重视药物吸收促进剂的毒性研究

药物吸收促进剂广泛用于口服、皮肤、鼻腔、眼部、直肠、口腔给药等的制剂中，大多数药物吸收促进剂都表现出不同程度的局部或全身毒性。如何在发挥其作用的基础上尽可能降低毒性，已成为当前研究的热点之一。

关于药物吸收促进剂的作用机理已有大量研究，主要为：通过使细胞膜磷脂层产生混乱或加速蛋白和磷脂从粘膜中沥滤以增强膜的流动性、降低黏膜层黏度、提高膜的通透性；抑制作用部位蛋白水解酶的作用，使更多药物发挥药效；使用药部位上皮细胞间的紧密连接暂时疏松，以利于药物通过；增强药物在细胞间和细胞内的通透性；防止蛋白聚集，增强药物的热力学运动；促进用药部位细胞膜孔的形成；增大用药部位单位时间的血流量，提高细胞膜内外药物浓度的梯度；降低药物渗透部位的膜电位。实质上，药物吸收促进剂的促吸收机理往往也是其毒性反应的机理，当药物吸收促进剂用量过大或使用方法不当时，它就会转化为对局部或全身产生毒性的有害物质。

肠毒性造成局部或全身危害

药物吸收促进剂的肠毒性主要与细胞膜磷脂层结构混乱、膜流动性增强及上皮细胞间紧密连接的暂时疏松有关，通过细胞内和细胞旁途径造成局部或全身毒性。一般来说，由前一途径产生的毒性较大，对肠道细胞的毒性往往是不可逆的；而后者则具可逆性。

表面活性剂。国外研究人员先后报道了阴离子表面活性剂月桂酸钠(C12)的结肠上皮局部毒性。大鼠在体结肠实验中，C12通过细胞旁途径虽可明显提高酚红的吸收，但同时也可提高了磷脂、总蛋白和乳酸脱氢酶以及细胞内的Ca2＋浓度，导致结肠上皮细胞电阻降低，细胞电位差降低，黏膜细胞的生存能力减弱，引起局部毒性。另外，C12还导致组胺释放增多，造成肠道的局部刺激反应。L-谷氨酸、L-精氨酸、L-蛋氨酸可抑制C12增大细胞内Ca2＋浓度的程度，减少组胺的释放，以达到减轻局部毒性的效果。

胆酸盐。国外研究人员以Caco-2细胞为模型，比较了单用胆酸盐和胆酸盐与脂肪酸合用对肠道细胞的毒性。结果表明，单用胆酸钠和牛磺胆酸钠均存在细胞毒性，移去后也有较严重的残留毒性，使肠道细胞丧失自我修复能力，导致不可逆毒性损害。跨膜电阻、透射电镜和四唑盐(MTT)还原结果表明，该毒性可能是药物吸收促进剂使肠紧密连接(闭锁小带)的功能丧失，导致肠道内毒素和其他化学物质进入血液循环所致。

脂肪酸及其盐。癸酸钠是最常见的脂肪酸类促进剂。国外研究人员研究了胆汁酸盐、癸酸钠和乙二胺四乙酸(EDTA)在空肠和结肠部位对胰岛素的吸收促进作用和毒性。结果表明，与C12相比，癸酸钠作用更强、毒性更低，但浓度过大时，也会出现对肠道的损害。有报道，癸酸钠可激发磷酸酯酶的活性，增大三磷酸肌醇的含量以提高细胞内Ca2＋的浓度，引起对钙调蛋白有依赖性的肌动蛋白产生收缩，导致肠紧密连接的功能丧失而引发全身毒性。

环糊精包合和脂质体包封可减小皮肤毒性

研究表明，酰胺类促进剂N,N-二乙基-3-甲基苯甲酰胺(DEET)与乙醇合用时有较大的皮肤毒性，用20％β-环糊精或30％羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)包合后，包合物中DEET的毒性大大减小，但促渗性不变。对不同依诺沙星透皮吸收制剂的研究表明，以脂质体为载体，未见其明显的细胞毒性，且制剂的稳定性提高。还有研究人员比较了异丙醇、吐温-80、维生素E、聚乙二醇琥珀酸酯等对药物的促吸收作用，结果表明以羧甲基纤维素钠(CMC-Na)为基质的双氯芬酸钠凝胶毒性较低。

鼻腔毒性主要表现为鼻黏膜损害

胆酸盐、磷脂等均对鼻黏膜有一定的损伤，如灼烧感、疼痛等。胆酸盐类在较低浓度(2％)时会产生强烈的鼻黏膜刺激性，高浓度(5％)时可导致鼻黏膜上皮结构不规则，更高浓度时可使鼻纤毛或上皮细胞灶状脱落，甚至完全脱落。一般认为，溶血磷脂酰胆碱(LPC)在低浓度时毒性不大，但超过1％可破坏黏液层的结构，引起充血和鼻漏等局部刺激，使黏膜细胞的胞膜破损，导致鼻纤毛不可逆性损害。LPC的安全剂量未见报道，有研究表明，0.2％的LPC有明显的促渗作用，同时毒性也较小。根据相似相容原理，与胆固醇结构类似的药物吸收促进剂更易与细胞膜相互作用而改变膜的渗透性，因此对含有甾体母核的药物吸收促进剂进行结构修饰，也有望得到低毒高效的药物吸收促进剂。

皂苷类吸收促进剂对黏膜有强刺激性，尤其对鼻黏膜的刺激性更大，吸入微量即出现流泪、打喷嚏、口咽热痛等反应；皂苷类还有严重的溶血现象，微量即可引起红细胞的破坏。通过结构修饰或改变给药途径，可显著减小皂苷类的毒性。此外，环糊精可与脂溶性药物形成包合物，可增强水溶性，直接作用于上皮细胞；也可增强肽类和蛋白质药物的黏膜通透性，促进吸收并减小毒性，有望成为大分子药物鼻黏膜给药的主要吸收促进剂。

眼用药物吸收促进剂切忌长期大量使用

国外研究人员研究了苯扎氯铵、西吡氯铵、Brij78、EDTA二钠盐等对离体家兔角膜水合作用的影响。差示扫描量热法显示，这些药物吸收促进剂对角膜上皮有显著的影响，可提高角膜的水化值。试验表明，其与离体角膜的短时间接触对角膜本身可能没有毒副作用，但应注意其长期使用的毒性。还有研究人员研究了氮酮、六亚甲基月桂酰胺、六亚甲基辛酰胺、癸基甲基亚砜等吸收促进剂对不同亲水和亲脂性药物在离体角膜的吸收影响。结果显示，0.1％的氮酮可使某些亲水性药物在角膜的透过率增加20倍。烃基氮杂环酮类吸收促进剂在眼科用药中的毒性可能与其应用的浓度和作用时间有关，低浓度、短时间使用时，对眼组织的毒性不大，但大剂量、长期使用则会造成眼毒性。

呼吸道和肺毒性也莫小视

气管和肺部的喷雾剂型中也常用到药物吸收促进剂。国外研究人员报道了高浓度(1％)表面活性剂L-9和GC对大鼠气管和肺的毒性。向大鼠气管单剂量灌注L-9100毫升后，从气管到肺泡均有较为严重的损害：1天后，呼吸道上皮出现水肿、出血、炎症细胞浸润、细胞变形与脱落；3～7天后，肺损伤引起的修复代偿作用又造成了上皮细胞过度增生和散在纤维化等不良反应。GC的组织病理特征和L-9相似，主要的损害部位集中在肺泡。试验表明，气管内灌注表面活性剂会导致严重的肺部急性炎症，损害的分布范围随药物吸收促进剂的不同而改变，说明对肺部喷雾给药系统的吸收促进剂进行急性和长期毒理学的检测是必不可少的。

2006年执业药师考试《药剂学》各章重点总结（14）

第14章 靶向制剂

一、靶向制剂的概念与分类

1、靶向制剂的概念： 亦称靶向给药系统（Targeting drug delivery system，TDDS），是通过载体使药物选择性地浓集于病变部位的给药系统。

1）成功的靶向制剂应具备四个要素： ① 定位： ② 浓集：③ 控释： ④ 无毒可生物降解。

2） 靶向制剂的特点： ① 可以提高药效： ② 降低毒性： ③ 可以提高药品的安全性、有效性、可*性和病人用药的顺应性。

3）按药物所到达的靶部位可将靶向制剂分为三类：

（1） 第一类是可以到达特定靶组织或靶器官的靶向制剂。

（2） 第二类是可以到达特定靶细胞的靶向制剂。

（3） 第三类是可以到达细胞内某些特定靶点的靶向制剂。

目前通常的分类方法：

被动靶向制剂： 被动靶向制剂即自然靶向制剂，是进入体内的载药微粒被巨噬细胞作为外来异物所吞噬而实现靶向制剂，药物选择性地浓集于病变部位而产生特定的体内分布特征。靶向制剂常采用液晶、液膜、脂质、类脂质、蛋白质、生物降解型高分子物质作为载体材料。

主动靶向制剂： 一般是将微粒表面加以修饰后作为"导弹"性载体，将药物定向地运送到并浓集于预期的靶部位发挥药效的靶向制剂，即微粒表面特定的配体与靶细胞的受体结合。

物理化学靶向制剂： 是用某些物理方法或化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效的靶向制剂。

磁性微球制剂： 载药微粒中加入磁性材料制成。

热敏感靶向制剂： 加入对温度较为敏感的载体材料制备。

pH敏感靶向制剂： 使用对pH敏感的载体材料制备，使其在体内特定pH的靶区释放药物。

栓塞性微球制剂： 阻断靶区的血液供应，又在靶区释放药物，从而起到栓塞和靶向化疗的双重作用。

二、 被动靶向制剂

1、 脂质体 系指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊脂质体为类脂小球或液晶微囊。

1）脂质体的组成与结构：

（1） 脂质体的组成： 是以磷脂为主要膜材并加入胆固醇等附加剂组成的板状双分子层或球状双分子层。

（2）脂质体的两个重要理化性质

相变温度： 由"胶晶"态变为"液晶"态，在相变温度时，膜的流动性增加，被包裹在脂质体内的药物具有的释放速率。

荷电性： 含酸性脂质的脂质体荷负电：含碱性脂质的脂质体荷正电：不含离子的脂质体显电中性。脂质体的表面荷与其包封率、稳定性、靶器官分布急靶细胞的作用有重要关系。

（3）脂质体的特点：

① 靶向性： 脂质体进入体内可被巨噬细胞作为异物二吞噬，浓集在肝、脾、淋巴系统等巨噬细胞丰富的织器官中，因而可作为抗癌药物的载体。

② 靶向性： 将药物包封成脂质体后，可使药物在体内缓慢释放。

③ 组织相容性与细胞亲和性： 脂质体本身是类似生物膜结构的泡囊，因而具有组织相容性。 易与细胞融合，通过融合方式进入细胞内，经溶酶体消化后使药物释放于细胞内。④ 降低药物毒性： 脂质体注射给药后，改变了药物的体内分布，主要在肝、脾、骨髓等单核-巨噬细胞较丰富的器官浓集，这种体内分布的改变必然减少心脏、肾脏和其他正常组织细胞中的药物浓度，可明显降低其心、肾毒性。这也是脂质体用于抗癌药物的载体的主要优点之一。

提高药物稳定性： 脂质体双层膜的保护可使易被胃酸、胃酶破坏的药物稳定性及口服吸收的效果。

（4）制备脂质体的材料

① 磷脂类： 天然的卵磷脂、脑磷脂、豆磷脂以及合成磷脂。

② 胆固醇： 胆固醇具有调节膜流动性的作用。

（5）。脂质体的制备方法： ① 注入法 ② 薄膜分散法 ③ 超声波分散法 ④ 逆相蒸发法 ⑤ 冷冻干燥法。

（6） 脂质体的作用机制和给药途径

① 脂质体与细胞的相互作用： 作用过程可分为吸附、脂交换、 内吞、融合四个阶段。

② 给药途径 脂质体适用于多种给药途径： 静脉注射： 肌内与皮下注射： 口服给药：眼部给药： 肺部给药： 经皮给药： 鼻腔给药：［医学教育网搜集整理］

2、 靶向乳剂

1） 乳剂的靶向性特点： 对淋巴系统有较好的亲和性。油状或亲脂性药物制成O/W型乳剂静注后，药物可在肝、脾等巨噬细胞丰富的组织器官中浓集。水溶性药物制W／O型乳剂经口服、肌内或皮下注射后，易聚集于淋巴器官、浓集于淋巴系统。

2）药物的淋巴转运特点

（1）药物经淋巴系统转运，可避免肝脏的首过效应，提高药物的生物利用度；

（2）如果淋巴系统存在细菌感染或癌细胞转移等病灶，淋巴系统的定向性给药具有重要的临床价值。

药物经淋巴转运的可能途径如下：

（1）经血液循环向淋巴转运

（2）经消化道向淋巴转运

（3）经组织向淋巴转运

3） 影响乳剂靶向性与释药特性的因素

3、 微球

1）概述 微球（Microspheres）是一种用适宜高分子材料为载体包裹或吸附药物而制成的球形或类球形微粒，一般制成混悬剂供注射或口服，粒径通常在1~250μm之间。

2）分类：

（1）非靶向微球： 主要目的是缓释长效，口服、皮下植入或关节腔内注射的微球一般都属于以缓释长效为目的的非靶向性微球。［医 学教育网 搜集整理］

（2） 靶向微球： 可根据靶向原理的不同分为三类：①普通注射用微球：②栓塞性微球：③磁性微球：

普通注射用微球的载体多数应用生物降解材料，如蛋白类（明胶、白蛋白等）、糖类（琼脂糖、淀粉、葡萄糖、壳聚糖等）、合成聚酯类

3）微球的特性

（1）靶向性 一般微球主要为被动靶向，混悬液经静脉注射后，首先与肺毛细血管网接触，大于3μm的微球将被肺有效截获，小于3μm时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取，小于0.1μm的微球有可能透过血管细胞的膜孔而离开血液循环。

缓释性

4）微球的制备

4、 纳米粒

1）概念 纳米粒包括纳米囊和纳米球，纳米囊（Nanocapsules）属药库膜壳型，纳米球（Nanospheres）属基质骨架型。粒径多在10~1000nm范围内，药物可以溶解或包裹于纳料粒中，分散在水中形成近似胶体溶液。

2）纳米粒的特点： 具有缓释、靶向、保护药物、提高疗效和降低毒副作用的特点。

3）制备纳米粒的材料特点：具有生理相容性、生物降解性、定向性、细胞渗透性及良好的载药能力。

4）制备方法： 聚合法、天然高分子法、液中干燥法。［医学教 育网 搜集整理］

5）体内分布与消除

（1） 体内分布： 纳米粒可经静脉注射，一般被单核-巨噬细胞系统摄取，主要分布于肝（60%~90%）、脾（2%~10%）、肺（3%~10%），少量进入骨髓。纳米粒亦可由细胞内或细胞间穿过内皮壁到达靶部位。有些纳米粒具有在肺瘤中聚集的倾向，因此作为抗癌药物载体是纳米粒最有价值的应用之一。

消除： 给药途径不同或使用的聚合材料不同，纳米粒在体内的分布和消除也不同。

被动靶向制剂名称、分类、所用材料、制备方法

名称分类所用材料制备方法

脂质体单室脂质体、多

室脂质体磷脂、胆固醇注入法、薄膜分散法、超声波法、逆相蒸发法、冷冻干燥法

靶向乳剂W／O型、O／W

型、W／O／W型、

O／W／O型各类乳化剂油中乳化剂法、水中乳化剂法、新生皂法、两相交替加入法、机械法 微球普通注射用微球、栓塞性微 球、磁性微球蛋白类、糖类、合成聚酯类乳化一固化法、液中干燥法纳米粒纳米囊、纳米球蛋白、明胶、聚合高分子材料聚合法、天然高分子法、液中干燥法。经皮吸收制剂和靶向制剂

历年考题

A型题

1.透皮吸收制剂中加入"Azone"的目的是

A.增加塑性

B.产生微孔

C.渗透促进剂促进主药吸收

D.抗氧剂增加主药的稳定性

E.防腐抑菌剂

（答案C）

提示：透皮吸收渗透促进剂的名称是本章常考考点之一

2.药物透皮吸收是指

A.药物通过表皮到达深层组织

B.药物主要通过毛囊和皮脂腺到达体内

C.药物通过表皮在用药部位发挥作用

D.药物通过表皮，被毛细血管和淋巴吸收进入体循环的过程

E.药物通过破损的皮肤，进人体内的过程

（答案D）

3.对透皮吸收制剂的错误表述是

A.皮肤有水合作用

B.透过皮肤吸收起局部治疗作用

C.释放药物较持续平衡

D.透过皮肤吸收起全身治疗作用

E.根据治疗要求，可随时终止给药

（答案B）

4.不作为软膏透皮吸收促进剂使用的是

A.尿素

B.Azone

C.表面活性剂

D.二甲基亚砜

E.三氯叔丁醇

（答案E）

B型题

[1-5]

A.微球

B.PH敏感脂质体

C.磷脂和胆固醇

D.毫微粒

E.单室脂质体

1.为提高脂质体的靶向性而加以修饰的脂质体

2.脂质体的膜材

3.超声波分散法制备的脂质体

4.以天然或合成高分子物质为载体制成的载药微细粒子

5.用适宜高分子材料制成的含药球状实体

（答案BCEDA）

X型题

1.以下哪些物质可增加透皮吸收性

A.氨基酸

B.聚乙二醇

C.二甲基亚砜

D.薄荷醇

E.尿素

（答案ACDE）

2.影响透皮吸收的因素是

A.药物的分子量

B.药物的低共熔点

C.皮肤的水合作用

D.药物晶型

E.透皮吸收促进剂

（答案ACE）

3.可用作透皮吸收促进剂的有

A.液体石蜡

B.二甲基亚砜

C.硬脂酸

D.山梨酸

E.Azone

（答案DE）

4.下列有关靶向给药系统的叙述中，错误的是

A.药物制成毫微粒后，难以透过角膜，降低眼用药物的疗效

B.常用超声波分散法制备微球

C.药物包封于脂质体后，可在体内延缓释放，延长作用时间

D.白蛋白是制备脂质体的主要材料之一

E.药物包封于脂质体中，可增加稳定性

（答案ABD）

5.不具有靶向性的制剂是

A.静脉乳剂

B.毫微粒注射液

C.混悬型注射液

D.脂质体注射液

E.口服芳香水剂

（答案CE）

6.脂质体的特点

A.具有靶向性

B.具有缓释性

C.具有细胞亲和性与组织相容性

D.增加药物毒性

E.降低药物稳定性

（答案ABC）

7.制备脂质体的材料有

A.甘油脂肪酸酯

B.磷酯

C.纤维类素

D.胆固醇

E.硬酯醇

（答案BD）

脉冲式给药系统

药物释放系统的发展方向与趋势
20世纪90年代以来，药物剂型和制剂研究已进入药物释放系统（drug delivery System DDS）时代。新型药物释放系统已成为药学领域的重要发展方向，第6届药剂学国际会议论文所占比重基本反映了当前国际上药剂学研究的重点，主要有：①缓释、长效制剂；②靶向给药制剂；③皮肤给药制剂；④粘膜给药制剂。
1 口服缓释控释给药系统（Sustained and controlled-release drugs delivery system）这类制剂要求平稳血药浓度到以提高病人在疾病状态下的药效为目标。
1.1 口服缓释、控释给药的特点
1.1.1 适宜于制成缓控释制剂的药物范围广泛
（1）首过作用强的药物中已有不少被研制成缓释及控释制剂；（2）一些半衰期很短或很长的药物制成缓释或控释制剂；（3）头孢类抗生素缓释制剂、头孢氨苄缓释胶囊；（4）一些成瘾性药物制成缓释制剂以适应特殊医疗应用。
1.1.2 一天一次的给药系统:每日给药一次的制剂，便于患者服用，在保证有效治疗浓度的同时，降低药物的毒副作用，避免耐药性的产生。
1.1.3 流体缓释及控释制剂:一些缓释微粒或微囊也可直接制备成混悬剂，缓释乳剂是利用一些脂肪醇或脂肪酸酯等为外相，以水及水溶性高分子为内相，凝胶缓释制剂是利用一些高分子材料粘性的特点制备的凝胶状制剂直接服用后在胃肠液内形成粘稠液体，减慢药物吸收速率而发挥缓释作用。
1.1.4 复方缓释及控释制剂
复方缓释及控释制剂多数仅对其中一种药物进行控释，而另一药物系以速释组分存在制剂中，这部分药物大多数有较长的半衰期或通常也仅需一天一次给药。
1.2 缓控释制剂技术
缓控释制剂的三种类型：定时、定速、定位释药。缓控制剂属于定速释放型，常用的技术有膜控释和骨架控释，而高分子交换树脂和渗透泵等技术要求高，不易推广。便于实现工业化生产的新技术有：多层缓释片和包衣缓释片技术，一次挤出离心制丸工艺，药物与高分子混溶挤出工艺，不溶性高分子固体分散技术等。
1.2.1 定速释放技术
是指制剂以一定速率在体内释放药物。基本符合零级释放动力学规律，口服后在一定的时间内能使药物释放和吸收速率与体内代谢速率相关，定速释放可减少血药浓度波动情况，增加病人服药的顺应性。借助于改变片剂的几何形状来控制药物的释放。迭层扩散骨架片，双凹形带孔包衣片，环形骨架片等。
1.2.2 定位释放技术 :位释放可增加局部治疗作用或增加特定吸收部位对药物的吸收。在口腔或胃肠道适当部位长时间停留，并释放一定量药物，以达到增加局部治疗作用或增加特定吸收部位对药物的吸收。利用一些比重小于水以及具有高粘性的材料也可以使制剂在胃内滞留较长时间并定速释药。胃内滞留系统有，胃漂浮系统，胃内膨胀系统，生物粘附系统。小肠定位给药系统（肠溶制剂）避免药物在胃内降解或对胃的刺激，提高一些药物的疗效。常用的技术有，利用结肠高PH生理环境溶解适宜聚合物包衣材料，或利用结肠特殊酶或正常菌落分解特异性聚合物如α-淀粉、果胶钙等。
1.2.3 定时释放技术:定时释放可根据生物时间节律特点释放需要量药物，使药物发挥最佳治疗效果。定时释放又称为脉冲释放，即根据生物时间节律特点释放需要量的药物，针对某些疾病容易在特定时间发作的特点，研究在服药后可在特定时间释药的制剂，如通过调节聚合物材料的溶蚀速度可在预定时间释药，释药的时间根据药物时辰动力学研究结果确定。此外，有人研究了电控制PDDS，超声波控制PDDS和微波辐射PDDS等。
2 靶向给药系统 （Targeted delivery drugs system TDDS)
2.1 概况
由于药物是在靶部位释放，可以提高靶组织的药理作用强度和降低全身的不良反应，载体的趋靶性和长循环是药物载体的研究向药物一抗体共轭，载体－抗体介导、载体物理或化学修饰、纳米粒等发展以达到更高级靶向目的。对多种靶向给药系统的靶向机制、制备方法、特性、体内分布和代谢规律等都有了较为清楚的认识。但是TDDS研究成果在生产和临床上的应用还存在不少问题，如载药量小的问题，稳定性差的问题，临床给药的制剂学问题，体内代谢动力学模型问题；TDDS的质量评价项目和标准问题，体内生理作用问题等等，这些都是脂质体、微球（囊）等胶体型靶向给药系统需要研究解决的问题。
2.2 靶向制剂技术
靶向给药系统有前体药物合成和药物载体（脂质体、单克隆抗体、红细胞等）途径，发展趋势是利用脂质体、类脂质、蛋白、可生物降解高分子聚合物作为载体将药物包封或嵌入种种类型的胶体系统。在结肠靶向给药的制备方面是包衣法。
2.3 制剂的靶向性
靶向性是脂质体作为药物最突出的特征。它有天然靶向性、隔室靶向性、物理靶向性和配体专一靶向性四个类型，近年有新类型的脂质体－空间稳定脂质体（S－liposome）又称长循环脂质体。
2.3.1 被动靶向制剂: 被动靶向制剂是将药物固定在一定大小的颗粒载体上，通过局部毛细血管的阻留而实现定位释放。如将抗癌药固定在白蛋白、聚合物或磁性颗粒上可以达到在靶部位的定位释放作用，增强治疗效果。
2.3.2 主动靶向制剂: 利用抗原－抗体或受体等分子亲和作用将药物定向分布在靶组织或靶细胞内。
2.3.3 靶向作用的前体给药:药物通过与单克隆抗体交联，或对药物进行不影响疗效的化学结构修饰等方法制成具有靶向作用的药物。
2.4 肠道靶向制剂: 口服结肠定位释药系统（OCDDS）是通过传递技术口服给药后药物在上消化道并不释放而到达结肠定位释放，在人体回盲部发挥局部或全身作用的一种独特的作用形式。
4.1 粘膜给药的种类: 粘膜给药有粘膜贴附剂、喷雾剂等，且有多种剂型从单层发展到多层，从缓释给药发展到贮库给药等。主要包括除胃肠道以外的口腔给药、鼻腔给药、直肠给药、眼部给药和子宫阴道给药等。用于口腔粘膜给药的剂型有贴片、贴膜、舌下片、舌下喷雾剂、咀嚼片等。用于鼻腔粘膜给药的有滴鼻剂、喷雾剂、粉未制剂、微球制剂、凝胶制剂、脂质体多肽，蛋白质类药物。用于直肠粘膜给药的有凝胶栓、渗透泵栓、微囊双层栓、中空栓等。用于眼部粘膜给药的新剂型有亲水凝胶剂、脂质体、纳米粒剂、植入剂等。用于阴道粘膜给药的有环剂、膜剂、栓剂、片剂、药膏、海绵剂等。
4.2 吸收促进剂的应用: 对于口腔、眼、直肠、阴道粘膜给药系统存在的主要问题是制剂在这些腔道内的存留时间一般较短，药物吸收量有限。因此，研究和开发在这些腔道内具有特殊粘附作用的生物粘附材料和新型渗透促进剂是解决这些腔道内粘膜给药系统现存问题的关键。
4.3 常用的粘膜给药
4.3.1 口腔粘膜给药，可延长制剂在胃肠道的停留时间，也可将药物制剂定位于胃肠道的病变部位，发挥靶向释药局部治疗作用。结肠部位疾病等要求能在结肠定位释药，对在胃肠道上段稳定性差或吸收利用差而在结肠吸收利用较好的药物，可应用生物粘附作用实现结肠定位释药。
4.3.2 鼻腔粘膜给药: 药物由鼻腔毛细血管进入体循环，不经门静脉进入肝脏，可避免肝首过作用，在胃肠液与胃肠壁膜中代谢的或首过作用的药物尤为适用。
鼻腔中粘液纤毛将药物从鼻甲部向鼻咽部清除，这样大大缩短了药物与吸附的接触时间，影响药物的吸收及生物利用度。鼻粘膜吸收制剂发展较快，除了一些常规制剂，如滴鼻剂、喷雾剂、一些新型给系统也在鼻粘膜给药中得到应用，如微球缓释、控释制剂等。鼻粘附型的片剂、膜剂、凝胶剂研究也较多。
鼻粘膜吸收促进剂：大分子药物鼻粘膜吸收比较困难，可通过一些吸收促进剂来增加其对鼻粘膜的穿透作用，提高其生物利用度。良好的鼻粘膜吸收促进剂应该对鼻粘膜刺激性小，促进作用强，对鼻纤毛功能影响小，无毒副作用。常用的鼻粘膜吸收促进剂有：胆盐如牛磺胆酸盐、甘胆酸盐、脱氧牛磺胆酸盐等以及牛磺二氢褐霉酸钠、聚氧乙烯－月桂醇醚等。
4.3.3 眼粘膜给药: 药物通过眼部给药而吸收进入体循环的优点，简单、经济、有些药物通过眼粘膜吸收与注射给药同样有效，眼部给药可以避免肝脏首过作用。眼部组织对免疫反应不敏感。适用于蛋白质类、肽类药物。药物通过眼部吸收仍存在许多问题，刺激性问题，药物剂量损失，药物在眼部的停留时间问题。眼部给药量有限，且药物停留时间短，容易流失，因而生物利用度低。为了提高眼角膜吸收的生物利用度，常需要使用吸收促进剂。眼吸收促进剂对刺激性方面要求较高。肽类药物的眼粘膜给药，给这类药物的方便有效地进入体内带来了新希望.眼部长效制剂的发展将使更多的药物能够有效地从眼粘膜吸收。如眼用膜剂，以亲水性高分子材料为基质的凝胶剂等。这些剂型能有效地延长药物与眼部的接触时间，并能有效地控制药物的释放速率。
四种制剂技术和特点比较
给药系统 药代动力学特点常用技术 备 注
控缓释给药 服用方便，释药平稳，峰谷小，副作用小 定速：膜控释，骨架控释第二代制剂
控缓：控制计量给药速度并保持药效
缓释：延缓药物的过程而延长药效
靶向给药：将药物输送到机体的特定部位或器官
透皮给药：经皮肤给药发挥全身治疗作用的控释膜剂
粘膜给药：通过粘膜上皮细胞给药
控缓：零级定量释药
缓释：一级定比释药
定位释放，生物利用度高，毒副作用小，类型多 避免首过效应和胃肠降解，生物利用度高，使用方便
透皮给药特点：剂量小、生物利用度高，起效快
离子交换树脂，包衣技术，渗透泵
定位：结肠靶向给药技术
定时：脉冲释放
静脉乳剂技术，脂质体技术，磁性微球，单克隆抗体，毫微囊技术，药物前体化
膜渗透控释，骨架控释技术，微小贮库技术，粘合剂分散型技术，促渗技术，吸收促进剂
化学：药物前体化
物理：离子电渗，电穿孔，超声促渗，激光导入口腔给药，鼻腔给药，直肠给药发展日趋成熟
第四代制剂研究开发阶段
5.5.5 新兴制剂技术研究重点
5 新型给药系统: 蛋白质－多肽类药物（如胰岛素、促红素等）是无法制成口服制剂（片剂、胶囊或口服液）。以锌为基质的胰岛素颊含服片，分子量在45KD以内的多肽药物均适合开发成为颊含服片剂。
5.1.3 可在胃肠道内释放的智能化制剂: 这种新型制剂能停留在胃（肠）的某些特定部位，然后缓缓的释放出药物。为了让某些制酸药或抗溃疡药可长时间地作用于胃部，利用树脂作为原料的微珠制剂。进入胃内后可较长时间悬浮在胃液之中。在酸性胃液溶化掉微珠表面的乙基纤维素后，其内部的碳酸氢钠可慢慢释放出来并中和掉过量的胃酸。采用藻酸代树脂加成微珠，内装药物，再经冻干法干燥成为口服制剂。
5.1.4 超微颗粒气雾剂: 纳米技术可加工成100nm左右的超微颗粒，再进一步加工成方便携带和使用的气雾剂，可大大提高多种药物的生物利用度。
5.2 脑给药系统中的一些新方法: 血药屏障（brain blood barrier.BBB）的存在，使很多药物不能进入脑部，限制了脑部疾病的治疗。为此研究了许多脑给药系统的技术。
通过鼻腔向脑输送药物：雌二醇、多巴胺、孕酮、神经生长因子等，通过鼻腔给药直接进入脑脊液。
脑内植入：将全合成的、生物相容性好、可生物降解的高分子材料与药物制成小丸，圆片，微球植入脑内。
药物与谷氨酸结合：一般透过血脑屏障的药物要求是相对分子量小于400，为亲脂性，对一些不能穿透的药物可采用与L－谷氨酸结合，利用谷氨酸作为载体使之透过血脑屏障。
5.3 免疫隔离释药系统: 用胶囊包裹啮齿动物的胰岛，植入人体内，由胶囊隔离人体免疫系统的细胞和抗体分子进入胶囊与动物胰岛产生免疫反应，而人体的营养物质可通过胶囊为胶囊内的胰岛提供养分，由动物胰岛分泌出的胰岛素起调节血糖作用。这一释药系统称为免疫隔离释药系统，也称为生物杂交释药系统或胶囊包裹细胞释药系统。最近，又发展了“微囊包裹释药系统”。

缓释、控释药用高分子材料的研究和应用

1 概述
在药物制剂领域中，高分子材料的应用具有久远的历史。人类从远古时代在谋求生存和与疾病斗争的过程中，广泛地利用天然的动植物来源的高分子材料，如淀粉、多糖、蛋白质、胶质等作为传统药物制剂的黏合剂、赋形剂、助悬剂、乳化剂。上世纪30年代以后，合成的高分子材料大量涌现，在药物制剂的研究和生产中的应用日益广泛。可以说任何一种剂型都需要利用高分子材料，而每一种适宜的高分子材料的应用都使制剂的内在质量或外在质量得到提高。上世纪六十年代开始,大量新型高分子材料进入药剂领域,推动了药物缓控释剂型的发展.这些高分子材料以不同方式组合到制剂中,起到控制药物的释放速率,释放时间以及释放部位的作用。
与以往的常规剂型如片剂、胶囊、注射剂比较，缓释、控释制剂的主要优点是①能够减少给药次数，改善患者的顺应性；②减少血药浓度的峰谷现象，降低毒副作用，提高疗效；③增加药物治疗的稳定性。另外克服缓控释制剂还可以避免某些药物对胃肠道的刺激性，避免夜间给药。由于这些优点，缓控释制剂被称为继常规制剂后的第二代和第三代药物制剂。是目前发展最快，产业化水平最高的新型药物制剂。在缓控释制剂中，高分子材料几乎成了药物在传递、渗透过程中的不可分割的组成部分。可以说缓控释制剂的发展虽然与制药设备的不断发展更新有关，但起主要作用的是新辅料的开发与应用。一种新辅料的应用，可开发出一大批制剂产品，并促进一大批制剂产品的质量提高，取得十分显著的经济效益和社会效应。
2 缓控释制剂的分类: 缓控释制剂作用机理有多种，制备工艺也千差万别，因此有多种不同的分类方法。粗略说来，有下列几类：
2.1 贮库型（膜控制型）:控释制剂该类制剂是在药库外周包裹有控制释药速度的高分子膜的一类剂型,根据需要,可以制备成多层型,圆筒型,球型或片型的不同形式,并有相应的制备方法。如以乙基纤维素、渗透性丙烯酸树脂包衣的各种控释片剂、以乙烯－醋酸乙烯共聚物为控释膜的毛果芸香碱周效眼膜、以硅橡胶为控释膜的黄体酮宫内避孕器，以微孔聚丙烯为控释膜、聚异丁烯为药库的东莨菪碱透皮贴膏。其中以各种包衣片剂和包衣小丸为常见。
2.1.1 微孔膜控释系统在药物片芯或丸芯上包衣，包衣材料为水不溶性的膜材料（如EC、丙烯酸树脂等）与水溶性致孔剂（如聚乙二醇、羟丙基纤维素、聚维酮）的混合物。制剂进入胃肠道后，包衣膜中水溶性致孔剂被胃肠液溶解而形成微孔。胃肠液通过这些微孔渗入药芯使药物溶解，被溶解的药物溶液经膜孔释放。药物的释放速度可以通过改变水溶性致孔剂的用量来调节。
2.1.2 致密膜控释系统这种膜不溶于水和胃肠液，但水能通过。胃肠液渗透进入释药系统，药物溶解，通过扩散作用通过控释膜释放。药物的释放速度由膜材料的渗透性决定，选用不同渗透性能的膜材料及其混合物，可调节释药速度达到设计要求。常用膜材料有EC，丙烯酸树脂RL、RS型、醋酸纤维素等。
2.1.3 肠溶性膜控释系统这种膜材料不溶于胃液，只溶于肠液，如肠溶性丙烯酸树脂，羟丙甲纤维素酞酸酯等。为了达到缓控释目的，这类膜材常常与其它成膜材料混合使用，如不溶性的EC，水溶性的HPMC等。在胃中药物释放很少或不释放，进入小肠后，肠溶材料溶解，形成膜孔，药物可通过膜孔的扩散作用从释药系统释放。药物的释放速度可通过调节肠溶性材料的用量加以控制。如采用丙烯酸树脂肠溶Ⅱ号、HPMC、EC等不同配比，制成的硫酸锌包衣颗粒，其体外释放时间可达24小时。
2.2 骨架型（基质型）控释制剂该类制剂制备简单,不需控释膜,将药物直接分散在高分子材料形成的骨架中,药物释放速度取决于骨架材料的类型和药物在该材料中的扩散速度。如以PVA和PVP为骨架的硝酸甘油贴膏，以HPMC、Carbopol为骨架材料的各种缓释片剂、以HPC/Carbopol为粘附材料的黏膜粘附制剂等。
2.2.1 不溶性骨架缓控释系统采用无毒塑料如无毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚氧硅烷等作为骨架基质材料，加入药物，再用丙酮等有机溶剂为润湿剂制成软材，制粒，压片。这些材料口服后不被机体吸收，无变化地从粪便排出。应用这类材料制成的释药系统一般适合于水溶性药物。如国外有用聚氯乙烯制成的硝酸异山梨酯、硫酸奎尼丁控释片上市。
2.2.2 亲水凝胶骨架缓控释系统采用亲水性高分子材料为片剂的主要辅料，如甲基纤维素、羟丙甲纤维素（K4M，K15M、K100M）、Carbopol，海藻酸钠，甲壳素等，这些材料的特点是遇水以后经水合作用而膨胀，在释药系统周围形成一层稠厚的凝胶屏障，药物可以通过扩散作用通过凝胶屏障而释放，释放速度因凝胶屏障的作用而被延缓。材料的亲水能力是控制药物释放的主要因素。例如双氯芬酸钾为非甾体消炎镇痛药，半衰期短，1天需服用3～4次，且对胃肠道刺激性较强，可引起胃出血和胃溃疡。有报道研制了一种双氯芬酸钾水凝胶骨架缓释片，它以羟丙甲纤维素（HPMCK4M）为主要骨架材料，并辅以其它阻滞剂，以调节释药速度。可供选择的疏水性阻滞剂有乙基纤维素、硬脂酸，肠溶性丙烯酸树脂等。为达到适宜的释药速度，还可加入亲水性的材料作填充剂或致孔剂，如乳糖、微晶纤维素、聚维酮（PVP）。上述辅料和药物混合后，采用粉末直接压片工艺压制成片，人体生物等效性试验表明，该制剂口服后，半小时可达到有效治疗浓度，12小时内缓慢释药，可维持较长时间有效浓度，1天仅需服用1～2次。以上材料中若再加入一些蜡类和脂肪酸酯类，制成的片剂比重小于1，服用后可在胃液或食糜中飘浮较长时间，有利于药物持久释放。一些主要在胃内吸收或主要在胃中发挥治疗作用的药物制剂（如抗幽门螺旋杆菌的抗生素），可考虑制成胃内飘浮片。
2.2.3 蚀性骨架缓控释系统这类骨架材料多采用脂肪和蜡类物质如蜂蜡、硬脂酸丁酯等。口服后，固体脂肪或蜡在体液中逐渐溶蚀，药物从骨架中释放。释放速度取决于骨架材料的用量及其溶蚀性。制备常用方法是将药物趁热溶于或混悬于脂肪或蜡类物质材料中，冷却后磨成颗粒装入胶囊或压制成片。
2.3 微囊和微粒型控释制剂可以看成是微型化的贮库制剂和骨架制剂,大小在1mm以下,更普遍的仅0.1μm或数十微米.可选用水溶或水不溶性高分子材料,随着高分子材料研究的进展,生物降解性高分子材料在微囊和微粒制剂中的应用也逐日增多。应用较广泛的高分子材料有明胶,淀粉,白蛋白,聚丙烯酸-淀粉接枝物,聚乳酸,聚羟基乙酸-乳酸共聚物,聚甲酰胺,聚甲基丙烯酸甲酯,聚丙烯腈烷基酯,乙基纤维素等。
3新型缓控释制剂 近年来新型高分子材料的研究和应用使缓控释制剂步入了定时，定向，定位，速效、高效，长效的精密化给药的新途径。出现了口服渗透泵控释系统、脉冲释放型释药系统、pH敏感型定位释药系统、结肠定位给药系统等新型缓控释制剂。
3. 以下简单介绍一下口服脉冲释放释药系统和结肠定位给药系统。
3.1 口服脉冲释放释药系统一般说来，缓释制剂以一级速度释放药物，控释制剂以零级速度释放药物，能够在较长时间维持稳定的血药浓度，保证了药物的长效。但在治疗期间某些药物的缓释制剂可造成疗效降低和副作用增加，尤其是首过作用大的药物如左旋多巴和丙氧芬缓释制剂会造成降解量增大，继而降低药物的生物利用度。此外药物与受体相互作用长期刺激使之灭活，产生耐药性，从而降低疗效。如应用硝酸甘油控释贴膏长时间维持一定血药浓度，易产生耐药性，不利于心绞痛的治疗。随着时间生物学、时间药理学，时间药物治疗学研究的深入，发现人的机体、组织、细胞对药物敏感性具有周期节律差异。如皮质激素类、抗哮喘、心血管、抗风湿等药物作用往往受昼夜波动的影响。80％的哮喘在起床时发生，故希望药物药物在就寝时服用而在早晨起效。原发性高血压在早晨起床前的血压最高，午后逐渐下降，就寝时最低，因此抗高血压药物不需要维持24小时恒定血药浓度。这种情况下，一种新型的时间控制型给药系统-脉冲式药物释放系统应运而生。这种制剂能够根据人体的生物节律变化特点，按照生理和治疗的需要而定时定量释放药物，近年来受到国内外研究者和许多制药公司的普遍重视。理想的脉冲式给药系统是多次脉冲控释制剂，现阶段口服脉冲释放系统主要是两次脉冲控释制剂，其中第1剂量的药物可由速释制剂代替，目前研究较多的是第1剂量缺失型的脉冲给药系统，又称为定时释药制剂或择时释药制剂。照制备技术不同，脉冲式控释系统可分为渗透泵脉冲释药系统、包衣脉冲给药系统和定时脉冲塞胶囊等。如一种"定时爆破"系统，核心是蔗糖颗粒，核心外包裹上模型药物双氯芬酸钠；再利用羟丙甲纤维素作粘结物将崩解物质低取代羟丙基纤维素包于药物层外；最外层用带有致孔剂的不溶性包衣材料如乙基纤维素作控释膜包衣。该系统不是投药后立即释药，而是有一个明显的时滞，大约间隔2小时开始释药，释放后3～4小时释药完全。这种包衣微丸进入胃肠道后，胃肠液能透过控释膜进入溶胀崩解层，此时亲水性凝胶材料经过水合、溶胀，产生一定溶胀压，高分子材料从溶胀到溶解需要一定时间，当溶胀压和膨胀体积足够大时，包衣膜破裂，此时将爆破式释放药物，形成脉冲释药。如人体胃酸分泌在晚上10点左右有一高峰，法莫替丁脉冲控释胶囊设计为服药后10～14小时释放第2剂量药物，使药物在体内有两个释药峰。在一天口服一次的情况下也能有效控制胃酸分泌。
3.2 结肠定位给药系统结肠释药系统是近年来研究较多的定位释药技术。结肠释药对于结肠疾病治疗，增加药物的全胃肠道吸收有很大意义。随着生物技术发展，蛋白质多肽类药物品种逐渐增多，该类药物易被胃肠道酶系统降解，但在结肠段，酶系较少，活性较低，是蛋白质多肽药物口服吸收较理想的部位。常用的结肠定位技术有利用胃肠道转运时间设计的时间控释型、利用结肠部位pH高的特点设计的pH控释型、以及利用结肠特殊的酶系统或正常菌丛分解特异性高分子材料（如果胶钙，α－淀粉）设计的结肠定位给药系统等。

更昔洛韦眼用凝胶的药理毒理

药理作用更昔洛韦是一种2＇-脱氧鸟嘌呤核苷酸的类似物，可抑制疱疹病毒的复制。其作用机理是：更昔洛韦首先被CMV编码（UL97基因）的蛋白激酶同系物磷酯化成单磷酸盐，再通过细胞激酶进一步磷酸化成二磷酸盐和三磷酸盐。在CMV感染的细胞内，三磷酸盐的水平比非感染细胞中的水平高100倍，提示本品在感染的细胞中可优先磷酸化。更昔洛韦一旦形成三磷酸盐，能在CMV感染的细胞内持续数天。更昔洛韦的三磷酸盐被认为能通过以下方式抑制病毒的DNA合成：1）竞争性地抑制病毒DNA聚合酶；2）共同进入病毒DNA内，从而导致病毒DNA延长的终止。临床已证实，更昔洛韦对巨细胞病毒（CMV）和单纯疱疹病毒（HSV）所致的感染有效。毒理研究遗传毒性更昔洛韦浓度分别为50～500μg/ml和250～2000μg/ml时，体外可增加小鼠淋巴瘤细胞的突变和人淋巴细胞DNA的损伤。在小鼠微核试验中，更昔洛韦在150和500mg/kg（iv）（以AUC计算，相当于人口服给药暴露量的2.8至10倍）时，有致裂变作用，但在50mg/kg（以AUC计算，与人口服给药暴露量相当）时无此作用。Ames沙门氏菌试验表明，更昔洛韦在500至5000μg/ml的浓度下，未见致突变作用。生殖毒性雌性小鼠静脉给予更昔洛韦90mg/kg/日（以AUC计算，约相当于人口服给药剂量为5 mg/kg平均暴露水平时的1.7倍），可引起交配行为减少，生育力减低，并增加胚胎死亡率。每日口服或静脉给予本品剂量范围为0.2～10 mg/kg时，可引起雄性小鼠生育力下降，并降低小鼠和狗的生精能力。不同种属动物显示毒性反应的最低剂量下的AUC范围为推荐人静脉剂量下AUC的0.03～0.1倍。更昔洛韦静脉给药，对家兔和小鼠均显示有胚胎毒性，并对家兔有致畸作用。在给药剂量分别为60 mg/kg/日和108mg/kg/日（以AUC计算，相当于人口服给药暴露量的2倍）下，至少85%的家兔和小鼠出现胚胎重吸收。在家兔观察到的作用包括：胚胎生长迟缓，胚胎死亡，致畸和/或母体毒性。致畸作用包括：上颚裂，无眼畸形/小眼畸形，器官发育不全（肾和胰腺），脑积水和短颌。在小鼠可观察到母体/胚胎毒性和胚胎死亡。雌性小鼠在交配前、孕期和授乳期，每日静脉给予90 mg/kg，可引起达1月龄的雄性动物后代睾丸和精囊发育不全，以及胃的非腺体区病理改变。以AUC计算，小鼠的暴露剂量约相当于人口服给药AUC的1.7倍。致癌性小鼠经口给予更昔洛韦剂量为20和1000mg/kg/日时，有致癌作用（以AUC计算，分别约相当于人静脉给予推荐剂量5mg/kg/日的0.1和1.4倍）。当剂量为1000mg/kg/日时，显著增加雄性小鼠包皮腺、雄性和雌性小鼠前胃（非腺性粘膜）、雌性小鼠生殖组织（卵巢，子宫，乳腺，阴蒂腺和阴道）及肝脏的肿瘤发生率。当剂量为20mg/kg/日时，轻度增加雄性小鼠包皮腺和副泪腺、雄性和雌性小鼠的前胃和雌性小鼠肝脏的肿瘤发生率。当小鼠服用更昔洛韦剂量为1 mg/kg/日（以AUC计算，相当于人口服给药暴露量的0.01倍）时，未观察到致癌作用。除了肝脏组织细胞肉瘤，更昔洛韦引起的肿瘤一般为上皮或血管源性，虽然小鼠的包皮腺、阴蒂腺、前胃和副泪腺在人类没有相应的组织部位，但应考虑更昔洛韦对人体有潜在的致癌作用。

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