癌症与炎症中的聚糖结构改变探析

已有的研究结果显示，糖基化改变往往是疾病状态的特点。但是这种转变的基础分子详细资料所知甚少。最近10年来，在基因组学、蛋白质组学与质谱学方面的研究进展使得将特殊的聚糖结构与疾病状态联系起来成为可能。在一些研究中，已经显示出糖基化与疾病相关性变化的新功能意义。

日前，美国加州大学伯克利分校化学系与劳伦斯.伯克利国家实验室材料科学部Danielle H.Dube与分子和细胞生物学系的Carolyn R.Bertozzi等人在《发现》在线杂志发表文章，介绍了癌症与炎症中的聚糖物质的治疗与诊断的潜在应用，该论文引起了学术界的广泛关注。

该论文指出，癌症和炎症之类疾病的治疗具有极大的挑战性，因为病理学涉及机体内源性（往往是基本的细胞变化过程）的调节障碍。有效的治疗通常是利用病变的和健康组织之间的差异，采用靶向药物来进行。新近，信号途径已经成为新的抗癌药物研究焦点（例如激酶和磷酸酶），炎症的治疗集中于抑制免疫系统（例如肿瘤坏死因子α拮抗剂TNF和类固醇）。虽然联合治疗显示能提高药物选择性，但是这些治疗仍然可引起因对病变组织选择性缺陷所致的副作用。因此有效地区分病变与健康细胞的新的分子靶标，以鉴定细胞生理学中的其他病变，可促进更具选择性的治疗与诊断方法。

糖生物学家对于聚糖结构的研究已经有数十年，聚糖修饰所有真核细胞的表面，随癌症和炎症的发生而变化。因此细胞的糖基化类型是细胞生理学的代码。在分子和功能水平了解这种代码的研究已崭露头角。虽然糖生物学家仍处于译解这种代码的早期阶段，但是他们的成果已经获得用于检测疾病状态的聚糖特征，防止病变聚糖形成以及破坏这些聚糖细胞的新方法。

聚糖的生物学特点

该论文对于聚糖的生物学特点作了新的概括。虽然人们长期以来就认识到细胞状态的聚糖表达变化，但是与蛋白质和核酸的比较研究相比，阐明聚糖功能分子基础的研究则相当缓慢。这种缓慢的研究过程部分是由于聚糖的生物合成与其他的生物高聚物不同，不是模板产生的。在动物中，聚糖是由9个单糖构建起来的，通过配糖键可以无穷的方式互相连接。聚糖是通过糖基转移酶和糖苷酶当它们经分泌途径交换时在其蛋白质或脂质架构上形成的。分泌途径中这些酶的联合作用导致聚糖结构的不同排列。N-链聚糖附着到蛋白质载体的天冬酰胺酸残基上，O-链聚糖则附着到丝氨酸或苏氨酸残基，黏多糖（GAGs）则附着到蛋白聚糖的丝氨酸残基上。与此相比，糖脂类具有脂质载体，例如鞘脂类。聚糖结构各不相同，从分支很高和复杂的聚糖（例如N-链聚糖和O-链聚糖与糖脂类）到线性聚糖（例如蛋白聚糖）都有。由于存在大量的结构，因此聚糖的信息内容是非常多的。在过去几十年间，破解与疾病状态有关的“聚糖编码”一直是糖生物学家研究的主要重点。

肿瘤相关性聚糖的结构改变

该论文还对肿瘤相关性聚糖的结构做了前瞻性论述。一些最新研究采用特异的单克隆抗体和质谱仪直接描述了癌症相关细胞表面的聚糖，进一步阐明其在恶变之前发生的分子变化。

这些研究显示，糖基化改变包括自然发生的聚糖表达过低和过表达以及正常限制于胚性组织的聚糖的新表达。这些结构大多数往往源于癌细胞高尔基成分中糖基转移酶的表达水平。糖基转移酶水平的变化可能导致N-链聚糖和O-链聚糖核心结构的变更。最常见的一种变化是N-链聚糖大小和分支的增加。这种增加的分支往往归因于N-羟乙酰神经氨酸转移酶V（GlcNAc-TV，也称为MGAT5，导致1,6GlcNAc分支的酶）。分支增加产生了用于末端唾液酸残基另外的位点，与相应的唾液酸转移酶上调协同，最终导致全面的唾液酸化。

除了聚糖的核心结构改变之外，终端结构改变也与恶变有关。涉及连接聚糖上的终端残基的糖基转移酶（例如唾液酸转移酶和墨角藻糖转移酶）在肿瘤组织中往往过表达。这些糖基转移酶的活性增强转过来导致某些终端聚糖的过表达。终端聚糖抗原决定簇的例子通常在转变的细胞上发现，包括路易斯寡糖X(sLex)，多价唾液酸多糖(sTn)，GloboH，路易斯Y(Ley)和抗原聚唾液酸。这些抗原决定簇有许多在恶性肿瘤中发现，包括大脑，乳房，结肠和前列腺等肿瘤。

肿瘤的另一个特征是某些糖蛋白和糖脂类生产过剩。例如，上皮瘤往往生产过剩黏液素糖蛋白，其特点是O-链聚糖的致密簇。黏液素不仅用作癌症的诊断标记物，而且还可作为大多数上述癌症相关性抗原决定簇的架构。此外，癌症组织可显示出神经节苷脂表达增加。例如，在小细胞肺癌、成神经细胞瘤和黑色素瘤中发现复杂的神经节苷脂（如GD2，GD3和墨角藻糖GM1）水平升高。虽然肿瘤组织中糖基化总的变化是明显的，但是看来没有单一的变化能明显区分正常细胞和恶性细胞。而每一种类型的恶性组织都有一套明显的聚糖表达改变。

炎症相关性聚糖

在该论文中，与癌症相关性聚糖相比，对慢性炎症部位发现的聚糖功能进行了新角度的阐述。炎症性疾病，例如关节炎，银屑病，哮喘与糖尿病的特点是白细胞浸润到病变组织。血液中淋巴细胞正常进入末梢淋巴结和白细胞移入炎症组织的至关重要的第一步是黏附到血管内壁被激活的内皮细胞上。除了在癌症转移中的作用之外，选择素（E-，P-和L-选择素）介导暂时的初始相互作用，导致白细胞沿着内皮表面旋转。

一系列最新研究显示，选择素往往以硫酸盐的形式与含唾液酸和岩藻糖的抗原决定簇(例如sLex)结合，这些抗原决定簇组成大多数白细胞、淋巴结的内皮细胞和炎症组织内皮上聚糖上末端成分。科研人员已经对这些抗原决定簇采用单克隆抗体(例如MECA-79)进行了广泛研究，并结合到称为外周淋巴结地址素(PNAd)的内皮细胞糖蛋白聚积过程。MECA-79以硫酸盐依赖方式与聚糖抗原决定簇结合，并且与L-选择素共享相似的特异性。MECA-79和L-选择素配基(例如6-sulpho-sLex)显示在非炎症内皮组织中缺如，但是主要在慢性炎症组织的内皮组织上表达。这些聚糖抗原决定簇作用为淋巴细胞向炎症组织自导引的内皮代码，这些淋巴细胞构成表达L-选择素。

阻滞淋巴细胞移入炎症组织是抗炎治疗的一个具有吸引力的靶标。但是，像大多数糖类结合蛋白抑制剂一样，选择素抑制剂面临着体内抑制多价的、低亲和力相互作用的挑战。阻滞选择素的治疗制剂（例如选择素抑制剂PS鄄GL-1）或其配基的生物合成制剂（例如合成sLex或6-sulpho-sLex糖基转化酶与磺基转化酶抑制剂）目前正在开发中。

此外，现在有机会开发可以在疾病症状出现之前确定炎症部位的无创性诊断学。例如，1型糖尿病的最佳诊断指示剂是存在抗胰腺胰岛细胞的自身抗体。当这些抗体能被测定出来时，已经发生了明显的自身免疫破坏。Weissleder与合作者最近报告，靶向病情进展早期事件——脉管系统漏，改进了炎症性糖尿病的诊断。炎症性糖尿病的早期发现可能涉及显像L-选择素配基的表达，大概在炎症组织损害之前出现。Sibson等人报告了通过靶向E-选择素-sLex相互作用早期发现大脑炎症的策略。结合到类似结合E-选择素的sLex的一种MRI造影剂可显示大脑炎症的存在，而通过MRI是无法发现的。早期发现其他炎症疾病的策略通过显示糖基化早期变化同样可以得到改进。

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