激素替代疗法诱发乳癌研究进展

绝经前女性心血管疾病和骨质疏松的发病率远远低于同年龄男性，但绝经后却明显上升，与同年龄男性无差异。大量调查研究证明，雌激素水平下降是绝经后妇女心血管疾病增多的重要因素，因此雌激素替代疗法（HRT）可减少绝经后女性骨质疏松、冠心病、高血压等疾病的发病率，提高生活质量。但长期应用雌激素可增加乳癌的发病率，因此，绝经后妇女是否需要进行HRT长期以来一直是国内外医药界争议的焦点。

HRT有多种不同方案，主要有单纯雌激素替代疗法（ERT）和联合激素（雌激素和孕激素）替代疗法（CHRT）。CHRT又分为联合激素连续替代疗法（CCRT）和联合激素序贯疗法（SEPRT）。

不同方案HRT诱发乳癌的危险性

20世纪80年代中期，瑞典关于HRT的研究表明，应用CHRT超过6年的妇女，乳癌的危险性增加4.4倍，ERT增加1倍；另一份研究报告中认为，使用CHRT1年，乳癌的危险性增加9％，使用ERT增加3％。1980～1995年，美国在全国范围内对46355名绝经后妇女进行乳癌筛查，其中未用HRT妇女占42％，用ERT占38％，用CHRT占4％，ERT和CHRT交替使用占6％。随访15年，有2082名妇女确诊为乳癌，结果发现，使用ERT和CHRT乳癌的危险性增加。最近几年大样本的研究表明，应用CHRT患乳癌的危险性高于ERT。另外一份调研认为，应用ERT在15年内是安全的。将2000例绝经后妇女分为两组，A组用低剂量（＜0.625毫克/天）ERT，B组用CHRT。随访20年，结果发现，A组在15年内乳癌的危险性没有增加，若超过15年则增加24％；B组乳癌的危险性随治疗时间的延长而增高，每5年增加24％，15年后增加51％。

目前国内外研究表明，使用CHRT乳癌的危险性高于ERT，且与剂量和持续时间成正比。CCRT诱发乳癌的危险性低于SEPRT，其原因与孕激素的剂量和使用时间长短相关（CCRT和SEPRT所用的安宫黄体酮剂量分别为2.5毫克/天和5～10毫克/天）。

HRT与乳癌的病理变化

HRT与乳腺成像密度乳腺成像密度被认为是乳癌的危险因素之一。乳腺成像密度受HRT的影响，年龄小于55岁的绝经后妇女乳腺成像密度与接受HRT无明显关系，但大于55岁者应用HRT的乳腺成像密度明显高于不用者。

不同方案HRT与乳腺的细胞增生乳癌的危险性与乳腺增生有关。以86名绝经后妇女乳房活检为材料，通过免疫组化检测增生细胞核抗原（Anti－PCNA）。结果显示，接受ERT或CHRT的妇女上皮细胞密度明显升高，CHRT高于ERT。应用CHRT的妇女尤以乳房终末导管——小叶单位增生最为显著，而这一部位是大多数乳癌的起源点。

不同方案HRT与乳癌的发生机理既往发现，长期应用HRT乳癌的发生率增高，但死亡率下降。有人认为与HRT影响乳癌的病理类型有关。对1113例绝经后乳癌患者比较发现，诊断前用HRT与不用者在肿瘤分化、淋巴结阳性及浸润性癌发生率方面无明显差异。主要系由于医学进步，可通过乳腺成像早期发现乳癌，累及淋巴较少，病理上以小叶性肿瘤或侵袭性导管肿瘤为主，常接受保留乳房手术，术后5年转移率较低，所以死亡率反而低。

HRT对乳房的影响机制

雌激素引起乳腺细胞病变，主要是激素诱导细胞增生，导致细胞突变，最终发生癌变。女性乳房发育、生长依赖雌激素和孕激素。雌激素与乳腺导管的延伸和分支有关；孕激素是乳腺小叶发育和成熟所必须的，可诱导乳腺上皮产生系列特殊蛋白和抑制蛋白。HRT使用6个月后，乳头吸出物中特殊蛋白的浓度增高4倍，而抑制蛋白明显降低，表明孕激素对乳腺细胞有增生作用。另外，孕激素能增强17－β羟类固醇脱氢酶的活性、催化雌酮转化为活性较强的雌二醇，这与CHRT诱发乳癌的危险性增高相符。

HRT方案的选择

目前的研究表明，CHRT诱发乳癌的危险性高于ERT，SEPRT的危险性高于CCRT；在预防心血管疾病方面，ERT的效应优于CHRT。长期应用ERT的绝经后妇女，每出现1例乳癌，可避免6例因心血管疾病所致的死亡，因而降低了ERT诱发乳癌的总死亡率。权衡利弊，绝经后妇女应用ERT较为有利。

其次，雌激素对更年期女性心律失常有显著的预防和治疗作用。将113例心律失常的女性患者分为两组，两组均按常规进行抗心律失常治疗，治疗组加用雌激素2.5毫克/天，口服8周。结果，治疗组有效率为78％，对照组为55％，两组有明显差异（P＜0.01）。雌激素的抗心律失常作用源于对心血管的直接作用，雌激素具有抗氧化、清除自由基、延缓动脉硬化、拮抗钙离子、促进内皮一氧化氮（NO）合成、抑制血管平滑增殖的效应。

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