预防性与治疗性并重——宫颈癌疫苗研发双管齐下

人乳头状瘤病毒（HPV）是一种流行甚广的病毒，感染大多数情况下可自愈；但高危HPV有可能长期存在于一些患者体内，导致生殖器发育异常和发生癌变。据资料显示，由HPV导致的宫颈癌发病率占到女性恶性肿瘤的第二位，且在某些国家发病呈现年轻化的趋势。因此，研发宫颈癌疫苗进行防治至关重要。为此，我们特编发了此篇综述，旨在为妇科医生和药物研究者提供国内外新的HPV感染、自然发展和疫苗研发方面的信息，尤其强调的是，疫苗既是预防工具，又是必要的治疗方法，新的预防性和治疗性疫苗的开发和使用将为消除HPV相关的恶性肿瘤提供新策略。

宫颈癌被认为是全球最常见的一种妇科恶性肿瘤，据统计，全世界每年约有50万名妇女死于宫颈癌。目前，人们普遍认为宫颈长期感染人乳头状瘤病毒(HPV)与宫颈组织发育异常和癌变关联。因此，当务之急是努力根除这一感染。要实现这一目标，就需对青少年首次遭遇HPV之前接种预防性疫苗；对于已感染HPV的妇女以及高度癌变的患者，同样也可受益于目前正在研制的治疗性疫苗。

宫颈癌源于HPV感染

HPV是由约8000个碱基对组成的双链DNA病毒，这种DNA可被三种不同的读码框架阅读并编码非结构基因（E1-7）和衣壳基因（L1-2）。HPV根据其致瘤性被分为高危和低危两种类型，其中，HPV16、18、26、31、33、35、39、45等为高危型。

HPV感染是一个非常动态的过程，病毒的自发清除与多种类型的HPV同时感染较为常见。对2075名巴西妇女的队列研究发现，混合感染在细胞学正常的妇女中占3%；在未确诊的非典型鳞状细胞的妇女中占10%；在低度鳞状上皮内病变的妇女中占23%；在高度鳞状上皮内病变的妇女中占7%。此外，Cuschieri博士等人在临界、低度和高度发育异常的样本中发现，多重高危HPV感染分别为33.3%、41.8%和4.04%。另一项病例报告表明，一例患者可呈现出两种不同的高危HPV感染所致的宫颈双重感染。所有的研究与混合感染率随着年龄的增长而降低的论点相一致。

现有证据表明，大多数的HPV感染均是短暂的，只有长期携带高危病毒的患者才有罹患宫颈癌的风险。来自于加拿大的一项研究发现，获得性HPV16感染的24个月累积率最高（12%），持续时间最长（平均为18.3个月）；其次为HPV31（平均为14.6个月）。哥伦比亚的一项研究也得到了类似的结果：与其他高危或低危HPV感染相比，HPV16及其相关类型（31、33、35、52、58）的清除率较低。值得注意的是，非欧洲的HPV16变异体的存留时间可能更长，因此具有更大的潜在致瘤性。在一项基于人口选择中度（Ⅱ级，病变局限在上皮层下2/3）HPV宫颈上皮内瘤样病变（CIN）患者参加的研究中，78%的患者6个月后出现其他类型的HPV感染；29%的患者最初感染的HPV类型被其他类型取代。

免疫接种抵抗HPV感染

HPV衣壳是由两个最新确定的基因蛋白L1和L2形成的。当L1蛋白过度表达时，往往其自身组成可导致病毒中和抗体以进行调控保护的病毒样颗粒（VLP）。即使衣壳抗原特异性细胞介导的免疫性可以被诱导，人们仍无法确定感染的时间。衣壳基因是在终端分化期间的上表皮层，而非基底层或次基底层感染细胞中完成翻译的，免疫接种可加强抗非结构性病毒蛋白的免疫性以获取这些衰退的转化细胞。

疫苗的两个主要系列可以被考虑抗击HPV相关肿瘤。预防性疫苗将针对增强自然免疫性，以抗击HPV在尚未遭遇这些抗原的组织入侵。直接的抗L1疫苗就是这样设计的。但许多妇女已感染高风险的HPV，且罹患癌症的风险仅在那些长期携带者中增加，此时的关键就是帮助内在免疫破坏已感染HPV的细胞，因此治疗性疫苗旨在提供细胞介导的免疫性抗击E6和E7产生的细胞。

美国Goldie博士及其同事对10万名13岁的青少年进行的为期6个月的研究结果预示，应用一种可预防98%HPV16/18持续感染的疫苗可使宫颈癌的总发病降低51%。对不同的HPV16/18免疫方案的费效评估结果显示，12岁时进行疫苗接种并结合每3年一次的宫颈筛查可使终生罹患癌症的风险较无干预者降低94%。

预防性疫苗靶向抗HPV表面抗原

鉴于上述发展，预防性疫苗必须靶向抗HPV的表面抗原（L1和L2）。迄今为止，开发的所有预防疫苗均由VLP或五倍体L1衣壳产生，注射后产生血清中和抗体。为完全预防HPV感染，这些抗体必须呈现在宫颈黏膜层。此外，在渗透后的宫颈黏膜层上发现的这些抗体亦可由宫颈淋巴组织的局部分泌物产生。当抗原经鼻腔或口服给予时，黏膜的免疫性将增强。HPV16L1疫苗不仅可引致小鼠的B细胞反应，亦可随着CD4和CD8细胞（可诱导肿瘤的衰退）的增殖而导致T细胞反应。HPV16VLP抗体的自然发展过程显示，感染后的平均持续时间为36个月。如果抗体的初始水平很高，人们希望疫苗诱导的保护作用能持续更长时间。

目前已发现，至少有15种致瘤性HPV类型，每一种都可被特异抗体识别。因此，HPV疫苗的选择可直接通过目标人群中流行的高危HPV类型加以决定。抗L2免疫接种的应答似乎不如L1，但抗HPV类型的范围较广，迄今的疫苗试验均可较好耐受。

目前惟一发表的关于预防性疫苗诱导的自然保护的研究是由美国Koutsky教授等开展的大规模前瞻性研究——通过HPV16L1VLP免疫接种为年轻人群提供一种明确的短期作用。与安慰剂注射人群相比，研究证实疫苗接种人群没有HPV16所致的持续宫颈病变；但还需进行长期的研究以排除其他HPV类型的生长。未来有可能产生多价的直接抗最常见的致瘤类型病毒（16、18、31、45）的预防性疫苗。

虽然目前可通过抗L1免疫接种来预防感染，但预防性疫苗也面临许多问题，如必须生产抗哪种HPV类型的疫苗；其作用将会持续多久；随后哪些类型将日渐增加等等。同时，这些预防性疫苗应低成本生产，以解决HPV感染在发展中国家和最贫穷阶层人群中广泛流行的问题。HPVVLP在转基因植物中的研究可提供一个令人关注的前景，转基因马铃薯和烟草均可表达L1HPV16基因，人们通过摄取这些蔬菜选择接种疫苗是可行的。

治疗性疫苗以E6和E7蛋白为有效靶点

大量的年轻妇女已感染HPV，且所显现的浸润前或浸润性宫颈损伤可极大地限制今后10年可能出现的一种预防性疫苗的作用，治疗性疫苗则可诱导强化免疫以抗击这些损伤。HPVE6和E7蛋白就是这种疫苗的有效靶点，它们可在大多数HPV相关肿瘤和癌前病变中表达。E7目前是最常用的抗原，它具有良好的特征且多表达于转化细胞。

治疗性HPV疫苗可以活疫苗（牛痘、腺病毒、α-病毒或HPV类天花）、带菌疫苗、肽或蛋白、DNA、RNA或基底细胞（树突状细胞或肿瘤基底细胞）的形式存在。研究显示，基于HPV16E7蛋白的疫苗可诱导有效的免疫学反应，通过T淋巴细胞进入子宫颈。遗憾的是，由于疫苗接种与组织学抑制之间的反应时间非常短，无法证实肿瘤有退化迹象；但在动物模型和人类进行的其他研究却产生明显的临床应答。利用T细胞催化剂HPV重组牛痘病毒表达修饰的E6和E7蛋白可开启来自于HPV16和HPV18的读码框，24周后两组的肛门与生殖器上皮内病变体积缩小50%。

一项针对CIN2和CIN3HPV的临床研究证实，25岁以下妇女的这些病变在接种ZYC101a疫苗6个月后出现较高的应答比率。且迄今为止，患者对疫苗试验的耐受性良好。

常见的年轻患者的复发或持续的阴道或外阴上皮内瘤形成很难通过当前的治疗手段达到满意的治愈效果；外科手术结合放疗、化疗对不明显的或局部晚期宫颈阴道瘤的形成均无太大的帮助。未来几年，治疗性疫苗也许可为这些患者带来希望。

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