肿瘤血管生成抑制剂研究热潮难挡(贝伐珠单抗报销比例)

肿瘤血管生成抑制剂能破坏或抑制血管生成，有效阻止肿瘤的生长、转移和复发，是近年来肿瘤研究的新热点之一，也是肿瘤防治的一条新途径，国内外诸多研究机构都进行了相关产品的开发。本版刊登的此篇文章对肿瘤血管生成抑制剂的种类、作用机制及临床研究的新进展进行了综述，希望能给研究人员提供一些当前最新的系统的信息，以促进相关药物的研发。

恶性肿瘤是造成人类死亡的主要疾病之一，寻找高效低毒的选择性抗癌药物是恶性肿瘤治疗的必然趋势。临床前试验证明，肿瘤是血管生成依赖性的，所以，从抑制肿瘤的血管生成、切断肿瘤细胞的营养供应和转移途径等方面开展的抗肿瘤药物的研究和开发是近年来肿瘤治疗的新手段，也是目前国际上关注的热点。

抑制明胶酶作用的MMPI前景看好

基质金属蛋白酶（MMP）能降解细胞外基质（ECM）和血管基底膜，在肿瘤血管生成、转移中起关键作用。迄今已发现了26种MMP，其中以明胶酶（MMP-2和MMP-9）与肿瘤生长关系密切。因此，以这些靶点设计并寻找针对MMP的拮抗药物，尤其是可选择性抑制明胶酶的药物，已成为抗肿瘤血管生成药物中很有发展前景的一类。

新伐司他（Neovastat）是一种从鲨鱼软骨中提取的天然MMP抑制剂（MMPI），可抑制MMP-2、MMP-9、MMP-12的活性，并拮抗血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR），为一多功能抗肿瘤血管生成药，目前在非小细胞肺癌中进行Ⅲ期临床。

COL-3（Metastat）是对四环素进行化学修饰而设计的口服有效的MMPI，对MMP-2、MMP-9有竞争性抑制作用，由CollaGenex公司开发，目前在难治性转移癌和获得性免疫缺陷综合征（AIDS）相关的卡波氏肉瘤中进行Ⅱ期临床试验。

BMS-275291是一个新的广谱MMPI，目前在非小细胞肺癌中与紫杉醇、卡铂合用进行Ⅱ/Ⅲ期临床试验。其他处于临床试验中的MMPI还有S-3304、CP-471358。

肿瘤血管生长因子抑制剂以VEGF为靶点作用突出

由于血管内皮细胞生长因子（VEGF）是目前发现的诱导肿瘤血管形成作用最强和最特异的生长因子，故VEGF/VEGFR信号转导通路被认为是最有前途的靶点。

Bevacizumab(商品名：阿瓦斯丁，Avastin)是一种基因工程单克隆抗体药物，主要通过抑制VEGF而发挥作用。在转移性结肠、直肠癌患者中进行的Ⅲ期临床试验发现：同时接受Bevacizumab和化疗治疗的患者，其存活期比只接受化疗的平均长5个月左右。该药2004年2月26日获美国食品药品管理局（FDA）批准上市，是第一种采用“饿死肿瘤”技术的抗癌新药，在转移性结肠、直肠癌中配合化疗作为一线药物。

SU5416是一有效的VEGFR抑制剂，Ⅰ期临床提示对肝癌和非小细胞性肺癌有疗效，可用于防治肿瘤复发；Ⅱ期临床试验表明，其对软组织肉瘤、黑色素瘤也有效；Ⅲ期临床主要用于转移性结肠、直肠癌、非小细胞性肺癌和AIDS相关的卡波氏肉瘤等的治疗。

PTK787/ZK222584可阻断VEGFR，抑制神经胶质瘤的血管生成和增殖，该药正在结肠、直肠癌中配合标准化疗进行Ⅲ期临床评估。

Erlotinib（商品名：Tarceva）是一个小分子选择性酪氨酸激酶抑制剂，可抑制表皮生长因子受体（EGFR）的磷酸化，在肺癌中完成了Ⅲ期临床试验。在胰腺癌中正在进行Ⅲ期临床试验，美国FDA指定其为快通道产品，主要用于初次使用化疗的III/IV非小细胞肺癌患者的治疗。

干扰素α（IFN-α）是第一个用于临床的血管生成抑制剂，主要用于治疗婴幼儿致命血管瘤，并已取得明显疗效，通过下调肿瘤细胞的VEGF、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）来抑制血管生成。

本类药物处于临床试验中的还有SU6668、ZD6474、Angiozyme等。

直接作用于肿瘤血管的药物抗肿瘤活性明显

由于血管内皮细胞增殖是血管生成的首要步骤，故以增殖中的血管内皮细胞为靶点抗血管生成是令人满意的肿瘤治疗手段之一。

TNP-470为一种半合成烟曲霉素的衍生物，显示出强有力的抑制内皮细胞生长的能力，通过不可逆地抑制蛋氨酸氨肽酶来阻碍新血管的生长，在内皮细胞增殖中起关键作用。体内实验证明，其可完全抑制bFGF诱导的血管生成，Ⅱ期临床用于前列腺癌、乳腺癌等实体瘤，显示出明显的抗肿瘤活性；与吉西他滨（Gemci-tabine）联合应用的Ⅲ期临床试验也显示出生存率提高的优势，进一步研究尚在进行中。

Vitaxin是LM609单抗的人类片断，可功能性地阻断整合素αvβ3。该抗体靶向新生成的血管，并在多种动物模型中抑制肿瘤生长，目前处于Ⅱ期临床试验中。

内皮抑素是REILLY等继血管抑素之后分离得到的另一血管生成抑制因子，能特异性地抑制内皮细胞增生，并明显抑制肿瘤的生长和转移，目前正进行Ⅰ～Ⅲ期临床试验，已初步显示对肺癌和乳腺癌有相当好的疗效。

非特异性作用机制药物潜力有待挖掘

有些药物通过其他机制或尽管确切机制目前还未明了，但已通过一些体外验或动物实验证明其有抗血管生成活性。沙利度胺（Thailidomide，商品名：反应停）是20世纪50年代末上市的一种镇静剂，但很快因发现致畸而被停用，1994年发现其有抗血管生成活性。在经过一系列动物实验后，它已成为复发性或难治性多发性骨髓瘤的标准治疗药物。与卡铂/紫杉醇合用治疗晚期非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验正在进行中，其抗肿瘤机制仍不清楚。

羧基氨基咪唑（CAI）为钙拮抗剂，可抑制bFGF的促血管生成作用，并抑制肿瘤细胞的转移。目前正在进行Ⅱ/Ⅲ期临床试验，主要用于肝癌、胰腺癌、肾癌等肿瘤复发的晚期患者。

IM862由美国Cytran公司研制开发，作用机制不清，目前在卡波氏肉瘤中进行Ⅲ期临床试验。其他正在临床试验中的本类药物还有白介素12（IL-12）、苏拉明（Suramin）、角鲨胺（Squalamine）等。

传统细胞毒药物开辟化疗药应用新领域

大量研究结果表明：传统的细胞毒化疗药物也可以成为肿瘤血管的有效抑制剂，开辟了化疗药物新的应用领域。如长春碱在低剂量、非细胞毒浓较强的抗血管活性，也可被应用于卡波氏肉瘤和癌症等；6－甲基巯嘌呤核苷是主要用于治疗急性白血病的化疗药物，研究提示其在体外可抑制血管生成的早期和延迟期，在体内有强大的抗血管生成活性；环磷酰胺可持续诱导肿瘤血管内皮细胞凋亡；紫杉醇的抗血管生成作用是源于肿瘤杀灭所引起的肿瘤促血管生成作用的减少，诱导内皮细胞的凋亡等。

近年来，以肿瘤血管生成作为靶点设计抗癌药物的研究发展很快，但要真正应用于治疗尚存在一些问题，如从动物实验获得的一些有关数据是否适用于人体，长期用药对人体是否存在不良反应等。人们正在深入研究肿瘤血管的生成机制，寻找特异性的血管生成标志作为靶点来设计效力更强的新药。将多种类型的血管生成抑制剂联合应用，并结合其他癌症治疗方法，以促进抗肿瘤活性将是该类药物的未来发展方向。

贝伐珠单抗报销比例

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2021安维汀(贝伐珠单抗)医保价格及报销比例解读

罗氏贝伐单抗作为全球首款抗肿瘤血管生成肿瘤治疗药物，已在美国、欧洲等获批上市，在美国用于结直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、恶性胶质瘤和肾细胞癌等疾病的治疗，其安全性已经得到多项临床试验的证实，迄今全球已有超过100万名肿瘤患者接受贝伐单抗治疗。

贝伐单抗属于血管生成抑制剂，靶向结合血管内皮生长因子(VEGF)。VEGF在肿瘤生命周期中的血管生成和维持方面发挥着重要作用。贝伐单抗通过与VEGF直接结合来感染肿瘤的血液供应，防止其与血管细胞上的受体相互作用。肿瘤的血液供应被认为是肿瘤在体内生长和转移能力的关键。
【拓展资料】
我们来看安维汀(贝伐珠单抗)的价格。

罗氏贝伐单抗已在中国上市超过10年，2017年，罗氏的贝伐珠单抗被纳入国家医保目录乙类范围。进入医保前，该药品中位中标价为5253元(100mg/瓶)，2020年1月，罗氏贝伐珠单抗注射液(100mg/瓶)在福建的医保中标价格为1934.26元。(各个地区政策不一样有所差异)

那么安维汀(贝伐珠单抗)医保报销比例多少?

在《国家基本药物目录》中的药品一般都在医保报销范围内，但目录可能进行了调整，市民可以向当地药店或医院查询购买药品是否在医保报销范围内。所以对于贝伐单抗是否医保可以报，要到当地医院咨询。

以山东省大病保险报销比例为例：

居民大病保险起付标准为2万元，起付标准以上的部分给予40%的补偿;

职工大病保险起付标准为2万元，起付标准以上部分给予60%的补偿。

一个医疗年度内，居民和职工大病保险资金对每人最高给予20万元的补偿。

自2018年8月1日起，山东2018年度药品费用支付起付线调整为1万元，起付标准以上的部分报销60%。一个医疗年度内，职工大病保险资金每人最高给予20万元的补偿。

文献精读 肿瘤总体论（上）

Douglas Hanahan 道格拉斯·哈纳罕(美) 教授，生物学家，院士 (1951~) 首个转基因鼠肿瘤模型

Robert Allan Weinberg 罗伯特·阿伦·温伯格(美) 教授，生物学家，院士(1942~)

代表作

几个“第一” 原癌基因：Ras、抑癌基因Rb、Whitehead创始人

Mutation Theory of Cancer

突变致癌学说

Tumor follows Darwinian evolution

肿瘤遵循达尔文进化论

肿瘤细胞的第一个获得性特征是自给自足的生长信号。与正常细胞不同，肿瘤的增殖通常不依赖于外源的生长信号，这种自给自足的生长方式主要由三大机制决定，分别涉及了胞外生长信号、跨膜转导受体和胞内信号通路的改变。在胞外生长信号方面，肿瘤细胞能够产生大量自分泌的生长因子，通过与相关应跨膜受体结合形成正反馈的调节环，持续促进肿瘤细胞的生长增殖，典型的例子就是 PDGF(血小板源性生长因子)。在跨膜转导受体方面，肿瘤细胞的生长因子受体通常是过表达的。高表达的受体会使肿瘤细胞对生长因子变得敏感，此外还可以激活配体非依赖的信号活化，使肿瘤细胞呈现生长因子非依赖性生长的恶性转化。典型的例子就是 EGFR(表皮生长因子受体)。在胞内信号通路方面，肿瘤细胞内表现出多个通路的异常激活，比如癌基因 Ras 突变之后，激活 MAPK 途径，促进细胞的生长增殖。最后除了肿瘤细胞本身之外，以成纤维细胞、内皮细胞为代表的基质细胞，也可以释放促肿瘤的生长因子，这就是细胞通讯影响肿瘤生长的基本观点。

肿瘤细胞主要通过两种方式来抵抗生长信号，一是阻断抗生长，二是抑制分化。在阻断抗生长的众多机制当中，大部分都与原癌基因Rb有关，而造成Rb通路发生变化的原因主要有三个。

第一，TGF-β突变，无法调节蛋白的磷酸化，

第二某些病毒蛋白也可以与Rb结合产生竞争性抑制进而降解Rb蛋白。

第三，肿瘤细胞可以关闭传递抗生长信号的整合素和细胞黏附分子的表达，导致肿瘤细胞对抗生长信号钝化。

在抑制分化方面myc-max-mad之间可以形成异源二聚体，其中myc-max的作用是激活增殖，而mad-max则促进分化。在肿瘤细胞内myc蛋白通常是过表达的，这会使得myc-max生成增加，最终抑制细胞的分化。

肿瘤细胞主要通过三种机制逃避凋亡：

肿瘤细胞主要通过端粒维持机制来获得无限复制的能力，其中端粒酶介导的端粒延长是细胞分裂的主要补偿机制，但是目前也有少数肿瘤或者是有生化细胞利用端粒酶非依赖的替代途径进行无限复制。

肿瘤的血管生成机制提供了一种特殊的治疗靶点，研制血管生成抑制剂，控制肿瘤生长和转移，将成为肿瘤防治的一个重要的途径

肿瘤的侵袭转移是临床治疗的最大障碍之一，侵袭转移本身是一个极其复杂的过程，它主要包括了粘附、降解、移动和增殖四个基本步骤，其中细胞与细胞、细胞与细胞外基质之间的粘附作用改变是侵袭转移的始动步骤，而蛋白酶能够降解细胞外基质的各种蛋白成分，破坏肿瘤细胞侵袭的组织学屏障，在肿瘤的侵袭转移过程当中起到了关键的作用。

Weinberg提出的肿瘤细胞六个获得性特征，他们分别是自分泌生长、抗生长钝化、逃避凋亡、无限复制、血管新生和侵袭转移。

从理论上讲，所有的肿瘤细胞都具有以上六个获得性的特征，但是这些获得性特征在不同肿瘤类型以及不同发展阶段当中出现的顺序以及频次是略有差异的。一般情况下，自分泌生长和抗生长钝化，均出现在肿瘤发生的初期阶段，侵袭转移位居肿瘤进展的晚期，而逃避凋亡、无限复制和血管新生则出现在肿瘤发展的不同阶段。相应的通过这些获得性特征所得到的功能也有着显着的差别。在某些肿瘤当中，一种特异性的基因改变可能仅仅使之获取单一的功能，而在另外一种肿瘤当中则可能诱发获取几种不同的功能。举个例子，抑癌基因P53突变在某种肿瘤当中可能会促进血管的新生，而在另外一种肿瘤当中又可能抵抗凋亡，或者同时具有血管新生以及抵抗凋亡两个获得性特征。

肿瘤生物治疗学的目录

第一章　肿瘤生物治疗概论
第二章　恶性肿瘤的分子生物学特征
第三章　肿瘤免疫学原理
第四章　肿瘤疫苗
第五章　细胞因子和免疫效应细胞治疗
第六章　干细胞治疗
第七章　单克隆抗体治疗
第八章　基因治疗
第九章　蛋白酪氨酸激酶抑制剂
第十章　血管生成抑制剂
第十一章　新靶点抗肿瘤药物开发策略
第十二章　肿瘤生物治疗临床试验
第十三章　恶性黑色素瘤的生物治疗
第十四章　头颈部恶性肿瘤的生物治疗
第十五章　乳腺癌的生物治疗

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