巴利昔单抗有助于控制急排(舒莱的不良反应)

器官移植是挽救终末期器官衰竭患者生命的一个重要手段，器官移植术后对排斥反应的控制，直接影响到患者的生存时间。但是，无论采用哪一种免疫抑制治疗方法，仍有37%的肾移植患者仍会出现至少一次的急性排斥反应（AR，简称急排）。在“中国器官捐献与移植合作项目”第三届学术研讨会上，来自上海第二医科大学瑞金医院肾脏移植中心的徐达教授，在接受记者采访时指出，将白介素-2（IL-2）受体拮抗剂用于预防肾移植后AR，是器官移植领域的一个令人鼓舞的进步。

巴利昔单抗能预防和控制急排

据徐达教授介绍，在围手术期将IL-2受体拮抗剂巴利昔单抗（basiliximab）与以环孢素A（CsA）为基础的三联免疫抑制方案联合应用，可预防和控制急排的发生，从而加固了器官移植患者的生命线。国外研究人员近期报告的研究结果表明，应用巴利昔单抗进行诱导治疗，可减少激素的用量。

轻度AR的患者应用巴利昔单抗（basiliximab）治疗有效、耐受良好，患者可在门诊接受治疗。有研究表明，分两次给予患者40毫克的巴利昔单抗（首次用药后间隔4～6天再次给药），72.2％的轻度AR患者可被成功治疗，且未见副作用。

减少激素及其它免疫抑制剂的用量

在器官移植的免疫抑制方案中，皮质类固醇被广泛应用。但是，长期使用这类药物会降低患者的生活质量，其副作用包括引发高血压、高脂血症、糖耐量减低、体重增加、库欣综合征以及骨质疏松等。徐达教授介绍，用IL-2受体拮抗剂进行诱导治疗，可以在不增加AR危险的情况下，减少类固醇维持治疗的需要，甚至在ABO血型不匹配的患者中也同样如此。

英国的ParrottNR教授等前不久报告，他们应用巴利昔单抗，成功地对接受肾移植者实施了不含皮质类固醇的免疫抑制治疗，并且没有增加副作用。与安慰剂组相比，巴利昔单抗组对其它免疫抑制药物的需要明显减少。其中，硫唑嘌呤/霉酚酸酯Aza/MMF）的加用，在两组间具有显著性差异。在整个研究过程中，巴利昔单抗组患者早期的移植肾功能更好，移植肾功能延迟恢复的发生也较少。在避免应用激素而仅用环孢素A（CsA）的单药治疗方案中，应用巴利昔单抗进行诱导治疗，能明显减少调整原始治疗方案的需要。

最近，东京女子医科大学的T.Tojimbara等也报道，在霉酚酸酯免疫抑制方案中加用巴利昔单抗，能显著降低AR的发生，并且早期（术后14天）撤除激素（甲泼尼松龙），不会增加AR的风险。

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IL-2受体拮抗剂为抗CD25单克隆抗体，属抑制性抗体，是基因工程产品，由鼠抗人的CD25抗体Fab段和人IgG1的Fc段结合而成。因其主要成分来源于人，因此基本上不引起免疫反应，副作用极少。其高亲和力特异性地作用于IL-2受体的α链，从而竞争性封闭、抑制IL-2受体，阻断了IL-2与IL-2受体的结合，有效地防止了T细胞的活化、增殖。

巴利昔单抗的鼠源成分占30％，属嵌合型抗体，其人体半衰期为7天。

舒莱的不良反应

不良反应的发生率在4 个安慰剂对照的临床研究中，接受推荐剂量巴利昔单抗的590 名患者的不良事件发生率与595 名接受安慰剂治疗的对照患者相比较，两者无差别。同安慰剂比较，巴利昔单抗不增加严重不良事件的发生率。在每个研究中，所有病人总的与治疗相关的不良事件发生率，巴利昔单抗组(7.1-40%)与安慰剂组(7.6%-39%)间无显著性差异。在一个以活性药物作为对照的研究中，使用巴利昔单抗的患者中出现的与治疗有关的不良事件(11.4%)较接受ATG/ALG 治疗的患者(41.5%)少。成人的经验在巴利昔单抗组与安慰剂组或巴利昔单抗组与ATG/ALG 组的比较中发现，无论是采用二联用药方案还是三联用药方案，两组最常见的不良事件（大于20%）为便秘、泌尿道感染、疼痛、恶心、外周性水肿、高血压、贫血、头痛、高钾血症、高胆固醇血症、术后创口并发症、体重增加、血肌酐增高、低磷血症、腹泻和上呼吸道感染。儿童的经验在接受巴利昔单抗及二联免疫抑制剂治疗的体重大于等于35 公斤和体重小于35 公斤的两组中，最常见的不良事件（大于20%）为泌尿道感染、多毛症、鼻炎、发热、高血压、上呼吸道感染、病毒感染、败血症和便秘。感染的发生率接受二联或三联免疫抑制剂治疗方案治疗的患者，总的感染发生率及类型相似，巴利昔单抗组为75.9%，安慰剂或ATG/ALG 组为75.6%。严重感染的发生率，两组相似，巴利昔单抗组为26.1%，对照组为24.8%。接受二联或三联治疗的患者，巨细胞病毒感染（CMV）的发生率，两组相似，分别为14.6%和17.3%。恶性肿瘤的发生率每个研究中总的恶性肿瘤的发生率，在巴利昔单抗组及其对照组中是相似的。巴利昔单抗组中有0.1%(1/701)的患者出现淋巴瘤/淋巴细胞增殖性疾病，安慰剂组为0.3%(2/595)，ATG/ALG组为0%（0/65）。其他恶性肿瘤的发病率在巴利昔单抗组为1.0%(7/701)，安慰剂组为1.2%(7/595)，ATG/ALG 组为4.6%(3/65)。在对两个为期5 年的延展性研究的荟萃分析中，淋巴细胞增殖性疾病（LPDs）和癌症的发病率是相等的，巴利昔单抗组为7%（21/295），安慰剂组为7%（21/291）。在应用巴利昔单抗的患者中，人抗鼠抗体反应不常见（[2%，见【药理毒理】）。使用巴利昔单抗不影响继续使用其他鼠抗淋巴细胞抗体制剂。接受二联或三联免疫抑制剂治疗方案治疗的患者的死亡率和死亡原因，在巴利昔单抗组与其对照组相似。巴利昔单抗组的死亡率为2.9%，安慰剂或ATG/ALG 组为2.6%。两组中最常见的死亡原因均为感染（巴利昔单抗组为1.3%，安慰剂或ATG/ALG 组为1.4%）。在对两个为期5 年的延展性研究的荟萃分析中，死亡的发生率和死亡原因在两治疗组相似，巴利昔单抗组为15%，安慰剂组为11%。与心脏有关的疾病是主要的死因，巴利昔单抗组为5%，安慰剂组为4%。

普乐可复的临床试验

1.肾移植普乐可复/硫唑嘌呤(AZA)一项随机、多小心、非盲、前瞻性试验评估了肾移植患者术后以普乐可复为主联用硫唑嘌吟和激素的免疫抑制作用。该试验在美国19个临床研究中心入选了412例肾移植患者。于肾功能稳定后，即血清肌酸酐≤4mg/dl(中位数为移植后4天，范围1～14天)，开始研究治疗。年龄不足6岁的患者不予入选本试验。205例患者随机进入普乐可复为主的免疫抑制治疗组，207例患者随机进入以环孢素为主的免疫抑制治疗组。所有患者接受包括抗淋巴细胞抗体制剂、激素和硫唑嘌呤的预防性诱导治疗。患者和移植物总体1年存活率分别为96.1％和89.6％。此试验中普乐可复与硫唑嘿呤联用的数据表明，试验的前三个月，80％患者的血谷浓度维持在7～20ng/ml，1年内维持在5～15ng/ml。昔乐可复/麦考酚酸酯(MMF)对以普乐可复为主联用MMF、激素并进行诱导治疗的免疫抑制作用进行了研究。在一项随机、开放、多中心试验中(研究1)，1589例肾移植患者接受普乐可复(C组，n=401)、西罗莫司(D组，n=399)或两种环孢素(CsA)方案中的一种(A组、n=390和B组，n=399)与MMF和激素联用：除了一组环孢素组的患者外，其他所有患者还接受了达克珠单抗的诱导治疗。该试验在美国之外进行，93％的试验人群为高加索人。试验中，接受普乐可复/MMF、环抱素/MMF或西罗莫司/MMF的患者在12个月的死亡率相似，分别为3％；3％和2％；3％。与其他三组中的任一组相比，普乐可复组患者使用Cockcroft-Gault公式估计的肌酐清除率(eCLcr)(表1)更高，且无效病例更少，无效是指活检证实的急性排斥反应(BPAR)、移植物丢失、死亡、和/或失访(表2)。与随机接受环孢素/MMF方案的患者相比，随机接受普乐可复/MMF的患者在移植后更可能出现腹泻和糖尿病，而出现感染的几率相似。 a)所有死亡/移植物丢失(A、B、C和D组中患者数n分别为41、27、23和42)和最后一次肌酐值在第3个月访视前记录的患者(A、B、C和D组中患者数n分别为10、9、7和9)，肾小球滤过率(GFR)记为10ml/min；对于第12个月肌酐值缺失的其他受试者用从第3个月起最后一次观察的肌酐值(A、B、C和D组中患者数n分别为11、12、15和19)代替。如果数据丢失，则要输入体重数据以计算估计的GFR值。b)用Bonferroni校正调整多个(6)配对比较。表2.第12个月的BPAR、移植物丢失、死亡或失访的发生率(研究1) a)使用Bonferroni校正调整多个(6)配对比较。方案规定的目标他克莫司谷浓度(Ctrough，Tac)为3～7ng/ml；但在12个月试验中观察到Ctrough，Tac中位值约为7ng/ml(表3)。大约有80％的患者在移植后1年内他克莫司全血浓度维持在4～11ng/ml范围内。 a)第10到90百分位数：Ctrough，Tac(的范围除去Ctrough，Tac最低的10％和最高的10％。方案规定B组的目标环孢素谷浓度(Ctrough，CsA)为50～100ng/ml；在12个月试验中观察到的Ctrough,CsA中位值约为100ng／ml。方案规定A组的目标Ctrough,csA在前3个月为150～300ng/ml，从第4个月至第12个月为100～200ng/ml；前3个月观察的Ctrough,CsA中位值为225ng/ml，第4个月到第12个月为140ng/ml。所有研究组的患者MMF开始剂量为一日两次，每次1克；到第12个月，他克莫司治疗组中63％的患者MMF剂量降至每日2克以下(表4)；约有50％的MMF剂量减少是由不良反应所致。经比较，到第12个月两个环孢素治疗组中(A组和B组)分别有49％和45％的患者MMF剂量降至每日2g以下，大约有40％的MMF剂量减少是由不良反应所致。 a)不同治疗阶段中每个按时间平均的MMF剂量范围的患者百分数。每日2g的按时间平均的MMF剂量是指在治疗时间段中MMF剂量在这些患者设有减少。在第二项随机、开放、多中心试验(研究2)中，424例肾移植患者接受普乐可复(N=212)或环孢素(N=212)联合MMF(每日两次，每次1克)、巴利昔单抗诱导治疗和激素治疗。在这项试验中，第12个月时普乐可复/MMF治疗组与环孢素/MMF组相比，达到BPAR、移植物丢失、死亡和或失访的复合终点的比率相似，但是，在12个月普乐可复/MMF(4％)组患者的死亡率与环孢素/MMF组相比存在失衡情况(表5)，包括由于过度免疫抑制引起的死亡病例。 a)使用Fishcr精确检验计算95％置信区间研究2中方案规定的目标他克莫司全血谷浓度(Ctrough,Tac)在前3个月为7～16ng/ml，之后为5～15ng/ml。前3个月观察到的Ctrough,Tac中位值约为10ng/ml，4～12月为8ng/ml(表6)。约有80％的患者在第1到3个月他克莫司全血谷浓度维持在6～16ng/ml范围内，在第4到第12个月间维持在5～12ng/ml范围内。 a)第10到90百分位数：Ctrough，Tac的范围除去Ctrough，Tac撮低的10％和最高的10％方案规定的环抱素目标全血谷浓度(Ctrough，CsA)在前3个月)为125～400ng/ml，之后为100～300ng/ml。前3个月观察到的Ctrough，CsA中位值约为280ng/ml，从第4到第12个月为190ng/ml。两组患者MMF开始剂量为每日两次，每次1克。到第12月，普乐可复/MMF治疗组和环孢素/MMF治疗组中分别有62％和47％患者的MMF剂量降至每日2克以下(表7)。普乐可复/MMF治疗组和环孢素/MMF治疗组中分别约有63％和55％患者的MMF剂量减少是由不良反应所致。经比较，到第12个月两种环孢素治疗组中(A组和B组)分别有49％和45％的患者MMF剂量减少至每天2g以下，并且大约有40％的MMF剂量减少是由不良反应所致。 a)不同治疗阶段中每个按时间平均的MMF剂量范围的患者百分数。2g/日按时间平均的MMF剂量是指在治疗时间段MMF剂量在这些患者中没有减少。2.肝移植在两项前瞻性、随机、非盲、多中心试验中对原位肝移植后以普乐可复为主的免疫抑制治疗方案的安全性和有效性进行了评估。阳性对照组使用环孢素为主的免疫抑制方案(CsA/AZA)。两项试验的免疫抑制方案都合用了肾上腺皮质激素。这些试验比较了移植后第12个月患者和移植物存活率。在美国进行的一项试验中12个临床研究中心共入组了529例患者；手术前，263例患者随机进入普乐可复为主的免疫抑制方案组，266例进入CsA/AZA组。12个临床研究中心中有10个使用了相同的CsA/AZA方案，另2个中心使用了不同的对照方案。该试验排除了肾功能不全、暴发性肝衰竭Ⅳ期脑病、癌症患者。儿童患者(年龄小于12岁)可入组。在第二项试验中，8个临床研究中心随机入组了545例患者；手术前，270例患者随机进入普乐可复为主的免疫抑制方案组，275例进入CsA/AZA方案组。在这项试验中，各中心的阳性对照组使用了当地标准的CsA/AZA方案。该试验排除儿童患者，但允许入组肾功能不全、暴发性肝衰竭Ⅳ期脑病、原发性肝转移以外的癌症患者。两项试验中普乐可复为主的治疗组与CsA/AZA治疗组的一年患者生存率和移植物存活率相似。美国试验中总体1年患者生存率(CsA/AZA和普乐可复为主的治疗组)为88％，欧洲试验中为78％。美国试验中总体1年移植物存活率(CsA/AZA和普乐可复为主的治疗组结合)为81％，欧洲试验为73％。两项试验中，普乐可复从静脉给药转为口服的中位时间为2天。尽管他克莫司浓度和药物疗效之间缺乏直接的相关性，肝移植患者的临床试验数据表明随着血谷浓度升高，不良反应发生率升高。全血谷浓度维持在5～20ng/ml时，多数患者的情况稳定。移植后患者的长期血谷浓度通常维持在目标范围的下限值。美国临床试验的数据表明，从移植后第2周到1年内定期测量的全血谷浓度中位值变化范围为9.8ng/ml～19.4ng/ml。

执业药师2018年药学综合知识考试重点：抗痛风药合理应用

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执业药师2018年药学综合知识考试重点： 抗痛风药合理应用

1.秋水仙碱的合理应用与监护点

(1)秋水仙碱长期应用可引起骨髓抑制，如粒细胞和血小板计数减少、再生障碍性贫血、脱发等;晚期中毒症状有血尿、少尿、肾衰竭。在治疗期间应定期检查肝肾功能、血常规、造血功能。

(2)秋水仙碱对严重肾功能不全者、妊娠期妇女禁用;年老、体弱者、骨髓造血功能不全者，严重肾、心功能不全者、胃肠疾病者慎用。

(3)秋水仙碱在治疗急性痛风期间，每1疗程期间应停药3d，以免发生蓄积性中毒，患者疼痛一旦消失立即停药。胃肠道反应是严重中毒的前驱症状，一出现时也应立即停药，否则会引起剧毒反应。治疗期间应定期检查肝肾功能、血常规造血功能。一日剂量不得超过6mg。

(4)在炎症控制后l～2周开始抑制尿酸合成药别嘌醇治疗。对不能耐受秋水仙碱者可应用非甾体抗炎药，但不应超过6周。

(6)秋水仙碱须经肝脏解毒，当肝功能不全时对其解毒能力下降，易使毒性加重;对肝、肾功能有潜在损伤者易致蓄积中毒，应酌减剂量。

(7)静脉注射仅适合于术后痛风发作或禁食者，注射前必须以0.9%氯化钠注射液20ml稀释，否则会引起局部静脉炎。

2.别嘌醇的合理应用与监护点

3.丙磺舒的合理应用与应监护的问题

4.苯溴马隆的合理应用与监护点

5.规避可致血尿酸水平升高的药物对高尿酸血症和痛风者应规避下列药物：

(1)非甾体抗炎药阿司匹林、贝诺酯可引起尿酸升高。

(2)利尿剂氢氯噻嗪、甲氯噻嗪、贝美噻嗪、苄噻嗪等可增加近曲小管对尿酸的再吸收，减少肾小管对尿酸的分泌，可致高尿酸症，其他利尿剂阿佐塞米、托拉塞米、依他尼酸也有此反应。

(3)抗高血压药剥血平、喷布洛尔、替米沙坦、氯沙坦、二氮嗪。

(4)抗糖尿病药胰岛素。

(5)免疫抑制剂环孢素、巯嘌呤、麦考酚吗乙酯、他克莫司、西罗莫司、巴利昔单抗(剂量相关效应)。

(6)抗菌药物青霉素、洛美沙星、莫西沙星;抗结核药吡嗪酰胺、乙胺丁醇等减少尿酸排泄而引起高尿酸血症。

(7)维生素维生素c、维生素B1。

下列药物中，可引起血尿酸升高的抗菌药物有（ ）

【答案】：A、B、C
本题考查可致血尿酸水平升高的药物。有些药物可致血尿酸升高，如必须应用，应定期监测尿酸，必要时予以处理。常用药物包括：噻嗪类利尿剂；免疫抑制剂如环孢素、巯嘌呤、吗替麦考酚酯、他克莫司、西罗莫司、巴利昔单抗等；抗菌药物如青霉素、洛美沙星、莫西沙星；抗结核药如吡嗪酰胺、乙胺丁醇；抗肿瘤药；阿司匹林等。

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