利用药物基因组学促进儿科合理用药

随着人类基因组计划的实施，1996年的美国食品药品管理局（FDA）现代化法案和1994年生效的儿科最终法则引起了研究人员对儿科药物发展和药物治疗的进一步关注。与成人药物基因组学研究不同的是，在儿童发育的特定阶段，药物或毒物可能会破坏或改变其发育方式。其结果可以是立即发生且十分显着的，如胚胎死亡或畸形儿，也可以是感知或行为障碍，在儿童发育的某一阶段才会表现出来。因此，在儿科用药中，运用药物基因组学的知识促进合理用药至关重要。在近日召开第二届中国医院药学发展高层研讨会上，河北石家庄白求恩国际和平医院副院长侯艳宁博士强调了这个观点。

生长发育因素影响药物转化

侯艳宁表示，国外研究人员在2003年提出了发育及儿科药物基因组学，认为在人类生长发育的过程（胚胎期、新生儿期、婴儿期、儿童期及青少年期）中伴随着基因表达的动态变化，例如在胚胎器官形成期，在受体系统和神经系统形成的同时，有功能的药物生物转化能力是逐渐获得的。换句话说，儿科疾病的某些表型只有在发育的特定时期才能观察到。在儿童成长期间，影响药物效应的药物分布及药物差异是可变的。

药物代谢酶的基因多态性是药物发挥疗效时引发人体差异的重要因素。细胞色素P450（CYP）是一个由一些结构和功能相关的基因超家族编码的同工酶所组成的超家族酶系，在大量药物和生物异源物质的氧化和还原反应中起重要作用，其中CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A亚系等基因已确认具有多态性。如CYP2D6非功能性等位基因纯合子携带者不能正常代谢药物，导致药物蓄积而存在浓度依赖性中毒的危险。尽管新生儿可能携带有正常的CYP2D6基因，但由于受其发育阶段一些因素的影响，仍可能出现药物蓄积。体外试验表明，胎儿体内的CYP2D6活性有限，约为成人的1%。出生7天的新生儿可检测到CYP2D6蛋白，直到28天，其CYP2D6蛋白及催化活性才逐渐增加到成人水平的20%。但目前缺乏足够的资料来推断未满28天的新生儿是CYP2D6的弱代谢者。

侯艳宁博士说，小儿，尤其是小于10岁的儿童常常对某些药物需要比成人更高的剂量（以毫克/千克计算）和更多的给药次数才能达到有效浓度。如CYP2C9和CYP2C19都参与苯妥英的代谢，CYP2C9催化生成（S）-5-（4-羟苯基）-5-苯乙酰脲，再与葡萄糖酸结合后被清除是苯妥英的主要代谢途径。早产儿苯妥英的消除半衰期延长（约75小时）且变异很大，1周龄儿约降至20小时，2周龄儿约为8小时。10天左右的新生儿才会出现苯妥英代谢饱和现象——CYP2C9催化活性的特点，表明获得功能性CYP2C9的历程在这一时段变慢。在日本儿童（6个月至15岁）中的研究数据也证实了CYP2C9是此年龄段代谢苯妥英的主要催化酶。因此，CYP2C9活性增高使得幼儿需要比成人更高的苯妥英剂量。

运用药物基因组学合理用药

侯艳宁指出，要将药物基因组学成功运用于儿科疾病的治疗中就必须清楚地认识到，小儿并非是成人的简单缩影，儿科学面对的是胎儿至18岁的处于不断发育中的个体，这些个体不仅具有正常解剖生理的特点，而且其各系统疾病在发病年龄、病因、临床表型、评估方法、诊断、治疗等多方面均与成人有很大区别。很多疾病常见于婴幼儿和儿童，如川崎病、急性淋巴细胞白血病、维尔姆斯瘤、神经母细胞瘤等。对于那些在儿童期起病且病因复杂的疾病，如哮喘、儿童孤独症、注意缺陷多动障碍、青春期类风湿性关节炎等，其临床表型通常会在成长过程中发生改变。那么显然，这些疾病的成人治疗模式就不适用于儿童。

目前，阻断半胱氨酰白三烯（CysLT）的合成或在受体水平拮抗其作用是治疗哮喘的一种手段，然而并非所有哮喘患者的临床症状都发生了改善。资料表明，对此类药物的反应与白三烯水平有关。5-脂氧酶（5-LO）是生成白三烯的重要催化酶，携带两个突变5-LO等位基因的轻度哮喘患者与至少有一个野生型等位基因的患者相比，酶活力低，CysLT水平亦低，对5-LO抑制剂ABT-761的反应性差。白三烯C4合成酶启动子部位发生-444A→C的转换可导致基因表达的增加。具有单拷贝或双拷贝-444C等位基因的轻度哮喘患者应用受体拮抗剂普仑司特（Pranlukast）后，一秒钟用力呼气容积比-444A纯合子患者明显改善。普仑司特的临床反应还与患者白细胞释放的CysLT量有关，提示白三烯C4合成酶表达增加的病人对CysLT受体拮抗剂会有较好的反应性。当然，目前还需要更充分的资料来证明，CysLT合成或其受体有关基因的表达对不同年龄哮喘患儿临床疗效的影响因生长发育因素而发生变化。

寻找更多药物靶标

药物靶标是指药物作用于体内并实现其疗效的特定分子。侯艳宁博士谈到，目前药物靶标的数量大约为450个，包括G蛋白偶联受体、离子通道、细胞核激素受体和蛋白酶4大类。从疾病基因出发，通过基因分型及借助药物筛选芯片，可以获得新的药物靶标。据估计，通过基因分型可鉴定出5000~10000个新的潜在的药物靶标。分子生物学研究表明，许多药物靶标基因的编码具有多态性。药物靶标的遗传多态性决定了药物的疗效，同时也可能是某些疾病的遗传危险因素。如已证实，白细胞介素-1基因簇为牙周炎、冠状动脉疾病、炎症性疾病的药物靶标，过氧化物酶体活化受体为严重胰岛素拮抗罕见类别、Ⅱ型糖尿病的药物靶标。

运用儿科药物基因组学的研究策略寻找新的药物靶标和新的药物，将有助于那些病因尚未完全阐明的儿科疾病的治疗，如哮喘、儿童孤独症、肿瘤、移植排斥、自身免疫性疾病及炎症性肠道疾病等。近期一项研究采用一种新的统计方法将共变量引入连锁分析和序列子集分析，把孤独症患儿进行了临床分类。研究发现，γ-氨基丁酸受体β3亚单位与孤独症中刻板重复动作的症状明显相关。尽管其作用还有待进一步研究，但用于药物干预的新基因靶标已经确立，而且也将从多个水平调节相关的信息传导通路和负反馈环节。

【药物信息学在新药研发中的作用】药物组学信息学

药物信息学在新药研发中的作用

药物信息学是应用人类基因组计划产生的大量数据和全球分子生物学研究的结果，探讨发现药物的新靶点，新方法，促进药物研究过程的交叉学科，涉及生物信息学，化学信息学，计算机化学，组合化学等多领域学科，并包括药物代谢动力学性质和毒性预测，高内涵筛选及代谢模型等综合信息在新药发现和发展中的整合，分析和应用。药物信息学对于加快新药发现。缩短新药的研发周期起着非常重要的作用！同时介绍网络时代国内外药物研究进展检索、药物研究实验数据检索、药物研究专利状况检索、药品市场、药品企业收益等医药信息检索方法、途径。

在生物信息学概念提出的同时，研究人员就认识到生物信息学在药物研究中的重要性，应用生物信息学开展新药研究已成为生物信息学研究的重要方向之一，在生物信息学研究中，最早被确定的应用目标之一就是药物研究，药物研究是生物信息学用途最广价值最高的应用领域。药物研究花费昂贵而且过程漫长，一个新药从发现到临床应用，大约需要10年时间，所需花费5亿~10亿美元。特别是在药物发现的过程中，需要消耗的时间和费用更高，直接制约着新药研究的速度。将药物信息学引入到新药研究的过程，可以极大的加快新药研究的过程，缩短研究周期，降低研究费用。从药物研究的全过程来看，几乎每一个环节都与药物信息学有着密切的关系。如新药发现，药物的临床前研究和临床研究，都可以通过药物信息学的技术方法。深入全面的认识药物的作用机制，解释药物的作用，评价药物的效果，确

定药物的应用前景，近年来关于基因组药物学的研究，为药物信息学在药物研究领域的应用开辟了新的途径。应用药物信息学研究基因组药物学，不仅能为药物研究提供新的技术和方法，加快药物研究的进展，提高药物研究的水平；同时应用药物信息学方法，也可以直接获得新药的信息。

药物靶点的发现技术，其主要方式是进行药物合计和筛选，其主要围绕药物作用靶点进行，药物研究的主要瓶颈就在于药物靶点的发现，目前全世界治疗药物的作用生物靶标分子大约有500个。发现型的药物靶点已成为新药发现或药物筛选的主要任务之一。药物作用巴靶点是猪具有重要生理或者病理功能，能够与药物相结合并产生药理作用的生物大分子及其特定的结构位点。

海量化合物虚拟筛选技术，在进行药物靶点研究的同时，应用生物信息学技术和计算机辅助筛选相结合，开辟了新的药物发现途径。在生物信息学研究基础上，利用获得的蛋白质结构和功能信息，采用以多样性分析为基础的虚拟库技术和以模式识别为基础的计算机虚拟筛选技术直接进行药物筛选，可显著提高药物筛选速度。

利用药物信息学整合高效合成技术，化合物数目不足是制约先导化合物发现与优化的主要瓶颈之一。目前主要通过结合一多样性分析为基础的虚拟库技术和以模式识别为基础的虚拟筛选技术针对不同的靶标筛选命中的化合物，然后经过合成得到实体分子，在进行生物评价以确定筛选的准确性。再生个过程中，化合物的合成效率制约着新药发现的速度，需要利用已有药物的信息学简历合成库提供综合的

合成分析，建立高效的合成技术。

药物的早期毒性评价和药代动力学性质预测技术，经过先导话歌舞的筛选与优化得到的药物候选分子，其最终能成功上市的概率仍不足十分之一。失败的主要原因是由于其药代动力学性质不好，如生物利用度地，口服吸收不好，不已代谢，毒性过大等。如果在先导化合物发现与优化阶段便考虑的上述因素，将会大大降低药物候选分子上市失败的风险，进而提高新药研发的成功率。

新药研发创新支持技术平台对于新药研发的整体推动作用，利用以后的平台技术，在已建立的基础信息技术的传统线性新药研发模式的基础上，为增强各项研究分阶段之间的有效联系，降低耗时提高研究效率，建立同步进行的研究策略。综合评价药物分子各方面性质，整合各方面信息来指导新药设计和开发，建立一个可行的，能够提高药物研发效率的新药创制模式。

药物信息技术的发展对新药发现带来了革命性的变革，其成果不仅对相关基础科学有巨大的推动作用，而且对健康医疗产业生物医药产业等领域产生了巨大影响，也为全球的经济发展提供了强大的动力。健康医疗产业在发达国家以发展成为支柱产业。生物医药产业是高技术产业发展的制高点，已被世界各国列为高科技的朝阳产业，是推动国家经济增长，优化产业结构的重要领域。提高新药的研发效率，缩短新药的研发周期，减少研发费用，降低研发风险一直是新药研发人员追求的目标。而实现这一目标必须突破三大技术瓶颈，即与疾病相关的靶标生物分子数目相对不足，先导化合物的发现与优化效率低

下，候选药物分子药代动力学性质及毒性的不可预测性都制约了新药创制的发展，但人们通过不断的努力，目前已经在各个方面取得了长足的进步，随着信息技术的飞速发展和人类基因组计划的完成，以人类基因组数据为源头的整合新靶标的识别，虚拟库与虚拟高通量筛选，药代动力学及毒性早起预测等药物分子设计关键技术的新药研究开发模式将成为突破这三大瓶颈，直接从靶标三维空间结构特征筛选或设计与靶标结构互补，具有治疗作用，具有良好药代动力学性质的先导化合物，与现代新药研发技术和组合化学，高通量筛选等相结合，从而高效研发出高效低毒副作用的特异性药物。

药物信息学同时也介绍网络时代国内外药物研究进展检索、药物研究实验数据检索、药物研究专利状况检索、药品市场、药品企业收益等医药信息检索方法、途径。通过这些方法我们能够尽快的了解新药研发的最新进展以及状况，以便于我们更好的研究新药！

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