河北医大首次发现紫杉烷3个新骨架(紫杉烷类历史)

日前从河北医科大学传来消息，该校药学院天然药物化学教研室赴加拿大博士后史清文，经研究在世界上首次发现了紫杉烷化学结构的3个新骨架，从而打破了以往认为对紫杉的植物化学成分研究已经达到至善境地的传统观念，为紫杉烷类化合物的生物转化和化学合成以及新的抗癌药物开发开辟了新的天地。

据介绍，所谓化学结构新骨架是指在有机化学分子中未曾发现过的基本碳—碳键结构。这种结构就像人和动物体内的骨架一样，具有十分重要的作用。紫杉又称红豆杉，由于从其树皮中发现了抗癌药物紫杉醇，20世纪90年代以来一直成为医药研究的热点。关于其化学成分的研究已有100多年的历史，并已从中分离鉴定出400余个化合物。但这400多个化合物从结构类型上分，专家们认为只有6个骨架，最近10年也没有人再发现其化学结构上的其他新骨架。考虑到紫杉烷化学结构在抗癌药物研究开发方面的重要意义，史清文以重新审视的目光，开始了对紫杉烷是否还有新骨架的研究。

在研究中，他首先将4千克的加拿大紫杉针叶粉碎，用24升甲醇浸泡3次，再将甲醇提取液经脱色后减压蒸馏除去溶剂，并悬浮于3升水中，用正己烷除去脂肪化合物。然后再用二氯甲烷萃取，回收萃取后的粗提取物上硅胶柱进行层析，用5%~45%的甲醇、二氯甲烷作洗脱剂进行梯度洗脱，获得45组洗脱液。之后，将每一组分经硅胶柱层析、制备薄层，反复分离与富集，再经反相高效液相层析纯化和精制，并结合核磁共振技术指导，最后在第34、38和41组分中分离出含有新骨架的3个化合物纯品。在此基础上，他通过各种一维和二维核磁共振及高分辨快速原子轰击质谱分析，最后确定了它们的平面结构和立体结构：第一个新骨架是由三个六元环和一个八元环构成的冠状式结构。第二个新骨架是由三个五元环和两个六元环构成的新二萜。其中的三个五元环共用一个碳—碳饱和键，构成了在自然界十分罕见的立体螺旋桨式骨架。第三个新骨架是目前在紫杉属植物中发现的最为复杂的一个新骨架。它由四个五元环和两个六元环构成，也是到目前为止自然界发现的第一个立体双螺旋桨式二萜类化合物。

在取得上述研究成果的基础上，史清文继续深入探索，又从同一种植物中分离鉴定出两个具有与上述骨架相同的衍生物。

据悉，其研究论文已被英国皇家化学会主办的《化学通讯》杂志发表。

紫杉烷类历史

1.红豆杉科的历史起源 红豆杉科起源较早，根据巳有的化石记录，红豆杉属与榧树属始见于中侏罗纪，穗花杉属始见于晚白垩纪，至新第三纪在欧洲、亚洲及北美洲均有分布，第四纪冰期后，榧树属与穗花杉属在欧洲和欧洲与北美洲绝灭，形成为现代的分布式样。

对红豆杉科的范围和系统位置曾有不同意见。施尼（1920）根据种子及其种皮缝管束分布，将三尖杉属（Ce-phalotaxus）并入红豆杉科。

R.皮尔格（1926）则把红豆杉科的穗花杉属并入三尖杉科（Cephalotaxaceae）。久斗（1931）却根据雌球花的明显区别，把穗花杉属从三尖杉科分出来，作为红豆杉科一个新亚科。

同年久斗与山本建立了穗花杉科（Amentotaxaceae）。塔赫塔江（1956）认为澳洲红豆杉属较为独特，其外部形态和木材结构与罗汉松属颇相似，将它置于罗汉松科。

但多数学者认为红豆杉科5个属有许多共同之处，是较自然的分类群。弗洛林（1948）根据雌球花具单独顶生的胚珠，将红豆杉科提升到目。

而H.梅尔希奥等人（1954）则将红豆杉目提升为红豆杉纲（Taxopsida）。但这个观点未得到分类、形态、解剖、胚胎、细胞、生化和植物化学家的支持，他们几乎都从各自的研究证明红豆杉科应隶属于松杉纲（或目），其亲缘关系与三尖杉科和罗汉松科密切。

红豆杉科的胚珠并非真正的顶生而是假顶生，单独的胚珠是松杉植物雌球花演化的最后阶段。 。

2.红豆杉科的历史起源红豆杉科起源较早，根据巳有的化石记录，红豆杉属与榧树属始见于中侏罗纪，穗花杉属始见于晚白垩纪，至新第三纪在欧洲、亚洲及北美洲均有分布，第四纪冰期后，榧树属与穗花杉属在欧洲和欧洲与北美洲绝灭，形成为现代的分布式样。

对红豆杉科的范围和系统位置曾有不同意见。施尼（1920）根据种子及其种皮缝管束分布，将三尖杉属（Ce-phalotaxus）并入红豆杉科。R.皮尔格（1926）则把红豆杉科的穗花杉属并入三尖杉科（Cephalotaxaceae）。久斗（1931）却根据雌球花的明显区别，把穗花杉属从三尖杉科分出来，作为红豆杉科一个新亚科。同年久斗与山本建立了穗花杉科（Amentotaxaceae）。塔赫塔江（1956）认为澳洲红豆杉属较为独特，其外部形态和木材结构与罗汉松属颇相似，将它置于罗汉松科。但多数学者认为红豆杉科5个属有许多共同之处，是较自然的分类群。

弗洛林（1948）根据雌球花具单独顶生的胚珠，将红豆杉科提升到目。而H.梅尔希奥等人（1954）则将红豆杉目提升为红豆杉纲（Taxopsida）。但这个观点未得到分类、形态、解剖、胚胎、细胞、生化和植物化学家的支持，他们几乎都从各自的研究证明红豆杉科应隶属于松杉纲（或目），其亲缘关系与三尖杉科和罗汉松科密切。红豆杉科的胚珠并非真正的顶生而是假顶生，单独的胚珠是松杉植物雌球花演化的最后阶段。

3.紫杉醇的来源和发现过程紫杉醇是美国北卡罗莱纳州三角研究所的Wall博士和Wani博士于1967年发现的。

之后，他们又从太平洋红豆杉中分离出了这种化合物并发现它具有广泛的抗恶性肿瘤作用。因为通过Zemplen醇解作用紫杉醇可被分解成可结晶的两部分，在1970年这两位三角研究所的科学家通过X射线衍射分析并测定了其结构，并在1971年发表了这一研究成果。

紫杉醇分子是一个极其复杂的四环二萜类化合物：一个紫杉烷环加一个四个元素组成的氧烷环，在C-2和C-13上还分别有一个苯氧基和酯基侧链尽管紫杉醇对在组织培养中的恶性肿瘤和几种恶性肿瘤细胞系实验中显示了极强的细胞毒性，但在被发现之后的近十年来并未能引起人们的足够广泛的重视。这主要有两个原因：首先，它的资源极为有限；其次，它的水溶性较差。

水溶性对抗癌药物非常重要，但是紫杉醇在水中几乎不能溶解（它的最大溶解度大约是20mg/L）。 期间，Wall 和Wani继续热切地研究着他们发现的紫杉醇广谱抗癌活性。

1979年，爱尔伯特爱因斯坦医学院的SusanHorwitz报道了紫杉醇独特的活性作用机理，这使它进入了成为一类新的肿瘤化疗药的雏形阶段。事实上与细胞有丝分裂密切相关的微管蛋白几乎普遍存在于所有真核细胞中。

微管蛋白分子本身是多种多样的，在哺乳动物中，至少存在6种α-微管蛋白和相应同样数量的β-微管蛋白，每种微管蛋白都由不同的基因编码。这些不同类型的微管蛋白非常相似，并且它们能可逆性聚合成微管。

染色体的分离需要借助这些微管。有丝分裂后，这些微管又重新解聚成微管蛋白。

仿锤状微管短暂的瓦解能优先杀灭异常分裂的细胞，一些重要的抗癌药物，如秋水仙碱、长春碱、长春新碱等就是通过阻止微管蛋白重聚合而起作用的。与这些抗有丝分裂的药物相反，紫杉醇是已知的第一种能和微管蛋白聚合体相互作用的药物，它能与微管紧密地结合并使它们稳定。

并且紫杉醇促使的微管蛋白可以在缺乏GTP（在一般情况下都需要GTP的存在才能使微管蛋白聚合成微管）的情况下聚合。在有利于微管蛋白解聚的条件下，比如低温、钙离子、透析等，紫杉醇促使形成的微管蛋白聚合体仍然是稳定的。

相对于α，β-微管蛋白二聚体而言，由化学计算可知紫杉醇仅与α，β-微管蛋白中的一个可逆、特殊地结合。但是研究表明，当浓度为纳摩尔级时，紫杉醇显示了与同样浓度的秋水仙素、长春花类生物碱等相似的效果，即通过阻止微管蛋白聚合成微管而发挥作用。

另外，紫杉醇还能在细胞中诱导形成特异的微管蛋白束。以上的成功研究重新激发了人们对紫杉醇进一步研究开发的热情。

同时，美国国家癌症研究所获得了大量临床研究的数据。约翰霍普金斯大学医学院报道了紫杉醇对晚期卵巢癌的惊人疗效并被1989年的国内医药学年鉴收录。

同年，施贵宝公司被美国国家癌症研究所指定为合作伙伴，共同对紫杉醇进行开发，使其产业化。1991年，美国国家癌症研究所主任Broder博士断言在未来15年，紫杉醇将成为国际最主要的抗癌药物。

1992年12月，紫杉醇通过了美国国家食品与药品管理中心的批准，成为晚期卵巢癌的治疗药物。随后又批准用于治疗乳腺癌。

今天，紫杉醇已经被成功地广泛应用于对包括乳腺癌、肺癌、卵巢癌、卡波氏肉瘤在内的多种恶性肿瘤的治疗。而且紫杉醇对其它肿瘤的疗效正在被进一步研究，测试证明它对其它的多种肿瘤也有潜在的疗效。

美国国家食品与药物管理中心也已经获得了大量关于紫杉醇的临床疗效及其负反应的资料。紫杉醇是至今所知的最好的治疗卵巢癌和乳腺癌的药物，价格非常昂贵，市场售价为4800美元/克。

并且它的自然资源---红豆杉和东非罗汉松（1999年测知含紫杉醇）---都生长地十分缓慢，数量有限且其中有效成分的含量非常低。最初，用于治疗的紫杉淳都来源于太平洋红豆杉，治疗一个病人需要6棵百年树龄的红豆杉。

现在紫杉醇以及它的抗癌同源衍生物可以通过其前体进行化学半合成制得。这些前体包括10-脱酰基巴卡丁 III、巴卡丁 III,10-脱酰基紫杉醇，10-脱酰基三尖杉宁碱，7-戊醛基-10-脱酰基紫杉醇等。

所有这些前体都可从红豆杉中分离得到。此间，另一种对卵巢癌有更好治疗作用的化学半合成产物紫杉醇烯，由Rhone-Poulenc Rorer制得，也被美国国家食品与药物管理中心批准为对顽固性恶性卵巢癌的治疗药物。

在一定的程度上，所有这些研究缓和了药源紧张的问题，但要解决它，我们还有很长的路要走。紫杉醇小历史1958年美国国家癌症研究所在全球植物提取抗癌物质。

1971年在红豆杉中发现紫杉醇，发现抗癌机理独特。1992年美国 *** 将专利转让给施贵宝，紫杉醇面世。

1994年紫杉醇创世界抗癌药物全球销量冠军。2000年紫杉醇销量创百亿（后受原料供应未有进一步上升）2002年中央发文严禁砍伐野生红豆杉，鼓励人工种植。

2004年施贵宝专利到期，全球更多药厂介入紫杉醇生产。2004年华源开始运作红豆杉项目并筹建直属紫杉醇提炼加工厂，目标成为：中国乃至亚洲最大红豆杉基地。

2005年中央再次发文，全国普查红豆杉资源，鼓励种植。2005年此项目接受个人投资者投资。

4.紫杉醇的人工合成方法和人工合成历史紫杉醇的人工合成方法：

1 植物组织培养

植物组织培养利用植物细胞全能性，可利用红豆杉植株嫩茎、针叶、树皮、形成层、假种皮、胚等作为外植体进行培养 ，从而形成大量的提取原料。目前国内外有很多报道，取得了显著成果。

2 微生物生产

Stierle等从短叶红豆杉韧皮部分离到一种寄生真菌（Taxomyces andreanae）可以在特定的培养基中产生紫杉醇及其相关经合物，但由于目前产量极低，还未能在生产中得到应用。通过改变培养条件和应用重组DNA技术，可望提高紫杉醇的产量。

由于根是除树皮外紫杉醇含量较高的器官，人们利用发根农杆菌（Agrobacterium rhizogenes）侵染红豆杉植物外植体诱导生根，通过此培养系统进行紫杉醇生产的尝试，因为这一培养系统无需外援激素、发根生产迅速、遗传性状稳定而受到重视 。

积极寻找能合成紫杉醇或其类似的微生物，从微生物的合成途径中定位关键酶和克隆相关基因，将比对植物的研究有更大的意义。

3 使用生物工程法来合成

利用生物工程的方法大规模生产紫杉醇是使用生物工程手段，培育、筛选出可大量产生紫杉醇的菌株，通过对它们不断地扩充培养，实现在培养基里“无限制地”生产紫杉醇，而无须再去砍伐自然界已所剩无几的红豆杉树。

实例 目前已从一棵百年红豆杉的树皮中分离、筛选出一株紫杉醇产生量十分可观的菌种，命名为HQD33，然后利用化学、物理等多种方法多次诱变、优化其基因结构，再利用生物工程的手段进行处理，最终培育构建出在每升培养液中可产出448.52微克紫杉醇的高产菌株。

4 人工半合成

为了保护紫杉树珍贵的资源，避免大量采集紫杉树树皮造成资源破坏，应将目标瞄向了利用可再生资源进行紫杉醇的生产。百时美施贵宝公司在充分保证泰素产品质量的前提下，1994年，他们成功地利用紫杉树的细枝、叶等可再生材料，提取初级原料，再人工半合成生产紫杉醇。其半合成生产方法获得了美国FDA的批准。从此，太平洋紫杉树不再被破坏性采集，泰素的持续生产供应也得到了保障。

有机合成 紫杉醇分子结构复杂，具有特殊的三环[6+8+6]碳架和桥头双键以及众多的含氧取代基。其全合成引起国内外许多有机化学家的兴趣。先后共有30多个研究组参与研究，实属罕见。经20多年的努力，于1994年才由美国的R.A.Holton与K.C.Nicolaou两个研究组同时完成紫杉醇的全合成。

后来，S.T.Danishefsky(1996年)、P.A.Wen-der(1997年)、T.Mukaiyama(1998年)和I.Kuwaji-ma(1998年)4个研究组也完成这一工作。6条合成路线虽然各异，但都具有优异的合成战略，把天然有机合成化学提高到一个新水平。

至于合成历史没有具体的总结，不好找啊！

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