恶病质药疗研究新进展(新研究是怎样揭示癌细胞产生抗药性的机制的？)

恶病质是老年人衰老的一个识别标记，也常发生于消耗性疾病，例如癌症、慢性肾衰以及艾滋病等；恶病质又被称作是厌食-恶病质综合征，目前的许多证据表明，恶病质的患病率与死亡率正在明显增加。前不久“美国2004年老年与癌症恶病质会议”在美国伊利诺斯州芝加哥市举行，英国皇家内科医师学会会员Margaret-Mary G.Wilson博士撰文介绍了这次会议上展示出来的几种治疗恶病质药物的最新研究进展情况，这些研究主要集中在对食欲刺激和/或促进蛋白质的合成代谢方面，有的药物已显露出潜在的应用前景。

睾丸激素——

虽然基础科学研究显示，有各种潜在的药物功能用于治疗恶病质，但是可供临床医生选择应用的有效方法却很少。RandallUrban博士介绍了恶病质治疗的相关研究，他的工作成果证实谨慎地给予睾丸激素以维持接近生理水平的血清睾丸激素，可以改善少肌症老人的肌肉质量。但是这些研究又发现，连续给予睾丸激素治疗，可最终导致雄性激素受体的敏感性减弱；而且该项采用睾丸激素的研究还表明，虽然患者的肌肉体积有所改善，但是功能可能仍然较差。这些研究结果作为一个试验例子正在用于未来采用周期性睾丸激素治疗恶病质的研究中。

ACEI和β受体阻滞剂——

一些研究（包括V-HeFT和SOLVD试验）的结果表明，体重下降是心脏相关性恶病质病人死亡的一个独立预期因子。StefanAnker博士介绍了他的研究小组对包括心力衰竭、慢性肾功能衰竭、癌症及艾滋病在内的各种病情的恶病质病人与饥饿者、健康者的对照研究结果。他们发现并确定血管紧张素II、去甲肾上腺素和醛固酮水平仅在有恶病质证据的病人中升高，健康对照者与饥饿病人的水平是正常的。这个结果支持较早提出的假说，认为神经激素活化可能是恶病质起因的主要机制。研究人员讨论了在这样的病人中采用血管紧张素转换酶抑制（ACEI）和β受体阻滞剂逆转恶病质的理论的可能性。

类固醇和赛庚啶——

虽然类固醇已显示出能够提高食欲——可能是通过提高NPY（下丘脑神经肽Y）水平而实现的，但是目前没有令人信服的数据表明能增加能量摄入或提高体重。而最近的研究数据表明，皮质类固醇的增加食欲作用是暂时的，甚至可能完全是主观性的。临床应用皮质类固醇作为提高食欲制剂同时也在受到类固醇治疗不良反应的限制，例如兴奋，抑郁，骨质疏松症和肌病。同样，赛庚啶是一种抗血清胺酸和抗组胺药物，已经显示对阻止体重减轻效果不佳。此外，抗组胺药物的副作用例如镇静，谵妄和体位性低血压从根本上阻止了这些制剂在老年或虚弱病人中的使用。所以，应用皮质类固醇和赛庚啶治疗恶病质的方法，正在因其副作用大和功效差而逐渐被放弃。

屈大麻酚——

屈大麻酚（Dronabinol，δ－9－四氢大麻醇）是一种合成的四氢大麻醇衍生物，可作用于神经中枢的内源性大麻受体。最近，屈大麻酚被批准作为艾滋病相关恶病质病人的食欲刺激剂，及作为癌症化疗后的止吐剂。在老年人群中，支持屈大麻酚对恶病质有直接开胃作用的数据还很有限。虽然有些研究已经证明在老年痴呆症病人中采用屈大麻酚治疗可使体重增加，但是同时的兴奋评分降低、以及随后发生的能量消耗和进食类型减少，则混淆了对屈大麻酚开胃作用的客观评价。

甲地孕酮——

根据目前的客观证据，Yeh博士讨论了老年恶病质治疗的有效药物选择。他讨论的中心是利用细胞因子的拮抗作用，做为恶病质有效的符合循证医学的日益显露出的治疗效果。令人信服的证据表明老年恶病质患者的死亡率与细胞因子的增加相关。Yeh博士谈论了他采用甲地孕酮治疗老年恶病质以检验细胞因子拮抗作用功效的随机对照试验结果。在治疗12周后，治疗组病人的细胞因子水平下降，TNF（血浆肿瘤坏死因子）受体水平降低，去脂体重（FFM）和体重增加。这说明采用甲地孕酮治疗后的细胞因子水平降低与12周时体重、脂肪体重及FFM改善密切相关。Yeh博士还提及了屈大麻酚与甲地孕酮之间的头对头研究。一项随机试验证实，甲地孕酮治疗恶病质在改善癌症病人的食欲和增加体重方面，比单用屈大麻酚更为有效；但这两种药的联合应用没有获得额外的效果。进行系统综述后获得的数据，也支持这些研究的成果。

新研究是怎样揭示癌细胞产生抗药性的机制的？

澳大利亚团队发表在新一期的美国《科学》杂志上的研究上说，在开展的新研究的时候发现，脱氧核糖核酸在复制过程中一旦暴露在靶向抗癌药物前，癌细胞及其相关基因在复制过程中就会大大提高细胞变异的几率，进而就会使癌细胞产生抗药性。对于如何揭示新研究中癌细胞如何产生抗药性的机制的，对此我的看法就是先提出设想，然后进行实验，后来得出规律，并与其他的方法一起结合抑制癌细胞的抗药机制。

一、实验研究证实猜想

澳大利亚团队提出的猜想就是脱氧核糖核酸在复制过程中一旦暴露在靶向抗癌药物前，癌细胞及其相关基因在复制过程中就会大大提高细胞变异的几率，进而就会使癌细胞产生抗药性。后续为了证实这一猜想并且揭示影响癌症耐药性的潜在因素，研究机构团队先后检查了癌症患者接受靶向治疗前后的活检样本。最后发现了已经接受靶向治疗的患者癌细胞比治疗前样本表现出更高水平脱氧核糖核酸。

二、应激诱导突变机制提出

研究团队根据这一结果得出了应急诱导突变机制的结果，也就是露于靶向疗法的癌细胞产生的随机基因变异几率明显高于未接触抗癌药的癌细胞，而我们常见的胰腺癌、乳腺癌等多种癌症都是利用该机制发展抗药性，导致最后药物治疗不管用。

三、根据应激诱导突变机制深入实验

在得出这一机制之后，团队进行进一步研究发现，在复制过程中的失误率只是暂时的，癌细胞发展出抗药性后就会回到正常的高质量的脱氧核糖核酸复制过程，以确保自身生存。也就是说虽然增加的基因突变率提高了癌细胞产生耐药性的可能性，但也破坏了细胞其他部分并且对于癌细胞自身产生有害影响。根据这项研究，团队提出联合用药，而实验证明联合用药能大幅减少体内癌细胞生长。

喹诺酮合成抗菌药的最新发展

喹诺酮类（qunolones）抗菌药是指人工合成的含有4-喹酮母核的一类抗菌药物，其中氟喹诺酮（fluoroquinolone）已逐渐成为该类药物的主流。 自 1962年美国 Sterling－Winthrop研究所 Lesher等发现第一个喹诺酮类抗菌药萘啶酸以来，许多学者致力于研究开发这类药物，特别是近十余年来取得了飞跃进展，某些新一代喹诺酮的抗菌作用与疗效可与第三代头孢菌素媲美。头孢菌素结构修饰中侧链与尾链由于愈变愈繁，成本也随之愈来愈高，主核的改造工程仍在进行中。因而喹诺酮类抗菌药更加引起各国重视，形成了竞相开发之势。现就其研究进展做如下评述。1.研究概况第一代（20世纪60年代初）：萘啶酸、恶喹酸、吡咯酸；第二代（20世纪60年代末至70年代末）；奥索利酸、西诺沙星、吡哌酸、吡咯米酸；第三代（20世纪80年代以后）：按照药物中所含氟基团的数量可分三类：（1）单氟化物：诺氟沙星（氟哌酸）、环丙沙星、依诺沙星、氧氟沙星、氨氟沙星、enrofloxacin、培氟沙星、芦氟沙星、左氧氟沙星；（2）双氟化物：洛美沙星、MF－961、PD117－5962－2；（3）三氟化物：氟罗沙星、托氟沙星。第三代喹诺酮类药物在结构上的共同特征是：（1）萘啶环的6位处引入了氟原子；（2）7位上都连有哌嗪环，因而又统称氟喹诺酮类。并因此结构提高了抗菌活性，增宽了抗菌谱，而且使用方便，成本低廉，疗效显著，不良反应小，几乎适用于临床常见的各种细菌感染性疾病。按国际非专用药名（INN）命名原则，对该类新药均采用“－oxacin”来定名，以表示它们在药理方面的相似性及组群关系。该构词成份在我国音译为“沙星”。至今已有16个品种上市，另有十数种进入临床试验阶段。从发展的速度来看，喹诺酮合成抗菌药已超过生物合成及半合成抗生素，预计2000年全球年销售额可达80亿美元。2药理特点21抗菌活性对大多数需氧性革兰氏阴性菌具有优秀的抗菌活性。某些品种对革兰氏阳性菌、厌氧菌、分支杆菌、军团菌及衣原体也有良好作用，例如氧氟沙星、左氧氟沙星等（表1）。表1喹诺酮类对常见致病菌的MIC90值（mg／L）左氧氟沙星 氧氟沙星 环丙沙星 洛美沙星 金葡球菌 0.25 8．00 2.00 1．00 肺炎链球菌 1．00 2.00 32.00 32．00 肺炎克雷伯氏菌 1.00 2．00 32.00 4.00 嗜血杆菌属 2．00 2．00 1．00 4．00 肺炎枝原体 0.25 0．78 0．78 1.56 嗜肺军团菌 0.25 0.05 0．05 1．56 结核杆菌 0 25 1. 00 0．30 1．00 抗菌作用特点：随药物浓度增加，抗菌作用增强，呈现剂量依赖性。氧氟沙星（ofloxacin，OFLX）是1982年日本第一制药株式会社与群马大学联合研制的（商品名：泰利必妥）。对革兰氏阳性菌的作用优于诺氟沙星；在革兰氏阴性菌中，对肠杆菌科细菌的抗菌作用与诺氟沙星相似或稍强，对铜绿假单胞菌的抗菌活性约为诺氟沙星的1／2，而对其它葡萄糖非发酵性革兰氏阴性菌的作用都比诺氟沙星及庆大霉素强。对嗜麦芽假单胞菌、恶臭假单胞菌、无硝不动杆菌的作用比诺氟沙星强4～16倍；抗枝原体的作用与四环素相似。此外，氧氟沙星的药代动力学性质明显地优于诺氟沙星，体内活性也是诺氟沙星的3～5倍。左氧氟沙星闪(levofloxacin，LVLX）是1991年由日本第一制药株式会社开发成功的（商品名：可乐必妥）。其结构为氧氟沙星的左旋光学异构体，而氧氟沙星为左旋型异构体与右旋异构体组成的消旋混合物。由于左旋异构体比右旋异构体的抗菌活性强8一128倍，所以左氧氟沙星的抗菌活性比氧氟沙星强2倍，临床使用剂量为氧氛沙星的1／2。左氧氟沙星除对革兰氏阳性、革兰氏阴性临床常见致病菌具有较强的抗菌活性外，对衣原体、枝原体、军团菌及结构菌亦有较强的杀灭作用。据日本国内统计，1998年左氧氟沙星在抗感染药物的销量中位居第一位。我国浙江医药股份有限公司新昌制药厂1997年全亚洲第一家上市了乳酸左氧氟沙星注射液（商品名“来立信注射液”）。2．2自然耐药频率细菌对该类药自然耐药频率低，无质粒介导间的耐药性发生。相反，在体内或体外的适当环境中，该药可使细菌的质粒破损。2·3生物利用度口服生物利用度好，具有优秀的药动学性质，体内代谢稳定，其中许多品种还可做成非肠道制剂。因此，具有更大的用药灵活性。现有的氟喹诺酮制剂情况小结如下：1）口服制剂：片剂、胶囊、微球缓释；（2）注射剂：静脉滴注；（3）眼用制剂：滴眼液；（4）耳用制剂：滴耳油；（5）鼻腔制剂：滴鼻剂、鼻腔贴膜；（6）口腔用制剂：溃疡膜、漱口水；（7）栓剂；（8）外敷制剂：涂剂、膏剂、霜剂、凝胶剂、复盐制剂；（9）其它：明胶海绵剂、灌肠剂。以氧氟沙星为例：（1）氧氟沙星滴服液：用于眼睑炎、麦粒肿、泪囊炎、结膜炎及术后感染症等。由于毒性低，安全性高，也可用于新生儿的淋菌性服炎和衣原体性服炎。临床疗效明显优于诺氟沙星滴眼液；（2）复方氧氟沙星口腔溃疡膜；（3）复方氧氟沙星泡腾栓：治疗妇女阴道炎的效果显著强于双唑泰栓；（4）氧氟沙星涂剂：局部外用治疗泌尿系、生殖系炎症；左氧氛沙星目前只开发出片剂和针剂，而且两者可序贯治疗，提高了患者的顺应性。 对组织和吞噬细胞具有很强的渗透性，吸收后的药物几乎可分布到所有的组织和体液中去，因而适应症广喹诺酮的药物动力学参数剂量mg Cmax mg/ml Tmaxh T1/2h AUCmg.h/L VdL 氧氟沙星 200 2.07 0.64 5.1 15.70 75.3 环丙沙星 200 1.09 0.63 5.0 4.43 86,3 洛美沙星 200 1.09 1.23 8.5 13.79 115.0 左氧氟沙星 200 0.36 0.54 5.98 14.80 119.30 ( 来自www.yy2000.com ）

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