠体中剔除这一基因，结果发现鼠体内的肿瘤细胞生长得到遏制，而实验鼠的乳腺仍然可以维持正常功能。

此外，研究人员还发现，这一基因对前列腺、直肠和卵巢癌症等也有间接的诱发作用。

研究人员根据这项新成果计划在今后５年内研制治疗乳腺癌的药物。

学术动态 | 单细胞和空间技术是如何推动乳腺癌研究的？

研究表明：在美国，大约1/8的女性会患上浸润性乳腺癌，这一数字大约是美国女性总数的13%。而男性也未能幸免：大约833人中就有1人被诊断出患有乳腺癌。根据美国癌症协会的论述，乳腺癌最重要的风险因素是女性和变老,而我们却对这两项风险因素无能为力。因此，虽然预防是关键，但尽可能多地了解疾病进展和治疗反应是尤为重要的。

从开始梳理肿瘤微环境的单细胞基因表达研究，到基于局部空间基因表达的肿瘤细胞类型图谱——随着单细胞和空间技术的到来，乳腺癌研究领域取得了重大进展。

基于激素受体阳性、HER2阳性和三阴性乳腺癌（TNBC）[1]?相关基因表达，乳腺癌可以细分为5个分子亚型。然而，相对而言，科学家们对乳腺癌复杂的肿瘤微环境（TME）、肿瘤如何与免疫系统和其他周围细胞和组织相互作用以及这种活动对预后和治疗意味着什么知之甚少。随着单细胞和空间技术的出现，科学家们正在弥合这一知识鸿沟。在这里，我们精选了四篇文章，研究人员在单细胞水平上定义和表征乳腺癌方面取得了重大进展。通过这些研究能够让我们更多地了解不同类型乳腺癌的发展和转移背后的机制，同时也将转化研究和临床试验推向个性化治疗，为乳腺癌的治疗带来希望。

01

创建图谱：以单细胞、空间分辨率绘制人类乳腺癌

在第一项研究“人类乳腺癌的单细胞和空间解析图谱”中[2]，由加文医学研究所的Sunny Wu博士带领的研究人员使用Chromium Single Cell Gene Expression以及Visium Spatial Gene Expression来创建具有空间分辨率的乳腺癌单细胞转录组图谱。对26个原发肿瘤进行单细胞RNA测序（scRNA-seq），鉴定了所有肿瘤和亚型的所有主要细胞类型。将他们开发的用于内在分子亚型分型的scRNA-seq兼容方法与从scRNA-seq数据中识别的基因特征相结合，从而能够对肿瘤进行分类并显示重复基因模块（GM）或导致肿瘤内常见的细胞异质性的同期表达基因组。

在六个样本上使用Visium空间基因表达，发现TNBC样本中GM3（EMT、IFN、MHC）和GM4（增殖标志物）富集，而GM1和GM5（ER，管腔）富集了雌激素受体阳性（ER+）案例。有趣的是，研究发现GM3和GM4表型仅出现在其他表型不出现的乳腺癌区域。通过在单细胞和空间水平上进一步描述乳腺肿瘤，它们的图谱可用于改进乳腺癌的分类。

02

通过跟踪克隆扩增来表征乳腺癌转移

在第二项研究“乳腺癌转移的部位决定了它们的克隆组成和可逆转录组学特征”中[3]，由Olivia Newton-John癌症研究所的Jean Berthelet博士带领的科学家们采用了光学条形码技术以及单细胞基因表达谱来研究TNBC转移过程中克隆细胞的相互作用网络，与其他乳腺癌亚型相比，TNBC与更差的预后和更高的复发风险相关。

对TNBC乳腺癌细胞系和两个转移部位（肺和肝）的条形码亚克隆进行scRNA-seq，发现转移在肺中是高度多克隆的，但在肝中没有。此外，亚克隆转录组变异性表明，在原发性肿瘤中占主导地位的亚克隆在发生转移的组织中仍然占主导地位。比较不同条形码亚克隆的基因表达谱，研究确定了1,366个差异表达基因的转移位点驱动特征；其中，与肝转移相比，肿瘤坏死因子-α通路在肺中强烈上调。这些结果表明TME驱动了转移灶中的异质性。

03

预测T细胞生物标志物以进行有效的免疫检查点阻断免疫疗法

在第三项研究“乳腺癌患者抗PD1治疗期间肿瘤内变化的单细胞图谱”中[4]，VIB-KULeuven中心的博士生Ayse Bassez带领科学家使用转录组和免疫分析构建了肿瘤内变化的单细胞图谱。免疫检查点阻断（ICB）加化疗可改善治疗反应[5]，但并非所有患者都对新辅助ICB有反应。为了探究原因，他们在化疗前用抗PD1（一种常见的ICB抗体疗法）治疗了40名患者，并跟踪了肿瘤内的变化。

在两个队列中（一个接受抗PD1，一个接受化疗，然后接受抗PD1）使用单细胞免疫分析对匹配的治疗前和治疗后活检进行scRNA-seq和T细胞受体作图。9名患者在治疗后进行了T细胞克隆型扩增。在选择T细胞扩增和治疗阶段时使用scRNA-seq数据，发现在抗PD1治疗后表达PD1的T细胞增加。在处理前扩增的T细胞与未扩增的T细胞之间鉴定出差异表达的基因，发现T细胞中的表达特征可用于预测T细胞的扩增。绘制的与抗PD1治疗后T细胞扩增相关的治疗前免疫TME图可以提供对临床生物标志物的深入了解。

04

解决原位管癌（乳腺癌的早期阶段）的异质性

在第四项研究“基因组分析揭示了乳腺原位导管癌的异质性群体”中[6]，东京大学的Satoi Nagasawa医学博士带领的一组科学家使用Visium空间基因表达来揭示乳腺癌肿瘤内的细胞多样性。导管原位癌（DCIS）是乳腺癌的早期阶段，可能发展为浸润性导管癌。然而，很难确定谁是高危需要手术的人，因此确定危险因素对评估和治疗至关重要。

在这项研究中，研究人员首先使用传统方法选择并验证了DCIS的基因组风险因素—GATA3和PIK3CA突变。通过使用三个特定案例对DCIS进行空间转录组分析，结果表明具有GATA3突变的DCIS细胞有时会发展为浸润性癌症。然而，具有PIK3CA突变的DCIS细胞不会导致癌症。总之，使用新标记对DCIS进行更准确的分类对于决定正确的治疗至关重要。

05

朝着更好的诊断和治疗迈进

很明显，单细胞和空间技术正在推进我们对乳腺癌发展、进展和治疗的理解，超出了使用传统方法的想象。无论是使用新创建的空间转录组图谱，还是使用基因表达和免疫分析来更好地描述疾病状态，临床研究人员越来越多地掌握了更好地诊断、分层和提供针对乳腺癌的个性化治疗的方法。

参考文献

?https://www.breastcancer.org/symptoms/types/molecular-subtypes

Wu SZ, et al. A single-cell and spatially resolved atlas of human breast cancers. Nat Genet 53: 1334–1347 (2021). doi: 10.1038/s41588-021-00911-1

Berthelet J, et al. The site of breast cancer metastases dictates their clonal composition and reversible transcriptomic profile. Sci Adv 7: eabf4408 (2021). doi: 10.1126/sciadv.abf4408

Bassez A, et al. A single-cell map of intratumoral changes during anti-PD1 treatment of patients with breast cancer. Nat Med 27: 820–832 (2021). doi: 10.1038/s41591-021-01323-8

Schmid P, et al. Atezolizumab plus nab-paclitaxel as first-line treatment for unresectable, locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer (IMpassion130): updated efficacy results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 21: 44–59 (2020). doi: 10.1016/S1470-2045(19)30689-8

Nagasawa S, et al. Genomic profiling reveals heterogeneous populations of ductal carcinoma in situ of the breast. Commun Biol 4: 438 (2021). doi: 10.1038/s42003-021-01959-9

健康 | 对女性而言，乳腺癌基因检测的意义到底有多大？（上）

基因检测 ，是近几年在癌症治疗领域比较火热的关键词；

乳腺癌 ，则是这些年始终霸占女性肿瘤发病率首位的噩梦。

鉴于乳腺癌相关基因的研究相比其它癌症更为丰富透彻，市场上涌现出越来越多的乳腺癌基因检测产品，而这些产品的定位几乎清一色都是 评估健康人群未来罹患乳腺癌的风险有多高 。

不少对乳腺癌心怀担忧的女性似乎看到了曙光，但随即又陷入疑惑：这种风险评估有什么价值什么用不？可以作为乳腺癌筛查或者诊断的依据么？

这也正是本文想要讨论的： 对多数健康女性而言，乳腺癌基因检测的意义到底有多大？

先来看些 保守 官方的数据（当然你也可以不看，知道情况很严峻就行啦）。

我国肿瘤登记年报显示：2010年，在中国女性人群中，乳腺癌发病率位居首位，每年新发病例约21万；死亡率位居第四，每年死亡人数约5万。这么 笼统 巨大的数肯定没啥实在感受，我大概除了下，换算成每天的话： 平均每天约有600名女性被确诊为乳腺癌，150名女性死于乳腺癌 。

而在年龄因素上，中国女性诊断为乳腺癌的平均年龄为 45-55 岁（比西方女性更年轻！）。来自上海和北京的数据显示 乳腺癌有两个发病高峰 ：第一个出现在45-55 岁 ，另一个出现在70-74岁，并且诊断为乳腺癌的中位年龄有逐渐增大的趋势（就是经常听到的“ 疾病年轻化 ”的意思）。

以上提到的这些数据确实足够令人担心了，然而和大多数疾病一样，乳腺癌的确切病因至今尚无定论。其发病涉及到多种可能而复杂的因素， 遗传因素 正是其中之一，这也就是基因检测产品的立足点所在。

说到遗传因素，相信很多小伙伴的理解就是“哎呀，这个我知道，我妈是双眼皮，我也是！”，广义来说是没有错的：父母各自将一半的DNA传给子女，子女得到DNA以及这些DNA表达后带来的各种……情况。嗯，请允许我使用这个通俗的词语。而疾病，自然也属于这些情况之一。

但是，父母将不正常的DNA传递至子女，也并不完全意味着疾病的直接传递，因为DNA与疾病之间还有十分复杂的对应关系。大致来说，分为以下三种情况：

（1） 确定无疑型 ：只要get了这个不正常的DNA，一定得病，而且50%的可能会将这个不正常的DNA继续传给下一代（因为只传给下一代一半的染色体呀）；

（2） 举棋不定型 ：get了这个不正常的DNA，虽然不一定得病，但得病概率比平常人高出很多，而且还是会以50%的可能将这个不正常的DNA继续传给下一代（原因同情况1）；

（3） 不明所以型 ：get的DNA是正常的，但后来因为自己瞎作等等莫名其妙的原因，把这个DNA搞得突变不正常了，此时大部分情况是回到情况2：虽然这个DNA不正常了，但不一定得病，只是得病概率比平常人高。但与情况2不同的是：这种情况下得病概率升高的程度相对小一些，而且一般不会遗传给后代。

具体原因就比较复杂了，解释起来估计就要偏题了，您还是先记着结论，我做个标记，之后有篇幅我再给说道说道。

乳腺癌相关基因呢，在遗传层面 属于“举棋不定型”和“不明所以型” （此处应庆幸还好不是“确定无疑型”，不然更恐怖！），这两种遗传方式的官方学名叫做“ 多基因肿瘤遗传易感 ”和“ 局部肿瘤细胞基因改变（后天获得性 ）”，也正是这两种遗传方式，将乳腺癌划分为了传说中傻傻分不清楚的“ 遗传性乳腺癌 ”和“ 散发性乳腺癌 ”。

遗传性乳腺癌 ，是指 明确知晓非正常基因 的乳腺癌，其中最鼎鼎大名的就是 BRCA1和BRCA2基因 了（安吉丽娜·朱莉你肯定知道）。在普通人群中，女性一生中大约有 12% 的几率会罹患乳腺癌，但如果携带BRCA1或BRCA2基因的有害突变，累计至80岁，患乳腺癌的风险将上升至 40-60% ！除了乳腺癌，BRCA1和BRCA2基因也与 卵巢癌 等多种癌症息息相关。这个不是今天的主题，我们以后再说。

这里要解释一个不少人都误解或者是都不解的事情：

就拿乳腺癌的BRCA1和BRCA2基因来说：

其一，是因为不知道BRCA1或BRCA2基因到底是怎么引起乳腺癌的，只是严谨的科学研究发现遗传性乳腺癌患者中多数都发生了这两种基因的突变；

其二，则是乳腺癌的发生可能不止需要满足BRCA1或BRCA2基因突变，还需要其它某一个或几个重要基因也同时发生突变（只是目前可能还未发现），这是一个多基因的复杂过程。

总的来说， 癌症和基因突变具有非常非常复杂的相关性 ，它们的关系没有大家想的那么单纯，多数情况下都不是一一对应的（为什么总觉得这句话别有他意呢……）。

那 散发性乳腺癌 又是什么情况呢？这个我们下节课再说，好奇的同学可以提前预习下。

好，下课。

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