肿瘤多药耐药机制的研究进展

多药耐药(MDR)系指肿瘤细胞对1种抗肿瘤药物出现耐药性的同时，对其他多种结构不同、作用靶位不同的抗肿瘤药物也有耐药性。随着肿瘤化疗药物的广泛应用，肿瘤的耐药性问题越来越突出，已成为肿瘤有效治疗的主要障碍之一。

目前研究肿瘤耐药机制主要是从MDR基因表达的产物入手，探讨此类产物引起的耐药机制。主要有P－糖蛋白(P－gP)、细胞内还原型谷胱甘肽(GSH)及谷胱甘肽转移酶(GST)、DNA拓扑异构酶Ⅰ、Ⅱ(TOPOⅠ、Ⅱ)、多药耐药相关蛋白(MRP)和肺耐药蛋白(LRP)等。

P－糖蛋白(P－gP)

P－gP是一种跨膜糖蛋白，由MDR1基因编码所产生，起外流泵作用，能将抗肿瘤药物逆浓度从细胞内泵出到细胞外，降低细胞内药物浓度而导致肿瘤耐药。这种糖蛋白是由1281个氨基酸组成的两个完全相同的单体构成，每个单体均有6个跨膜区和1个三磷酸腺苷(ATP)结合点。跨膜区作为膜通道有利于药物转运，而ATP结合点与能量供应有关。大量研究证明，P－gP高表达伴随肿瘤患者预后不良，如低缓解率、高复发率、化疗疗效差、生存期短，可作为肿瘤患者预后的评价指标。

细胞内还原型谷胱甘肽(GSH)及谷胱甘肽转移酶(GST)

GSH过度表达，能与化疗药物的氧化物质结合，从而阻止化疗药物攻击肿瘤细胞，从而产生耐药。GST分α(碱性)、π(酸性)、μ(中性)3类，它可催化GSH与化疗药物的结合。GSH、GST的表达强度与平均生存期有关，表达强度越高，生存期越短。GSH、GST亦可保护细胞对抗放疗的损伤，因而产生对放疗的耐受。

DNA拓扑异构酶(TOPOⅠ、Ⅱ)

DNA拓扑异构酶是一种能催化DNA超螺旋结构局部构型改变的基本核酶，分Ⅰ、Ⅱ类。化疗药物通过该酶与DNA交联形成共价复合物，即可分割复合物，引起DNA断裂，导致肿瘤细胞死亡。DNA拓扑异构酶同时又是许多化疗药物重要的攻击靶点，导致该酶减少或活性下降，使得可分割的复合物减少，肿瘤细胞DNA损害减少，并具有修复力，使肿瘤细胞不因DNA断裂而死亡，从而产生耐药。Kellaer等检测，敏感细胞内TOPOⅡ含量比耐药肿瘤细胞高20倍。

多药耐药相关蛋白(MRP)

MRP也是一种跨膜糖蛋白，已知MRP1增高是引起MDR的主要原因之一，在原核生物和真核生物一系列的分子跨膜转运中起重要作用。它也是一种ATP依赖泵，能将带负电荷的药物分子逆浓度泵出到细胞外，减少细胞内药物浓度，导致肿瘤耐药的发生。还可通过改变细胞浆及细胞器的pH值，使药物到达作用部位的靶位点时浓度减少，产生肿瘤耐药，并直接参与肿瘤的转移。MRP的表达与细胞周期中S期的变化相关。国外研究人员认为，在获得性MDR产生机制中，MRP的过度表达发生较早，而P－gP表达在后。Filipits等检测了30例大肠癌石蜡组织切片中的MRP表达，证明MRP强阳性表达与肿瘤分期、分化程度及预后无关。国内研究人员也检测了52例人直肠癌组织中的MRP及LRP表达。研究表明，MRP或LRP表达阳性率与肿瘤分期、分化程度无显著相关，MRP表达阳性者术后生存期明显低于阴性者。MRP可能是判断人直肠癌预后的指标之一，对直肠癌患者综合治疗的实施具有指导意义。

肺耐药蛋白(LRP)

LRP引起MDR的机制为：LRP阻止以胞核为效应点的药物转运到胞浆中；将进入胞浆的药物转运到运输囊泡中，隔绝药物作用，并以胞吐的方式排出体外，从而产生耐药。LRP并非只存在于肺部肿瘤中，它广泛分布于正常组织，具有组织特异性，在直肠癌、白血病、卵巢癌等组织中均有较高的表达，尤其在具有分泌和排泄功能的上皮组织中表达较高。已有的研究表明，LRP在直肠癌组织中的表达与预后无显著相关。

中科众安 | 科学家们在抗肿瘤研究领域取得的新成果

本文中，我整理了科学家们近年来在抗肿瘤研究中取得的新成果，与大家一起学习！

doi：10.1038/s41586-019-1228-x

近日，一篇发表在国际杂志Nature上的研究报告中，来自德州农工大学的科学家们通过研究发现，人类基因STING（干扰素基因的刺激子）的一小片段或是治疗自身免疫性疾病和癌症的关键。文章中，研究者发现，一种特定的蛋白质基序或能帮助科学家们开发新型药物，来抑制引发自身免疫性障碍的人类机体未知免疫反应。

STING是一种特殊的蛋白质，其能在人类和其它动物机体中发送免疫反应的信号，文章中，研究者们发现了一种名为PLPLRT/SD的蛋白质基序，其是STING蛋白质末端附近的短链氨基酸序列，在开启机体免疫系统功能抵御病毒感染上扮演着至关重要的角色。TBK1是一种与多种疾病发病相关的蛋白激酶，比如额颞叶痴呆、某些癌症和诸如狼疮等自身免疫性疾病，研究者Li表示，我们在蛋白质STING中鉴别出了一种短链序列，其能够招募并激活TBK1，从而开启机体自身的免疫反应。

【2】Sci Rep：重磅！一种新型药物或能调节机体免疫系统来有效抵御肿瘤攻击

doi：10.1038/srep25311

一项发表在国际杂志Scientific Reports上的研究报告中，来自日本庆应大学研究人员通过研究表示，通过刺激患者机体的免疫系统，一种用来治疗血液障碍的药物或有望帮助阻断多种类型实体瘤的生长。这种名为5-aza-CdR的药物当前被用来治疗会诱发白血病的血液障碍，其能抑制DNA甲基化，从而抑制酶类对基因组DNA进行化学修饰，诸如这样的修饰会改变控制多种关键细胞功能的基因的表达，包括细胞生长和生存等。

如今有些研究发现，诸如5-aza-CdR的甲基化抑制剂还能被用来治疗其它类型的癌症，这些效应或许归因于药物能再度激活肿瘤抑制基因的表达，但其中所涉及的具体分子机制研究人员并不是很清楚。这项研究中，研究人员Yoshimasa Saito及其同事开始通过研究阐明药物5-aza-CdR的工作原理，首先他们评估了5-aza-CdR对肠癌小鼠模型的治疗效应，结果发现，该药物能够抑制大约三分之一的肿瘤进行生长，而且接受该药物治疗的小鼠相比没有接受治疗的小鼠而言机体中肿瘤的尺寸趋于更小。

【3】Sci Immunol：新方法或能重新激活T细胞来有效抵御癌症

doi：10.1126/sciimmunol.aap9520

近日，来自美国弗吉尼亚大学等机构的科学家们通过研究发现了一种新方法，或能重新激活因抵御癌症而耗尽的T细胞的功能，相关研究刊登于国际杂志Science Immunology上。文章中，研究人员阐明了烯醇化酶1（enolase 1）水平的下降对T细胞所产生的影响，以及如何绕过该影响给机体免疫系统“充电”。

此前研究结果表明，免疫系统有时无法有效抵御癌变的肿瘤组织，因为当肿瘤浸润性的淋巴细胞（TILs）攻击肿瘤组织时常常会失去能量，疲惫的T细胞或许就无法有效杀灭癌细胞，从而就会使得肿瘤组织不断增殖，研究者认为，T细胞或许会因饥饿的肿瘤细胞夺走葡萄糖而变得“无精打采”，这项研究中，他们就找到了一种新方法来克服这种问题，从而让TILs能够有效攻击癌症。

【4】Nat Cell Biol：鉴别出帮助机体抵御癌症的特殊“染色体扫描仪”蛋白

doi：10.1038/s41556-019-0282-9

近日，来自丹麦哥本哈根大学等机构的科学家们通过研究鉴别出了修复人类DNA严重损伤的一种新型机制，相关研究刊登于国际杂志Nature Cell Biology上，研究者指出，细胞中的这种特殊“扫描仪”能够决定无瑕疵的DNA修复过程是否被开启。

对于DNA的严重损伤而言有两种基本的修复系统，但仅有一种修复系统是无瑕疵的，如果该系统无法正常发挥功能就会增加DNA损伤后机体患癌的风险；我们都知道，BRCA基因的突变会诱发遗传性的卵巢癌和乳腺癌。研究者Anja Groth教授表示，我们阐明了细胞开启修复严重DNA损伤的“完美系统”（flawless system）的分子机制，其能够保护机体免于癌症发生。

【5】NEJM：个体化癌症疗法或帮助抵御肿瘤对靶向药物的耐受性

doi：10.1056/NEJMoa1508887

靶向作用驱动肿瘤生长的遗传突变的药物为多种严重癌症的治疗带来了革命性的变革，但很多时候，肿瘤都会对药物产生耐受性，而且肿瘤经常是通过产生新的突变来促进耐药性的出现，这就需要科学家们不断开发更有潜力的药物来克服耐药性的肿瘤，近日一项发表在NEJM上的研究论文中，来自麻省总医院的研究者就利用多种不同的靶向疗法检测了肺癌患者对药物的耐受性进化情况，当耐受性促进第三代靶向疗法的开发时，新的突变就会恢复癌症细胞对第一代靶向疗法的反应。

Alice Shaw博士说道，对于很多使用第一代抑制剂药物复发的肿瘤患者而言，比如克里唑蒂尼，更多潜在且具有选择性的新一代抑制剂疗法或许对于治疗患者更为有效，然而对新一代抑制剂产生耐药性的癌症经常会对并不是那么强大的抑制剂产生耐受性，而且通常是通过产生新的突变来促进对新一代抑制剂的耐药性，而对老一代的抑制剂变得敏感。

doi：10.1080/2162402X.2019.1608106

利用免疫细胞刺激身体攻击肿瘤的癌症疗法，可以通过一种增强其功能的分子得到改善。对老鼠的研究发现，改进后的疗法产生了强大的抗癌免疫反应，导致了肿瘤缩小。初步实验表明，这种分子对人体细胞有类似的作用，并可能促进癌症治疗的成功。这种被称为LL-37的分子是人体对感染的自然反应，有助于杀死有害的细菌和病毒。

近日，来自爱丁堡大学的科学家发现，它还影响免疫细胞，增强它们的功能。特别是这种分子增强了特定细胞的功能，这些细胞负责启动被称为树突状细胞的靶向免疫反应。树突状细胞已被用于癌症治疗，因为它们可以触发其他免疫细胞识别和攻击肿瘤。这种方法通常包括取患者自身细胞的样本，在实验室特殊条件下培养，然后再注入患者体内。这一过程成本高昂，而且由于难以制备足够数量的树突状细胞而受阻，这些细胞具有用于治疗的正确特性。

【7】PNAS：抗肿瘤细胞如何治疗神经胶质瘤？

doi：10.1073/pnas.1821442116

胶质母细胞瘤是一种无法治愈的脑肿瘤，通常与表皮生长因子受体（EGFR）的突变有关。在胶质母细胞瘤中发现的主要EGFR突变，称为EGFRvIII，用大约20年前由路德维希癌症研究所开发的抗体mAb806进行治疗，但其作用机制尚不清楚。与斯德哥尔摩大学（瑞典）和加州大学圣地亚哥分校合作，生物医学研究所的研究人员已经揭示了这种抗体如何作用于突变的EGFR，从而大大扩展了它的应用范围。

该研究发表在PNAS期刊上，为癌症的新疗法铺平了道路。该工作的结果表明，与先前认为的相反，mAb806可用于治疗许多携带EGFR突变的肿瘤，而不仅仅用于特定突变。此外，科学家已经证明，即使EGFR未发生突变，也可以对其进行治疗，以使其对mAb806治疗敏感。 “这一发现奠定了抗EGFR联合治疗与抗体和激酶抑制剂的合理基础，而不是”盲目测试“它们，正如迄今为止所做的那样，”IRB巴塞罗那分子模拟和生物信息学实验室负责人Modesto Orozco说。以前的研究报道，mAb806识别通常隐藏的EGFR区域。在携带EGFRvIII的某些肿瘤中，已经除去了一半的受体，使得该区域变得可接近，从而允许抗体的治疗用途。研究人员现已证明，EGFR上的许多不同突变改变了受体的形状，使mAb806能够检测到这个“隐藏”区域。

【8】Nat Commun：诸如苹果和茶叶等富含黄酮类化合物的食物或能保护机体抵御癌症和心脏病发生

doi：10.1038/s41467-019-11622-x

日前，一篇发表在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自伊迪斯科文大学的科学家们通过研究发现，摄入富含黄酮类化合物的食物（比如苹果和茶叶）或能帮助机体有效抵御癌症和心脏病，尤其是对于吸烟者和重度饮酒者。

这项研究中，研究人员在23年间评估了53048名丹麦人的饮食状况，他们发现，习惯性摄入适量或大量富含黄酮类化合物食物（植物性食物和饮料中的黄酮类化合物）的人群或许并不太会因癌症或心脏病而死亡。研究者Nicola Bondonno博士说道，摄入富含黄酮类化合物食物的人群死亡风险较低，对于那些因吸烟及每天饮用两种以上标准酒精饮料而患慢性疾病风险较高的人群而言，这种保护性效应似乎是最强的。

【9】JEM：首次直观地观察到CAR-T细胞抵御血液癌症的过程

doi：10.1084/jem.20182375

当癌症从机体免疫系统中逃逸时，我们的防御系统就会变得无能为力无法有效抵御癌症，嵌合抗原受体T细胞（CAR T细胞）或许就能展现出一种潜在的免疫疗法，其能有效应对肿瘤，但某些患者疾病的复发往往给当前的疗法提出了巨大挑战，近日，来自巴斯德研究所等机构的科学家们通过研究鉴别出了CAR T细胞的精确功能，或能优化未来癌症的治疗手段，相关研究刊登于国际杂志The Journal of Experimental Medicine上。

抵御癌症的其中一种策略基于对患者自身的T淋巴细胞进行修饰来使其能够识别肿瘤细胞所表达的CD19靶点分子，从而就能有效清除癌细胞，临床试验证明这种方法是非常有效的，因此这种疗法常常用来治疗成年和儿童血液癌症患者，但其中有些患者的癌症会复发，为了能够改善疗法的有效性，这项研究中研究人员阐明了CAR T细胞的精细化工作机制。

【10】Nat Commun：肠道微生物组或能指挥机体免疫系统抵御癌症

doi：10.1038/s41467-019-09525-y

近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自Sanford Burnham Prebys医学发现研究所的科学家们通过研究阐明了肠道微生物组和机体免疫系统抵御癌症能力之间的因果关联，文章中，研究者鉴别出了11种细菌，其能激活小鼠的机体免疫系统并减缓黑色素瘤的进展，此外研究者还阐明了一种未折叠蛋白反应（UPR，unfolded protein response）的关键作用，UPR是一种能维持蛋白质稳态的细胞信号通路，研究人员在对免疫检查点疗法产生反应的黑色素瘤患者机体中常常能观察到UPR水平的下降，这或许就能揭示对病人分层的潜在标志物。

研究者Thomas Gajewski说道，免疫疗法能够延长很多癌症患者的寿命，通过研究患者对疗法产生反应和耐受的分子机制，我们就能够扩大因化疗而受益患者的数量。这项研究中我们建立了微生物组和抗肿瘤免疫力之间的关联，同时揭示了UPR在这一过程中扮演的关键角色，相关研究结果或能帮助研究人员对接受选择性检查点抑制剂疗法的黑色素瘤患者进行分类。

癌症化疗会产生抗药性？美科学家发现降低抗药性的关键

JAMA Oncology: 高纤及酸奶饮食可降低罹患肺癌风险肥胖罹乳癌增6成！这几件事可降低罹癌风险手脚无力以为是中风　就医竟是肺癌脑转移带走侠女阿慧的壶腹癌　医：有黄疸就该注意 美国加州大学尔湾分校的研究人员发现了癌症肿瘤对癌症药物产生抗药性的关键机制，并且已 发表在《Nature Communications 自然通讯》期刊，此研究成果将有助于开发新型药物，并且有效防止肿瘤对癌症药物产生耐药性。

癌症抗药性

根据《Cancers 癌症》期刊的描述，癌症肿瘤通常一开始会对化疗药物产生反应。但若治疗时间久了，它们也会增强对药物的抵抗力，降低药物的效力。

在过去的认知上，有许多因素都可能会使癌症肿瘤增强抵抗力，因此医生通常会使用不同药物的组合，尽量减少对任何一种癌症药物的抵抗力。

在美国加州大学尔湾分校的研究里，研究人员发现了称为 大胞饮作用(macropinocytosis) 的过程如何使细胞产生抗药性。 大胞饮作用 使癌细胞能够消耗其他死亡细胞，并且利用死亡细胞为它们提供生长所需的能量和营养。

“癌细胞需要大量的营养，化疗将迫使癌细胞加速新陈代谢及死亡。化疗通常需要持续一段时间，但是由于癌细胞具有耐药性，因此化疗后期治疗效果普遍不佳。” –艾米·爱丁格（Aimee Edinger）教授，加州大学欧文分校生物科学学院。

癌细胞透过消耗死亡细胞而产生抵抗力？

在过去的几项研究中，科学家已经发现 大胞饮作用(macropinocytosis) 可以使癌细胞获得氨基酸。而美国加州大学尔湾分校的研究团队在这项新研究发现，癌细胞还能从死亡细胞获得其他大分子，例如糖，脂肪酸和核苷酸，因此，有足够的养份利于癌细胞继续发育。

由于癌细胞需要透过 大胞饮作用(macropinocytosis) 获得所需的营养，因此它们可能对这种生长和新陈代谢的药物疗法具有抗性。

为了证明这一点，研究人员对不同的癌细胞进行了各种测试。他们抑制了癌细胞消耗其他死细胞的能力，然后研究药物的有效性。当科学家抑制 大胞饮作用(macropinocytosis) 时，抗癌药物更为有效。

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