中科大首次揭示天然免疫中TLRs调节机制

日前，中国科技大学生命科学学院田志刚教授领导的研究小组在天然免疫研究领域取得重要成果。

田志刚教授介绍说，天然免疫是机体抗细菌、抗病毒和抗肿瘤等的第一道防线，天然免疫功能的损伤或丧失会导致多种严重疾病的发生。细菌脂多糖(LPS)是细菌致病的主要成分之一，可通过干扰肝脏重要的天然免疫细胞——枯否氏细胞而引起爆发性肝炎。他领导的研究小组通过动物实验发现，用人工合成的双链RNA(polyI:C)预处理，可以显着减缓由细菌脂多糖注射引起的实验小鼠肝衰竭，并大大降低实验小鼠的死亡率。进一步研究表明，polyI:C可作用于枯否氏细胞中的Toll样受体3(TLR3)，降低同一细胞上Toll样受体4(TLR4)的表达，进而使细菌脂多糖失去作用的靶点，因为枯否氏细胞上的TLR4是细菌脂多糖的结合位点。该研究成果已于日前发表在国际著名学术刊物《美国科学院院刊》(PANS)上。该杂志的审稿人指出，该研究工作“第一次描绘了TLR3和TLR4之间的交叉对话，会吸引肝脏病学家和免疫学家的共同兴趣。”

目前国际上对TLRs调节的研究很多，但主要集中在TLRs的类似物或者TLRs下游的一些蛋白分子。该研究在国际上首次揭示TLRs受体之间的调节关系，对天然免疫系统的深入探讨有一定指导意义，同时也使学术界对爆发性肝炎的发生机制有了进一步的了解，为爆发性肝炎的防治提供了新的思路。

TLRs的激动剂和抑制剂有哪些

一、阿片类物质 1． 生物碱类：代表药物为吗啡.阿片是罂粟科（papaveraccae）植物罂粟未成熟果的浆汁,其中至少含有25种生物碱,吗啡含量最高为20%左右,海洛因（heroin）和纳洛酮（naloxone）是通过吗啡结构改造获得的. 2．人工合成：哌替啶（度冷丁）、美沙酮 3．人工半合成：蒂巴因（Thebaine）在阿片中的含量为0.15% ~ 0.8%, 为吗啡生产的一个副产品,以蒂巴因为原料可以合成很多重要的吗啡衍生物,其中较重要的有埃托啡（Etorphine）、二氢埃托啡（dihydroetorphine）、特培洛啡（diprenorphine）.埃托啡、Buprenorphine 4．内源性多肽：1973年瑞典和美国的3个实验室均在动物脑内找到吗啡受体.吗啡只是一种外源性物质,为什么动物体内会存在吗啡受体呢?从而推测人和动物体内可能存在内源性镇痛物质,掀起了寻找内源性吗啡样物质的高潮,相继发现了脑啡肽（1975）、b-内啡肽（1976）和强啡肽（1979）.这三类内源性阿片样肽有一个共同的结构,即其N端的4个氨基酸残基均为Tyr-Gly-Gly-Phe.1997年Zadina等发现内吗啡肽（endomorphin）,为四肽,一级结构为I. Tyr-pro-Trp-Phe-NH2 II. Tyr-pro-Phe-Phe-NH2, 它们共同的特征是第一位的Tyr残基不能更换, 否则即丧失其与阿片受体的结合力,或至少是大幅度降低.脑啡肽对d受体有较强的选择性,强啡肽对k受体选择性强,内吗啡肽对m受体选择性高,它们分别为相应的吗啡受体的内源性配体(表1). 表1 主要阿片受体与相应高选择性激动剂和拮抗剂：受体类型激动剂拮抗剂 μ 内吗啡肽 β-Funaltrexamine 羟甲芬太尼 κ 强啡肽 Norbinaltorphimine δ 脑啡肽 Natrindole 广谱μ、κ、δ受体激动剂有埃托啡（etorphine）,拮抗剂有特培洛啡（diprenorphine）. 二、阿片受体人们发现阿片类药物具有立体结构专一性、药物作用的高效及严格的结构选择性和存在特异性拮抗剂,这些都是作用于受体所需的条件,因而设想体内可能存在阿片受体.1973年Pert & Snyder、Simon、Terenius 3 个实验室分别报告用放射性受体分析法,成功地证实了脑内存在阿片受体,经过20年不断的研究,终于在1992年克隆了δ型阿片受体,1993年相继克隆了κ和μ受体. 目前被提出的阿片受体有μ、κ、δ、σ、ε5种,较公认的有μ、κ、δ3种.μ（398个氨基酸）受体、κ（380个氨基酸）受体、δ（372个氨基酸）受体均为G蛋白相关受体家族中的成员. G蛋白偶联型受体家族的基本构成为：受体、G蛋白、效应器.目前已知与G蛋白偶联的受体共有150余种,阿片受体为其中的一种,它具有7个跨膜区段,跨膜区是相当保守的,在同一类受体中几乎是相同的.三种阿片受体μ、κ、δ跨膜区、胞膜内段,65% ~ 70%为同源性,而胞膜外段和*近N、C末端的氨基酸均不同.μ受体的第一、三胞外环、κ的第二胞外环和第四跨膜段顶部、δ的第三胞外环可以与相应的激动剂结合. 与G蛋白偶联的效应器主要分为三类：AC-cAMP、PLC-IP3/DAG、离子通道（Ca2+与K+）,这些效应器控制着众多的细胞指标,如膜电位、细胞内Ca+水平,以及众多的蛋白激酶活性. 阿片受体分布广泛,在神经系统(外周、中枢)及外周组织、细胞中均有阿片受体分布,体内各型受体分布不均匀,并且存在种属差异. CNS：纹状体、杏仁核、伏隔核、丘脑、中脑导水管周围灰质（脚间核、黑质、上下丘、）、孤束核.（白质和小脑密度低） μ受体在脑内的分布与痛觉及感觉运动整合作用的通路相平行.（小脑、心、肺未检出） κ受体在脑内的分布与水平衡调节、摄食活动、痛觉及神经内分泌功能有关. δ受体在脑内的分布与运动整合作用、嗅觉及识别功能有关.脑内表达水平低. 外周神经：罗氏胶质区、回肠肌间神经丛. 组织细胞：豚鼠回肠以μ受体为主,兔输精管以κ为主,小鼠输精管以δ为主. 测定阿片受体的纳洛酮的pA2值,可以确定阿片受体的类型. 配体与阿片受体结合后的生理功能主要有(1).镇痛：β-内啡肽的镇痛作用最强.(2).调节心血管活动：与升压有关的阿片受体主要是δ型,μ、κ型阿片受体主要通过中枢降低心血管的交感张力,降低血压.(3)调节呼吸：阿片类药物有抑制呼吸作用,主要是由于降低了脑干一些神经元对二氧化碳的敏感性.脑啡肽对中枢及外周化学感受器都有同样强大的作用.内阿片肽在正常情况下对呼吸的作用不明显,但在应激状态下内阿片肽大量释放,可严重抑制呼吸.(4)对垂体激素分泌的调节：(5)对消化活动的中枢调节：(6)对免疫功能的调节：(7)对运动功能的调节：通过抑制多巴胺神经元的活动来影响运动.(8)对体温的调节：(9)对睡眠和觉醒的调节：三、阿片受体显像近年来,用放射性核素显像方法显示活体内脑阿片受体的研究进展较快.所采用的主要有可以显示受体（如11C－diprenorphine）、显示载体（如11C－RTI-55）、显示酶（如MAO－B酶抑制剂11C－deprenyl）和显示代谢途径（如18F－DOPA）的显像剂,根据不同的放射性核素及其标记化合物所用的仪器主要有PET 和SPECT. 总体来讲,PET的显著优点在于其用11C、15O标记,不改变示踪剂本身的特性,灵敏度高,而且快速多帧采集能够显示动力学改变；而用123I标记配基的SPECT检查价格低廉,易得,其较长的半衰期能够在注射后较长的时间内采集图像,观察平衡期的靶/本比. 长期以来制约阿片和其他受体显像发展的主要因素是示踪剂的合成,主要有以下几个因素： 1．合成所用原料：对受体的高选择性和亲和力,特异结合与非特异结合比至少大于2：1,具有能够连接上放射性核素的化学结构. 2．标记药物：在人脑内良好的信噪比,合成时有足够多的生成量. 3．其他限制因素包括：PET显像剂的快速合成、血脑通透率,通过血脑屏障时的损失. 4．显像剂必须为中等脂溶性,因为只有如此,才能既提高血脑通透率（需较高脂溶性）又降低脑内脂质非特异结合（需较低脂溶性）. 5．理想的显像剂应为拮抗剂,这是因为一般来讲,在体内,拮抗剂比激动剂从受体上解离下来的速度要慢,因此在研究过程中,特异结合的部分保持时间较长,而非特异结合的部分逐渐减少,从而使特异结合与非特异结合比提高；另外对于阿片受体显像剂,激动剂往往在浓度较低时即产生副作用,如11C－carfentanil, 目前主要用于PET和SPECT配基见表2. 表2 现阶段阿片受体显像剂阿片受体类型 PET显像剂 SPECT显像剂 μ [11C]Carfentanil δ [11C]Methyl-naltrindole (123I naltrindole) μ和κ [18F]Cyclofoxy (123I Cyclofoxy) μ、κ和δ [11C]Diprenorphine (123I diprenorphine) ([11C]Buprenorphine) 带括号者为现阶段仍为动物试验阶段,尚未用于人体. [11C]Carfentanil是第一种用于人体阿片受体显像的显像剂,是芬太尼类药物,选择性μ受体激动剂,在以拮抗剂理想的PET/SPECT阿片受体显像剂的一般规律中,此显像剂是一例外.它的激动作用强烈,大约为吗啡的1万倍,因此为了避免副作用,所用的总剂量（包括标记和冷试验）必须小于0.1μg/kg,副作用主要有：呼吸抑制和发音困难.静脉给药后,迅速被脑组织摄取,注射后30 ~ 40min脑内特异性与非特异性结合之比达到平衡. [11C]Diprenorphine给药后,表现为带有轻度激动剂性质的拮抗剂,它的结构与naloxone相似,与μ、κ、δ的亲和力基本相同,因此它显示的是脑内μ、κ、δ阿片受体的分布.静脉给药后,被脑迅速摄取,但是与[11C]Carfentanil不同的是,脑内特异性与非特异性结合之比无平台期,原因不明. 其他阿片受体显像剂,有的被证实不适合显像,有的只用于人或动物的早期研究.例如,曾用于恒河猴研究的[11C]pethidine,由于其较低的特异与非特异结合之比,后被弃之不用,Morphine、Diamorphine、Codeine也存在同样问题.另外有一些药物被证实可用,如[18F]Cyclofoxy,它的结构与naltrexone相似,是μ、κ阿片受体的拮抗剂,已经应用于人体,包括受体分布和癫痫的研究.同时,δ受体选择性拮抗剂[11C]naltrindole也已经用于志愿者和颞叶癫痫患者研究.碘标Naltrindole已经成功并用于动物显像研究.Buprenorphine为具有部分激动μ受体功能的κ受体拮抗剂,用11C标记后已经在狒狒上进行了显像研究,但用18F标记时失败.目前在小鼠上还进行着碘标Diprenorphine的试验,已完成了初步研究. 目前阿片受体显像在人体研究中的应用： 1．正常志愿者：（1〕 阿片受体亚型μ、κ、δ的显像（用[11C]Carfentanil、[11C]Diprenorphine、 [18F]Cyclofoxy）. （2） 竞争性配体剂量－受体结合关系分析. 2．成瘾研究：（1）可卡因成瘾者杏仁核、前扣带回和额、颞叶皮质特异结合增多与曲线评分关系. （2）酒精成瘾者与正常人饮酒后特异结合增多. （3）在可卡因成瘾患者研究过程中发现,在其他成瘾患者（如：酒精、尼古丁、兴奋剂）中,阿片系统的检查也是很必要的. 3．癫痫研究：（1）凝视发作型癫痫的研究（2）癫痫部分发作的研究. 4．疼痛研究：（1）中枢疼痛与外周疼痛的研究；（2）慢性风湿性关节炎疼痛研究（3）镇痛药与阿片受体的关系 5．其他：三种强直性运动障碍疾病的鉴别：Parkinson’s disease, Striatonigral degeneration, Steele-Richardson-Olszewski 综合症. 放射性核素显像是重要辅助手段,它可以检查成瘾患者阿片系统的功能,提供反映受体敏感性的药物动力学和药效学数据,以指导治疗用药和疗效观察.对阿片耐受程度的功能检查包括主观评估（如肉眼可分辨值、曲线值）,也应该包括客观评估（如芬太尼和hydromorphone竞争试验,这些短效激动剂可以引起瞳孔大小、呼吸、心血管改变）.在分析检查结果时还应注意的是,受体结合量中包含滥用药物和治疗过程中的代用药物. 放射性核素显像是在人类正常情况下研究神经药物的唯一途径,阿片受体非特异显像和μ受体特异性显像已经有十几年的历史.无论对于大多数成瘾性研究,还是对阿片依赖患者的最佳治疗方案选择来说,阿片系统研究都是十分重要的,通过显像,可以促进药效测量的发展,为了解耐受、成瘾和增强疗效的机制提供重要的数据. 其实我也不懂看了半天不知用哪一段回答你好所以你自己好好看看吧 职称论文写作和发表,诚信迅捷,负责到底,有意者加用户名!

医学免疫学与病原生物学思考题、平时都没怎么听课、据说这些考试会考、哪位大神来帮忙？？跪求！！！！

试卷：选择题20题（0.5分/题）简答题（3分*5题）问答题（5分*3题）论述题（10分*1题）109.在学习了免疫系统的功能和各种病原生物的致病机制以后，你对免疫系统与疾病发生发展的相互关系有何认识？请展开论述。阻止疾病发生发展：①免疫防御——机体排斥“异物”、抵御病原体、维持物种与个体独立的能力。表现：抗病原微生物侵袭。②免疫稳定——机体识别与清除自身衰老、残损及过度反应细胞的能力。表现：对自身组织成分耐受、清除衰老细胞。③免疫监视——机体杀伤与清除异常突变细胞的能力。表现：防止细胞癌变或持续性感染。导致疾病发生发展：免疫损伤——机体免疫应答活动造成的自身病理变化。表现：超敏反应、自身免疫性疾病。110.联系免疫球蛋白的结构，阐述抗体以哪些方式发挥免疫效应？非受体介导：①中和作用：抗体Fab段与抗原表位空间互补，从而风阻抗原生物学活性部位，使抗原的毒害作用不能发生。②激活补体系统：IgG1~3和IgM与相应抗原特异结合后，Fc段上的补体结合位点暴露，与C1q结合，激活补体经典途径；IgG4、IgA和IgE的凝聚物可以激活补体替代途径。Fc受体介导：①调理作用：抗体与细菌等颗粒型抗原结合后，Fc段与巨噬、中性粒细胞表面FcR结合，从而促进吞噬细胞对抗原的吞噬能力。②ADCC作用：抗体与带有相应抗原的靶细胞特异结合后，Fc段与带有FcR的NK等TCL结合，通过激活TCL来杀伤靶细胞。③介导Ⅰ型超敏反应作用：IgE的Fc段可与肥大、嗜碱粒细胞表面的FcεRⅠ结合，当这些IgE与变应原特异结合后，促使这些细胞活化而释放各种生物活性物质，引起Ⅰ型超敏反应。④跨细胞输送作用：sIgA和sIgM（主要是前者）可与黏膜上皮细胞表面pIgR结合，通过上皮细胞的转运到达黏膜表面，承担黏膜表面的免疫防护。⑤免疫调节作用：游离抗体可通过让Fc段与T、B细胞表面各类FcR结合来反馈性调节T、B细胞的活化。111.联系MHC分子的基因和结构，阐述其遗传特点及主要生物学作用如何体现？ 遗传特点：①单体型遗传：同一染色体上紧密连锁的基因群，作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代。原因：HLA基因复合体是染色体上紧密连锁的基因群。②高度多态性：随机婚配群体中一个基因座上有多个等位基因。原因：1）HLA基因复合体多数基因座上都存在复等位基因；2）HLA基因复合体中每一等位基因均为共显性。③连锁不平衡：两个或两个以上基因座位的等位基因同时出现在一条染色体上的几率与随机出现的几率不相一致。原因：HLA单体型适应环境而选择。生物学作用：①参与抗原提呈：1）HLAⅡ类分子对外源性Ag的加工提呈：Ag被APC吞入形成吞噬体与溶酶体结合后被降解成抗原肽，同时在内质网生成的MHCⅡ类分子α、β链与Ⅰi链结合成九聚体，经高尔基体与吞噬/溶酶体融合，抗原肽在HLA-DM分子协助下置换CLIP而与HLAⅡ类分子的α1、β1区结合并运送至APC表面，识别时β2区与CD4结合。2）HLAⅠ类分子对内源性Ag的加工提呈：胞质内合成的Ag以线性进入蛋白酶体被分解成抗原肽而与TAP结合进入内质网，同时合成好的MHCⅠ类分子α链和β2m在伴随蛋白参与下结合为二聚体，抗原肽与其α1、α2区结合，经高尔基体通过分泌泡运送至靶细胞表面，识别时β2区与CD8结合。②参与诱导T细胞分化成熟：1）阳性选择：能识别自身MHC分子的T细胞才能进一步分化成熟，否则凋亡。2）阴性选择：不能识别MHC-自身抗原肽复合物的T细胞才能进一步分化成熟，否则凋亡。③约束免疫细胞间相互作用：T细胞在识别APC提呈的抗原肽的同时还须识别与抗原肽结合的MHC分子。④参与调控NK细胞：非经典HLAⅠ类分子与NK细胞表达的KIR分子结合，阻止NK细胞对自身正常组织或胎儿的杀伤；当病毒感染或细胞突变导致MHCⅠ类分子减少时，抑制作用减弱，促使NK细胞清除这些异常细胞。112.参与固有免疫的细胞和分子有哪些类型，有何共同特点？ 细胞：固有淋巴——NK、NKT、γδT、B1APC——DC、单核/巨噬其他——粒细胞、肥大分子：Ig、HLAⅠ类分子、CD、CK等共同特点：①识别对象为分子模式，包括作为外源信号的PAMPs、作为内源信号的DAMPs；②识别受体为PRRs，包括TLRs、清道夫受体、甘露糖受体；③效应方式包括吞噬杀灭作用（吞噬细胞）、体液抗感染作用（补体系统）、抑制病原体作用（IFN分泌细胞）、2型免疫反应（NHs）、炎症过程。113.你认为T细胞的异质性主要体现在哪些方面？其异质性的存在具有哪些生物学意义？异质性体现在膜分子表达类型不同（CD4+T、CD8+T）、生物学作用不同（Th、Tc、Tr）、激活状态不同（Tn、Te、Tm）。生物学意义：Th1：辅助或促进Tc、NK、巨噬的活化和增殖，形成以细胞毒作用为主导的细胞免疫效应，同时抑制Th2活化及效应。Th2：辅助B细胞增殖并产生抗体，形成以抗体生物学作用为主导的体液免疫效应，同时抑制Th1活化及效应。Th17：刺激多种细胞产生前炎症因子，主导炎症的形成过程，同时受Th1、Th2抑制。Tc：经抗原受体介导产生细胞毒作用。机制：①分泌穿孔素、颗粒酶介导靶细胞凋亡；②分泌肿瘤坏死因子、淋巴毒素与靶细胞表面受体结合，介导靶细胞凋亡；③高表达FasL介导Fas（+）靶细胞凋亡。Tr：以转录银子Foxp3为特征，抑制性调节其他Te的活化增殖。114.固有免疫应答和适应性免疫应答的特点与构成是什么？他们两者的关系是怎样的，有何互补性？探讨这两种免疫应答机制对形成人类进化的意义？固有免疫应答特点：①识别对象为分子模式，包括作为外源信号的PAMPs、作为内源信号的DAMPs；②识别受体为PRRs，包括TLRs、清道夫受体、甘露糖受体；③效应方式包括吞噬杀灭作用（吞噬细胞）、体液抗感染作用（补体系统）、抑制病原体作用（IFN分泌细胞）、2型免疫反应（NHs）、炎症过程。固有免疫应答构成：细胞：固有淋巴——NK、NKT、γδT、B1APC——DC、单核/巨噬其他——粒细胞、肥大分子：Ig、HLAⅠ类分子、CD、CK等适应性免疫应答特点：①识别对象为抗原；②识别受体为BCR（选择性识别天然抗原表面存在的对应表位）和TCR（选择性识别由APC提呈的各类抗原肽）；③效应方式分为T细胞介导的细胞免疫和B细胞介导的体液免疫。适应性免疫应答构成：细胞：αβT细胞、B2细胞分子：Ig、MHC分子、CD、CK等两者关系：①固有免疫的成分为T细胞激活提呈抗原：DC和巨噬属专职APC；②固有免疫的成分为T细胞亚群的分化提供指令性信息：DC及其分泌的IL-12；③适应性免疫的效应也会由固有免疫的参与而更有效和完善：抗体清除抗原作用须依赖补体系统以及吞噬、NK细胞的激活。互补性：固有应答识别对象广泛、响应迅速、天然形成，弥补适应性应答的对象特异、响应缓慢、需后天习得；适应性应答针对性强、效应递增、形成免疫记忆，弥补固有应答的针对性差、效应恒定、无免疫记忆。对人类进化的意义：固有免疫是生物体在长期种系进化过程中形成的一系列天然防御机制，能抵挡大多数致病因素；适应性免疫是高等生物在原有的固有免疫基础上进化演变所形成，能就生存环境和人体的需要对某些致病因素进行针对性防御。两者相互促进，共同保护人体免受致病因素侵害。115.什么是APC？具体包括哪些细胞，它们是如何对抗原进行加工提呈的？它们在固有免疫应答和适应性免疫应答中起到什么作用？ 抗原提呈细胞（APC）是指能捕捉、加工、处理抗原，并将抗原信息提呈给抗原特异性淋巴细胞的一类免疫细胞。专职APC包括DC、单核/巨噬、B细胞；非专职APC包括内皮、成纤维、上皮、间皮、嗜酸粒细胞等。对抗原的加工提呈：①溶酶体途径：Ag被APC吞入形成吞噬体与溶酶体结合后被降解成抗原肽，同时在内质网生成的MHCⅡ类分子α、β链与Ⅰi链结合成九聚体，经高尔基体与吞噬/溶酶体融合，抗原肽在HLA-DM分子协助下置换CLIP而与HLAⅡ类分子的α1、β1区结合并运送至APC表面，供CD4+T细胞识别。②胞质溶胶途径：胞质内合成的Ag以线性进入LMP并被分解成抗原肽而与TAP结合进入内质网，同时合成好的MHCⅠ类分子α链和β2m在伴随蛋白参与下结合为pMHCⅠ，抗原肽与其α1、α2区结合，经高尔基体通过分泌泡运送至靶细胞表面，识别时β2区与CD8结合，供CD8+T细胞识别。在免疫应答中的作用：DC：抗原提呈、诱导和维持耐受、维持记忆、参与T细胞和B细胞的分化发育和激活。单核/巨噬：吞噬抗原、抗原提呈、合成分泌多种免疫分子。116.什么是补体？包括哪些成分，它们是如何作用的，有哪些功能？它们与固有免疫应答和适应性免疫应答是什么关系？补体是一组存在于人和脊椎动物血清、组织液和细胞膜表面的介导固有免疫防御的酶反应系统。成分：①参与MBL途径前端反应：MBL、MASP1、MASP2、C2、C3、C4；②参与经典途径前端反应：C1q、C1r、C1s、C2、C3、C4；③参与替代途径前端反应：B因子、D因子；④参与共同末端：C5、C6、C7、C8、C9。MBL途径：MBL识别结合病原体甘露糖苷，激活MASP，其中MASP2裂解C4和C2，形成C4b2a（C3转化酶），C3转化酶裂解C3，形成C4b2a3b（C5转化酶），C5转化酶裂解C5，C5b结合C6、C7，插入细胞膜后再结合C8与12~15个C9，形成C5b6789n（MAC），其中C9贯穿细胞膜，形成小孔。大量小孔形成会导致包内渗透压降低，使细胞肿胀溶解。经典途径：C1q同时与抗原抗体复合物的2个以上Fc段结合，激活C1r，进一步活化C1s（C1酯酶），C1酯酶裂解C4和C2，形成C4b2a（C3转化酶），C3转化酶裂解C3，形成C4b2a3b（C5转化酶），C5转化酶裂解C5，启动末端通路。替代途径：C3b与B因子结合形成C3bB，D因子裂解结合态B因子，形成C3bBb（C3转化酶），C3转化酶结合P因子才稳定，稳定的C3转化酶裂解C3，形成C3bBb3b（C5转化酶），C5转化酶裂解C5，启动末端通路。补体的功能：①溶细胞膜作用：MAC导致细胞膜溶解，可杀灭各类病原生物，也可引起免疫损伤；②活性片段介导的生物学作用：1）调理素作用：产生的调理素促进吞噬细胞对颗粒物质的吞噬；2）炎性介质作用：裂解产物引起机体炎症反应，C5a还有趋化作用，促使吞噬细胞向抗原周围聚集；3）免疫复合物清除作用：补体与Ig的结合在空间上干扰抑制新IC的形成，或使已形成的IC易被裂解；4）促进B细胞活化作用：裂解产物结合抗原和CD21，增强B细胞对抗原刺激的敏感性。MBL途径和替代途径激活于感染早期，参与固有免疫；经典途径激活于感染后期，参与体液免疫。117.什么是生物安全？国际卫生组织对病原生物是如何分类和界定的？所谓生物安全一般指由现代生物技术开发和应用所能造成的对生态环境和人体健康产生的潜在威胁，及对其所采取的一系列有效预防和控制措施。按照其危险度等级分为4级：危险度1级（无或低个体及群体风险）：不太可能引起人或动物致病的微生物，一般不构成个体和群体危险危险度2级（中等个体风险，低群体风险）：能够对人或动物致病，但对实验室工作人员、社区、牲畜或环境不易导致严重危害的微生物。实验室暴露可能引起严重感染，但对感染有有效的预防和治疗措施，并且疾病传播的危险有限。危险度3级（高个体风险，低群体风险）：引起人或动物的严重疾病的微生物，但一般不会发生感染个体向其他个体的传播，并且对感染有有效的预防和治疗措施。危险度4级（高个体风险，高群体风险）：能引起人或动物的严重疾病，并且很容易发生个体之间的直接或间接传播的微生物，对感染一般没有有效的预防和治疗措施。118.病毒的致病机制有哪些？其感染类型如何界定和分类的？体会人类免疫系统在其中的作用及其可能产生什么后果，并作出你的评价。一、病毒对宿主细胞的直接作用：1、杀细胞效应2、稳定状态感染3、包涵体的形成4、细胞凋亡5、基因整合与细胞转化二、病毒感染的免疫病理作用：1、抗体介导的免疫病理作用2、细胞介导的免疫病理作用3、致炎性细胞因子的病理作用4、免疫抑制作用感染类型：1、隐性感染：病毒在宿主细胞内增殖但不出现临床症状（无临床症状，但仍可获得对该病毒的特异性免疫而终止感染）2、显性感染：①急性病毒感染：机体感染病毒后，潜伏期短，发病急，恢复快，机体往往不再有病毒。 ②持续性病毒感染：病毒在机体内持续时间较长。A、 慢性病毒感染 b、潜伏性病毒感染 c、慢病毒感染 评价两者是矛盾的，存在对立和斗争，就好像矛和盾的关系，只有短时间哪个厉害，不存在长久的某一方优势119.如何观察细菌形态？具体有哪些方法，它们各自的适用范围是什么？答：1、无染色标本检测法：一般用于活菌的直接观察，可观察细菌的动力或运动状态。2、染色标本检测法：①单染色法：观察细菌的形态、大小和排列方式，不能用来鉴别 ②复染色法：既可以观察形态，又可以对细菌进行鉴别。1、革兰染色法2、抗酸染色法：用于鉴别结核分枝杆菌，麻风分枝杆菌等抗酸菌3、特殊染色：针对芽胞的孔雀绿-番红花红染色法、针对鞭毛的镀银染色法，以及针对异染颗粒的奈瑟染色法。120.比较各类主要寄生虫病的病原体种类，生活史和宿主类别，试归纳其危害性取决于哪些因素？答：一、疟疾：由疟原虫引起的，宿主主要是人和按蚊，生活史分为在人体内发育和按蚊体内发育， 人体内发育：1、红细胞外期：有子孢子的雌性按蚊吸人血，子孢子随唾液进入肝细胞，产生大量红细胞外期裂殖子，成熟红细胞外期裂殖体胀破肝细胞后被释出，开始红细胞内期发育。2、红细胞内期：进入红细胞后，先形成环状体，后发育为大滋养体，裂殖体。裂殖体成熟后红细胞破裂，裂殖体释出，其中一部分侵入其他正常红细胞，重复该过程。 按蚊体内发育：雌性按蚊吸带虫者血液，红内期原虫随血液进入蚊胃，但仅有雌雄配子体能在蚊胃内继续发育，成为雌雄配子，其他被消化，雌雄配子结合成合子，然后逐渐转变成动合子，动合子到蚊胃弹性纤维膜下形成卵囊，卵囊发育长大，其内核和胞质反复分裂增殖，形成子孢子。 危害性取决于：二、血吸虫病：主要由日本血吸虫致病，宿主主要是人及牛、羊、兔、猫、狗等动物生活史：卵细胞内毛蚴发育后，分泌溶组织物质并透过卵壳，引起组织炎症和坏死，部分虫卵排出体外。虫卵入水后，孵出毛蚴，侵入中间宿主钉螺体内，发育增殖，形成尾蚴，成熟尾蚴逸出螺体，浮出水面。当宿主与含有尾蚴的水接触是，尾蚴经皮侵入宿主体内转变成童虫，童虫发育为成虫。危害性取决于：1、尾蚴：引起皮炎，多为I型超敏反应。2、童虫：肺部引起血管炎，毛细血管栓塞、破裂3、成虫：分泌物和代谢物和表膜可形成免疫复合物，造成严重的损伤。4、虫卵：血吸虫病的病变主要由虫卵所致，引起组织肉芽肿和纤维化。机制主要是Ⅳ型超敏反应121.试对原核生物.真核生物.病毒的结构.传播方式.繁殖规律.致病机制.感染类型及与宿主的免疫关系进行横向比较？你觉得人类可以具体采取哪些方法有效控制它们，分别适合于哪些场合，能否列表具体说明？病原生物是如何应对人类这些措施及各种不良环境的，你觉得人类在与病原生物的较量中有多少胜算，说说理由？ 答：控制方式：1、物理方法：1）热力灭菌法 a、干热灭菌法b、湿热灭菌法 2）辐射灭菌法 3）其他：a、滤过除菌法b、干燥法c、低温2、化学方法：1）化学消毒剂2）化学治疗剂：抗生素3、机体自身免疫病原生物1、产生抗药性2、芽胞的生成（细菌在有利的生长环境中，控制芽胞形成的基因通常不表达，一旦这一阻遏消除，如营养缺乏，就可导致芽胞形成）常用消毒剂和使用范围：你是否对生活中的消毒剂有完整的了解呢？让我来给你们普及一下吧：1、高锰酸钾; 弱氧化剂，用于皮肤，尿道消毒，蔬菜，水果消毒 2、过氧化氢 口腔粘膜消毒 3、过氧乙酸塑料，玻璃，人造纤维消毒，皮肤消毒（洗手） 4、漂白粉:地面,厕所物消毒空气,物品表面5、漂粉精;消毒地面,墙壁,家具消毒,饮水消毒
6、氯胺;室内空气及表面消毒7、碘酒; 刺激皮肤，皮肤消毒名人介绍当今人类终于消灭了可怕的传染病天花的时候，不禁怀念牛痘接种法的创始人、伟大的英国医生琴纳。琴纳从牧场挤奶女工在患牛痘的母牛上感染牛痘后，而不会染上天花这一发现上得到启发。经过20多年的探索、研究，发现接种牛痘浆是预防生天花的正确而有效的途径，牛痘疫苗从此产生了。牛痘接种的成功，为免疫学开创了广阔的领域，在国际上，琴纳赢得了极大的赞誉。

第2章：免疫系统的基本概念和组成2021-04-11

宿主防御系统的基本特征包括作为第一道防线的先天组成部分和需要更长时间动员但具有特异性和记忆力的适应性组成部分。如上图所示，两个部分并非相互独立，而以各种关键的方式在功能上相互关联，如通过一些可溶性的效应分子的作用，这些效应分子被称为细胞因子

先天免疫系统在大多数生物体中以某种形式存在，它的运行遵循几个重要原则。首先，它的速度很快。与需要几天时间才能动员的适应性免疫不同，先天免疫系统的各个方面都能非常迅速地动员起来。例如，吞噬细胞-尤其是驻留在组织中的巨噬细胞-将通过模式识别分子检测入侵微生物上的结构来识别感染。 Toll样受体(TLRs) 是天然免疫系统细胞使用的一种模式识别分子。TLR可识别在一系列微生物上发现的各种物质，但不会识别宿主细胞上的物质。模式识别分子的另一个例子是补体系统的 甘露聚糖结合凝集素(MBL) ，它识别细菌、真菌和病毒表面含有甘露糖的糖分子，并帮助激活补体级联反应（见第20章)。MBL以溶液形式存在于血浆中。这种模式识别分子的使用是先天系统的一个关键特征。

先天系统除了利用补体系统的血清蛋白等分子外，还利用吞噬细胞，主要是中性粒细胞和巨噬细胞，它们可以直接与某些微生物相互作用以保护宿主。此外，还有一些在先天反应中起重要作用的细胞，如自然杀伤(NK)细胞(见第22章)，它可以通过诱导程序性细胞死亡(凋亡)来检测和杀死某些病毒感染的细胞。另一组重要的可溶性分子也是天然防御系统的一部分，那就是干扰素(见第20章)。病毒感染会触发受感染细胞产生干扰素，干扰素可以抑制许多病毒的复制，并且不是病原体特异性的。

许多先天系统成分--例如补体、干扰素、细胞因子或细胞，如巨噬细胞--可以影响特定的适应性免疫系统中的细胞。这是另一个重要的发现-先天系统和适应性系统是相互联系和有重合的。适应性系统通常是由先天系统触发，只有当先天系统未能战胜入侵的微生物，或者入侵的微生物找到了避免与先天系统相互作用的方法时，适应系统才会发挥作用。本书对先天系统和适应性系统进行了比较，病原体用来避免被免疫系统检测的机制是后面讨论的主题。

适应性免疫系统首次是在脊椎动物进化树中观察到的。适应性免疫系统能够特异性地区分自我和非我。这是通过创建包含特异性识别分子的预期防御系统来实现的，该识别分子能与外来的非我抗原相互作用。脊椎动物基因组包含几个可以编码数以百万计抗原识别分子的基因，这些包括抗原受体在内的基因家族能够识别任何特定的抗原(Fig2.1)。

未成熟的适应性免疫系统细胞“剪切并粘贴”(重组)受体基因片段，从而产生这种具有巨大多样性的受体(见第6章)。此外，一些分子机制使某些受体(或抗体)在免疫反应过程中能够在体细胞水平上进行修饰，以产生更合适的受体，也就是说使结合更具特异性。

脊椎动物产生针对非自我实体的预期防御系统的能力是通过在生殖系中复制这些基因来增强的，这些基因编码的蛋白质具有结合位点并可作为受体发挥功能(Fig2.2)。

这个理解非我分子识别和响应能力发展的模型被称为克隆选择理论(见Fig1.3)。第6章、第7章、第14章和第15章将进一步阐述了这一理论的各个方面。

适应性免疫反应的主要特征是特异性、多样性和记忆性。它的反应是特殊的，因为它区分不同的分子实体；它的多样性是因为它几乎有能力对任何可能遇到的抗原做出反应；它具有记忆性是因为它可以回忆起以前与抗原接触的情况，并在第二次表现出更强的反应。最后一个特征是接种疫苗的基础，如Box2.1所示。
免疫系统利用细胞(Fig2.4)和可溶性分子作为效应器来保护宿主。它由许多不同类型的细胞组成，但都是白细胞，它们专门执行不同的功能。例如，吞噬细胞，中性粒细胞和巨噬细胞等被用来非特异性地破坏入侵的微生物。

成熟细胞可以出现在血液或组织中，如血液中的淋巴细胞和组织中的树突状细胞。淋巴细胞(B细胞和T细胞)提供特异性免疫。B细胞的产物-抗体是可溶性分子，有时被称为体液免疫系统。细胞外的病原体主要被抗体清除，而细胞内的病原体则需要T细胞和巨噬细胞来清除。与体液免疫或抗体介导的免疫相比，T细胞的功能有时被称为细胞免疫。抗原提呈细胞（Antigen-presenting cells，APC)，如树突状细胞和巨噬细胞(见Fig2.5)，在启动B和T细胞的激活中至关重要。

在第10章中将介绍抗原的处理和提呈。简而言之，APC(如巨噬细胞)吸收抗原，并使其在细胞的各个隔室中发生蛋白水解降解。这些事件被称为抗原处理，它们是必需的，因为尽管B细胞抗原受体可以直接与抗原结合，但T细胞的抗原受体只能识别APC表面提呈的处理过的抗原。抗原肽结合在MHC分子的多肽结合槽中(见第8章)。
一些生物体试图逃避免疫系统，但是免疫系统已经发展出了一些反击的方法(Box2.2)

免疫可被进一步划分为两种。主动免疫发生在个体对抗原起到直接作用时--例如，在遇到病毒之后(见Box4.1)。这与被动免疫形成对比，在被动免疫中，通过将免疫细胞或血清从免疫个体转移到未免疫个体来达到免疫目的(例如，在被狗咬伤后注射抗狂犬病抗体；见Box4.2)。狂犬病病毒的抗体是在其他个体身上产生的，作用是提供保护，这比受伤个体自己制造必要的抗体更快。

主动免疫应答由几个步骤或阶段组成(Fig2.6)。首先是识别抗原的识别阶段-抗原与带有与抗原相匹配的受体细胞相遇。然后这个细胞就会被激活并增殖(见第11章)。接着产生越来越多的相同克隆细胞，这是激活阶段。这些细胞会经历各种变化，即分化，以产生应答。例如，B细胞经历了不同的发育阶段后(见第14章)形成了一个全新的细胞，称为浆细胞，它可以合成并分泌大量用于清除抗原的抗体分子，这是第三个阶段，称为效应阶段。一旦抗原被清除，就会采取各种步骤来降低应答。这些步骤旨在调节应答，防止应答在抗原或微生物被中和或消除后继续进行。

入侵病原体可从动物学上分为病毒、细菌、真菌、原生动物或蠕虫。例如，肠道或呼吸系统的管腔表面可被蠕虫的入侵，皮肤表面可能会受到节肢动物的攻击。细胞间的间隙可能会被细菌或真菌侵入。此外，病毒、一些细菌和寄生虫生活在细胞内。一般说来，免疫系统的组成部分可以根据入侵病原体的不同栖息地产生三种不同类型的免疫反应。Table2.1总结了这三种类型的反应。重要的是，这三种免疫反应都可能导致非常常见疾病。随着学习的深入，你会读到更多关于这三种类型应答的相关内容。

乙型肝炎病毒(HBV)感染可导致短期疾病，如典型的黄疸，或慢性疾病如肝硬化、肝癌，或死亡。在美国，每年约有125万人患有慢性乙型肝炎，约5000人死于此病。同样，HBV通过接触感染者的体液传播。有一种疫苗是由酵母细胞中的质粒表达而成的重组蛋白(乙肝表面抗原[HBsAg])。在疫苗中，重组的HBsAg蛋白自组装成病毒样颗粒(VLPs)。在宿主免疫系统中，VLP类似于HBV，但它们不含病毒基因，也不能繁殖。
典型的疫苗接种计划是三次肌肉注射，通常在出生时、1个月和2个月时注射。对于高危人群，如医科学生，在接种疫苗后抽取血液样本，以确保疫苗接受者的血液中存在足够的HBsAg抗体。必须有10mIU/mL的HBsAg抗体才能起到保护作用。Fig2.7展示了三剂量疫苗在体内引起的抗体含量变化的曲线图。如果一个人体内没有10mIU/mL或更多的HBsAg抗体，就需要重复接种疫苗。
Fig2.7还说明了初次暴露和二次暴露或随后暴露于抗原时抗体反应的差异。最初，初级反应相对较慢，水平较低。在随后的免疫中，反应更快，幅度更大。

微生物以多种方式进化以逃避免疫系统，而免疫系统也同样发展出多种方式来反击。先天免疫系统包括两类细胞，它们可以对抗特殊类型的逃避机制。
寄生虫已经适应了寄主内部的粘膜表面，尤其是肠道。这些表面是许多免疫系统机制无法触及的，而且这种大型的多细胞蠕虫很难攻击。肥大细胞和嗜酸性粒细胞是先天免疫系统细胞，它们存在于粘膜表面或被招募到粘膜表面，能够识别蠕虫。在此过程中，它们刺激了受影响器官的粘液分泌和平滑肌收缩，于是蠕虫失去了抓地力，而被宿主驱逐。
此外，一些病毒进化出了逃避T细胞识别适应性免疫系统的机制。例如，疱疹病毒可以抑制感染细胞中主要组织相容性复合体(MHC)分子的表达。因为T细胞使用MHC分子来检测抗原，所以疱疹病毒感染可能无法识别。自然杀伤(NK)细则进化到能够检测细胞上MHC的表达水平。如果细胞上MHC的表达减少，NK细胞就能够杀死该细胞。因此，NK细此有助于克服疱疹病毒的免疫逃避机制。
肥大细胞、嗜酸性粒细胞和NK细胞都将在第22章详细描述。

toll-like receptor是什么意思？

病毒侵染哺乳动物会激发天然免疫反应。Toll样受体（TLRs）表现出介导对多种病原体的识别，这其中也包括病毒。病毒基因组拥有哺乳动物基因组所没有的特性，比如高含量的CpG和双链RNA。这些基因组核酸作为和病毒侵染偶联的分子特征。这里我们展示TLR7对单链RNA病毒（口蹄疫病毒和流感病毒）的识别。浆细胞样树突状细胞和B细胞通过TLR7对这些病毒的识别导致协同刺激分子的激活和细胞因子的产生。另外，识别需要通过经典内吞途径（intact endocytic pathways）。具有TLR7和TLR7受体蛋白MyD88任一缺陷的老鼠对体内口蹄疫病毒侵染的应答水平下降。这些结果说明TLR7对微生物配体的识别和提供了对天然免疫细胞在病毒病原体识别途径中的更为深入的认识。

?

本文地址:http://www.dadaojiayuan.com/zhongyizatan/77862.html.

声明： 我们致力于保护作者版权，注重分享，被刊用文章因无法核实真实出处，未能及时与作者取得联系，或有版权异议的，请联系管理员，我们会立即处理，本站部分文字与图片资源来自于网络，转载是出于传递更多信息之目的,若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请立即通知我们(管理员邮箱：602607956@qq.com)，情况属实，我们会第一时间予以删除，并同时向您表示歉意,谢谢!

上一篇: 治疗胃食管反流的三种常用药

下一篇: 治疗重症呼吸道感染的新药莫西沙星