以CAMs为靶点研制抗炎药物

细胞黏附分子（CAMs）是一类介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质间相互作用的膜表面糖蛋白，通过受体与配体可逆性结合的形式发挥作用。炎症反应中白细胞的渗出是CAMs介导与内皮细胞相互作用、调节白细胞和内皮细胞连续黏附的过程。

CAMs在炎症中发挥重要作用

白细胞的渗出是毛细血管后静脉与内皮细胞相互作用的多步骤级联过程。组织受损后，周围血管内皮细胞迅速释放炎性介质（如细胞因子和血管活性胺），白细胞迅速沿着内皮细胞表面滚动，此为白细胞－内皮细胞相互作用的开始，主要由选择素与配体结合介导，如L-选择素（主要由白细胞表达）、E-选择素和P-选择素（主要由活化的内皮细胞表达）。第二步，白细胞在趋化因子，如C5a、白介素（IL）-8、CD31的作用下活化。随后，白细胞表面的整合素家族成员淋巴细胞功能相关抗原（LFA-1）和极迟抗原-4（VLA-4）表达上调，分别与ICAM-1（细胞间黏附分子－1）、VCAM-1（血管细胞黏附分子－1）结合，使黏附更为稳定。最后，L-选择素脱落，白细胞挤压变形迁移至血管外炎性组织。以上每一步对白细胞的渗出都是必要的，若某一步被阻断，白细胞就不能迁移到血管外组织。

在许多实验模型中，阻断CAMs的活动会抑制白细胞滚动，进而影响白细胞的聚集。因此，抑制CAMs活性可能为治疗炎症疾病提供新的方法。

以选择素为靶点

虽然选择素均可识别唾液酸化的路易斯糖x（sLex）结构，但因结合量少而不适合作为候选药物。相反，sLex拟似剂因其高亲和力迅速被开发，如TBC1269，分子量小于1000，作为治疗哮喘和银屑病的候选药物已进入Ⅱ期临床。非碳水化合物分子如OC229648，在体外实验中较TBC1269有更强的抑制作用，且成功地应用于动物炎症模型。

近来，部分离体实验证实，一些非甾体抗炎药（NSAIDs）如吲哚美辛、阿司匹林、醋氯芬酸在模拟选择素诱导的滚动阶段强烈地抑制中性粒细胞－内皮细胞的黏附。该效应是中性粒细胞表面的L-选择素迅速裂解和脱落的结果。NSAIDs并不影响中性粒细胞其他黏附分子的表达，只特异性地作用于L-选择素。

唾液酸的硫酸化衍生物NMS03抑制P-选择素/IgG嵌合体与纯化的PSGL-1结合，同时抑制单核细胞上P-选择素的增殖，活化血小板诱导的中性粒细胞活性氧簇的产生。因此，NMS03可特异性地抑制P-选择素介导的细胞黏附以及白细胞黏附依赖性激活。近来，模拟选择素配体的新糖蛋白多聚物应运而生，如3,6-二磺酸sLex、6-磺酸sLex或硫脂类似物3,6－二磺酸半乳糖可抑制L-选择素介导的淋巴细胞滚动。

以整合素为靶点

β2整合素(CD11/CD18)和α4整合素(CD49d)在白细胞捕捉内皮细胞中的重要作用使这两个通路在开发抑制剂方面极有优势。α4整合素抑制剂（CD11a）与CD18一起组成LFA-1复合体，可成功治疗炎症疾病，在欧洲和美国处于Ⅲ期临床试验阶段。此外，用拮抗剂ICI747或单抗Efaluzimab阻滞CD11a治疗银屑病也有特效；用α4整合素单抗Natalizumab治疗多发性硬化和炎症性肠病有效；α4β1和α4β7的小分子肽拮抗剂（TR4035和BIO1211）在哮喘动物模型中也发挥积极作用，并已进入Ⅱ期临床。

Leumedins是一种在多个动物实验中有抗炎作用的小分子物质，可抑制β2整合素依赖的中性粒细胞黏附。此外，皮质激素通过调节白细胞的β2整合素和阻止内皮细胞E-选择素的表达而减少白细胞的黏附。β2整合素参与炎症中白细胞的活化及细胞间的相互作用，αDβ2表达于单核细胞/巨噬细胞和中性粒细胞，可与VCAM-1结合，而中枢神经系统VCAM-1持续表达可增加白细胞的渗出。抗αD抗体可显著减少脊髓损伤部位巨噬细胞和中性粒细胞的数量。抗整合素单抗的抗炎有效性为药物开发提供了可观的前景，抗原刺激引起的家兔肺炎模型中，抗CD49d（α4整合素）单抗Max-68P可抑制支气管收缩，减少支气管肺泡灌流的炎症细胞数量。

以免疫球蛋白超家族

目前针对免疫球蛋白超家族用于治疗心脑血管疾病和炎症的药物研究极为普遍。如在动脉粥样硬化早期，单核细胞与内皮细胞的黏附主要由ICAM-1、VCAM-1介导。丙丁酚在动物模型中有抗动脉粥样硬化的作用，体外培养的人脐静脉内皮细胞中，丙丁酚时间依赖性地减少肿瘤坏死因子（TNF）-α、IL-1β诱导的VCAM-1表面蛋白和mRNA的表达，同时也减少外周单核细胞与内皮细胞的黏附，对ICAM-1表面蛋白的表达没有影响。

姜黄素的抗氧化及抗动脉粥样硬化作用日益受到人们的关注。RT-PCR证实，姜黄素可抑制ICAM-1、VCAM-1、E-选择素稳态转录水平的诱导，因此有可能干扰基因转录。在炎症性肠病中发挥抗炎作用的丁酸盐是食物纤维经细菌发酵产生的一种短链饱和脂肪酸，丁酸盐(10毫摩尔/升)可减少IL-1β刺激的ICAM-1和VCAM-1的表达。用于治疗血管性疾病的抗炎药物己酮可可碱，可抑制气管上皮细胞的活化，在抑制ICAM-1表面表达的同时明显抑制细胞因子活化的内皮细胞上IL-8和MCP-1(单核细胞趋化蛋白)的增殖。一些小分子抑制剂也有希望阻断CAMs的表达，如新型细胞黏附抑制剂K-7174，可选择性抑制TNF-α或IL-1β诱导的VCAM-1表达，对ICAM-1及E-选择素的表达没有影响，对VCAM-1mR鄄NA的稳定性没有作用。PPARα和PPARδ活化剂如匹立尼酸(Wy-14643）、非诺贝特（Fenofibrate）、非诺贝酸（Fenofibricacid）,PPARδMerck配体活化剂L-165041可显著减少单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）的分泌。

白细胞与内皮细胞的黏附及血管外组织的聚集是宿主防御外来有害刺激的基本反应，这也是炎性疾病发病机理的关键和治疗干预的焦点。目前已证实，在动物模型中有效的药物在人体不一定有预期的效果，但炎症反应中CAMs表达的广泛性和功能的共性决定了对其干预可为许多炎症疾病提供有效的治疗策略，因此有望筛选出更有效的选择性抑制剂。

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