复旦大学药学院PNS鼻腔和肺部给药系统研究获奖

近日，从复旦大学药学院传出喜讯，该院方晓玲教授负责的课题“三七总皂苷鼻腔和肺部给药系统研究”获得上海市药学会2005年上海药学科技奖二等奖。

三七总皂苷(简称PNS)是三七的主要活性部位，作用于心脑血管疾病的多个环节，尤其对缺血性心肌梗死和脑损伤具有明显的保护作用。目前，临床上使用的主要剂型为三七总苷片和血塞通注射液。国内外大量研究证明，PNS口服给药生物利用度极低，很难发挥药效；注射给药则存在使用不便及过敏反应等问题。

为探明PNS口服给药生物利用度低的原因，方晓玲教授领导的课题组采用Caco-2细胞模型等体内外模型，深入研究了PNS口服吸收的机理。结果表明，胃液的酸性环境、大肠菌丛产生的酶及肝脏的首过作用可对其口服吸收产生一定的影响，而肠道黏膜的渗透性低是其口服生物利用度低的主要影响因素。因此，研究PNS新型黏膜给药系统对于提高其生物利用度和药效是十分必要的。

为此，课题组进行了PNS鼻腔给药系统（凝胶剂、粉雾剂）及肺部给药系统（脂质体）制备工艺的考察和较优处方的筛选，考察了制剂经两种途径给药后在实验动物体内的药动学过程，及对大鼠急性缺血性心肌梗死和沙鼠脑缺血再灌注的保护作用，建立了鼻用粉雾剂的质量标准，并考察了粉雾剂的稳定性。结果表明，所制备的凝胶剂、粉雾剂对蟾蜍上腭黏膜纤毛和家兔鼻黏膜上皮细胞几乎没有毒性；脂质体对实验动物肺组织无明显毒性。大鼠鼻腔给药后，三七中的有效成分人参皂苷Rg1的绝对生物利用度为103.56%；家兔鼻腔给药后，Rg1和另一种有效成分人参皂苷Rb1的绝对生物利用度分别为100.58%和80.15%，与静脉注射等效。PNS脂质体肺部给药后，Rb1的绝对生物利用度为70.1%，比口服制剂提高约16倍。鼻腔给药系统和肺部给药系统对大鼠急性缺血性心肌梗死和沙鼠脑缺血再灌注所引起的脑水肿和卒中症状均具有明显的保护作用，其中鼻用粉雾剂药效更佳，与静脉注射没有明显差异，稳定性也比凝胶剂更好，极有开发前景。

审评专家认为，本项目在细胞水平上研究了中药有效部位和有效成分的口服吸收机理，通过体外、在体和体内研究，阐明了药物口服吸收的生物药剂学基础，并以此指导剂型改革和新剂型设计；首次在国内外进行了PNS鼻腔和肺部给药制剂的研究，从处方筛选、制剂工艺、生理适应性、药物动力学和药效学诸方面进行了系统、深入的研究，有望为临床提供一种使用方便、安全性好、疗效可靠的新型制剂。

2006年执业药师考试《药剂学》各章重点总结（14）

第14章 靶向制剂

一、靶向制剂的概念与分类

1、靶向制剂的概念： 亦称靶向给药系统（Targeting drug delivery system，TDDS），是通过载体使药物选择性地浓集于病变部位的给药系统。

1）成功的靶向制剂应具备四个要素： ① 定位： ② 浓集：③ 控释： ④ 无毒可生物降解。

2） 靶向制剂的特点： ① 可以提高药效： ② 降低毒性： ③ 可以提高药品的安全性、有效性、可*性和病人用药的顺应性。

3）按药物所到达的靶部位可将靶向制剂分为三类：

（1） 第一类是可以到达特定靶组织或靶器官的靶向制剂。

（2） 第二类是可以到达特定靶细胞的靶向制剂。

（3） 第三类是可以到达细胞内某些特定靶点的靶向制剂。

目前通常的分类方法：

被动靶向制剂： 被动靶向制剂即自然靶向制剂，是进入体内的载药微粒被巨噬细胞作为外来异物所吞噬而实现靶向制剂，药物选择性地浓集于病变部位而产生特定的体内分布特征。靶向制剂常采用液晶、液膜、脂质、类脂质、蛋白质、生物降解型高分子物质作为载体材料。

主动靶向制剂： 一般是将微粒表面加以修饰后作为"导弹"性载体，将药物定向地运送到并浓集于预期的靶部位发挥药效的靶向制剂，即微粒表面特定的配体与靶细胞的受体结合。

物理化学靶向制剂： 是用某些物理方法或化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效的靶向制剂。

磁性微球制剂： 载药微粒中加入磁性材料制成。

热敏感靶向制剂： 加入对温度较为敏感的载体材料制备。

pH敏感靶向制剂： 使用对pH敏感的载体材料制备，使其在体内特定pH的靶区释放药物。

栓塞性微球制剂： 阻断靶区的血液供应，又在靶区释放药物，从而起到栓塞和靶向化疗的双重作用。

二、 被动靶向制剂

1、 脂质体 系指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊脂质体为类脂小球或液晶微囊。

1）脂质体的组成与结构：

（1） 脂质体的组成： 是以磷脂为主要膜材并加入胆固醇等附加剂组成的板状双分子层或球状双分子层。

（2）脂质体的两个重要理化性质

相变温度： 由"胶晶"态变为"液晶"态，在相变温度时，膜的流动性增加，被包裹在脂质体内的药物具有的释放速率。

荷电性： 含酸性脂质的脂质体荷负电：含碱性脂质的脂质体荷正电：不含离子的脂质体显电中性。脂质体的表面荷与其包封率、稳定性、靶器官分布急靶细胞的作用有重要关系。

（3）脂质体的特点：

① 靶向性： 脂质体进入体内可被巨噬细胞作为异物二吞噬，浓集在肝、脾、淋巴系统等巨噬细胞丰富的织器官中，因而可作为抗癌药物的载体。

② 靶向性： 将药物包封成脂质体后，可使药物在体内缓慢释放。

③ 组织相容性与细胞亲和性： 脂质体本身是类似生物膜结构的泡囊，因而具有组织相容性。 易与细胞融合，通过融合方式进入细胞内，经溶酶体消化后使药物释放于细胞内。④ 降低药物毒性： 脂质体注射给药后，改变了药物的体内分布，主要在肝、脾、骨髓等单核-巨噬细胞较丰富的器官浓集，这种体内分布的改变必然减少心脏、肾脏和其他正常组织细胞中的药物浓度，可明显降低其心、肾毒性。这也是脂质体用于抗癌药物的载体的主要优点之一。

提高药物稳定性： 脂质体双层膜的保护可使易被胃酸、胃酶破坏的药物稳定性及口服吸收的效果。

（4）制备脂质体的材料

① 磷脂类： 天然的卵磷脂、脑磷脂、豆磷脂以及合成磷脂。

② 胆固醇： 胆固醇具有调节膜流动性的作用。

（5）。脂质体的制备方法： ① 注入法 ② 薄膜分散法 ③ 超声波分散法 ④ 逆相蒸发法 ⑤ 冷冻干燥法。

（6） 脂质体的作用机制和给药途径

① 脂质体与细胞的相互作用： 作用过程可分为吸附、脂交换、 内吞、融合四个阶段。

② 给药途径 脂质体适用于多种给药途径： 静脉注射： 肌内与皮下注射： 口服给药：眼部给药： 肺部给药： 经皮给药： 鼻腔给药：［医学教育网搜集整理］

2、 靶向乳剂

1） 乳剂的靶向性特点： 对淋巴系统有较好的亲和性。油状或亲脂性药物制成O/W型乳剂静注后，药物可在肝、脾等巨噬细胞丰富的组织器官中浓集。水溶性药物制W／O型乳剂经口服、肌内或皮下注射后，易聚集于淋巴器官、浓集于淋巴系统。

2）药物的淋巴转运特点

（1）药物经淋巴系统转运，可避免肝脏的首过效应，提高药物的生物利用度；

（2）如果淋巴系统存在细菌感染或癌细胞转移等病灶，淋巴系统的定向性给药具有重要的临床价值。

药物经淋巴转运的可能途径如下：

（1）经血液循环向淋巴转运

（2）经消化道向淋巴转运

（3）经组织向淋巴转运

3） 影响乳剂靶向性与释药特性的因素

3、 微球

1）概述 微球（Microspheres）是一种用适宜高分子材料为载体包裹或吸附药物而制成的球形或类球形微粒，一般制成混悬剂供注射或口服，粒径通常在1~250μm之间。

2）分类：

（1）非靶向微球： 主要目的是缓释长效，口服、皮下植入或关节腔内注射的微球一般都属于以缓释长效为目的的非靶向性微球。［医 学教育网 搜集整理］

（2） 靶向微球： 可根据靶向原理的不同分为三类：①普通注射用微球：②栓塞性微球：③磁性微球：

普通注射用微球的载体多数应用生物降解材料，如蛋白类（明胶、白蛋白等）、糖类（琼脂糖、淀粉、葡萄糖、壳聚糖等）、合成聚酯类

3）微球的特性

（1）靶向性 一般微球主要为被动靶向，混悬液经静脉注射后，首先与肺毛细血管网接触，大于3μm的微球将被肺有效截获，小于3μm时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取，小于0.1μm的微球有可能透过血管细胞的膜孔而离开血液循环。

缓释性

4）微球的制备

4、 纳米粒

1）概念 纳米粒包括纳米囊和纳米球，纳米囊（Nanocapsules）属药库膜壳型，纳米球（Nanospheres）属基质骨架型。粒径多在10~1000nm范围内，药物可以溶解或包裹于纳料粒中，分散在水中形成近似胶体溶液。

2）纳米粒的特点： 具有缓释、靶向、保护药物、提高疗效和降低毒副作用的特点。

3）制备纳米粒的材料特点：具有生理相容性、生物降解性、定向性、细胞渗透性及良好的载药能力。

4）制备方法： 聚合法、天然高分子法、液中干燥法。［医学教 育网 搜集整理］

5）体内分布与消除

（1） 体内分布： 纳米粒可经静脉注射，一般被单核-巨噬细胞系统摄取，主要分布于肝（60%~90%）、脾（2%~10%）、肺（3%~10%），少量进入骨髓。纳米粒亦可由细胞内或细胞间穿过内皮壁到达靶部位。有些纳米粒具有在肺瘤中聚集的倾向，因此作为抗癌药物载体是纳米粒最有价值的应用之一。

消除： 给药途径不同或使用的聚合材料不同，纳米粒在体内的分布和消除也不同。

被动靶向制剂名称、分类、所用材料、制备方法

名称分类所用材料制备方法

脂质体单室脂质体、多

室脂质体磷脂、胆固醇注入法、薄膜分散法、超声波法、逆相蒸发法、冷冻干燥法

靶向乳剂W／O型、O／W

型、W／O／W型、

O／W／O型各类乳化剂油中乳化剂法、水中乳化剂法、新生皂法、两相交替加入法、机械法 微球普通注射用微球、栓塞性微 球、磁性微球蛋白类、糖类、合成聚酯类乳化一固化法、液中干燥法纳米粒纳米囊、纳米球蛋白、明胶、聚合高分子材料聚合法、天然高分子法、液中干燥法。经皮吸收制剂和靶向制剂

历年考题

A型题

1.透皮吸收制剂中加入"Azone"的目的是

A.增加塑性

B.产生微孔

C.渗透促进剂促进主药吸收

D.抗氧剂增加主药的稳定性

E.防腐抑菌剂

（答案C）

提示：透皮吸收渗透促进剂的名称是本章常考考点之一

2.药物透皮吸收是指

A.药物通过表皮到达深层组织

B.药物主要通过毛囊和皮脂腺到达体内

C.药物通过表皮在用药部位发挥作用

D.药物通过表皮，被毛细血管和淋巴吸收进入体循环的过程

E.药物通过破损的皮肤，进人体内的过程

（答案D）

3.对透皮吸收制剂的错误表述是

A.皮肤有水合作用

B.透过皮肤吸收起局部治疗作用

C.释放药物较持续平衡

D.透过皮肤吸收起全身治疗作用

E.根据治疗要求，可随时终止给药

（答案B）

4.不作为软膏透皮吸收促进剂使用的是

A.尿素

B.Azone

C.表面活性剂

D.二甲基亚砜

E.三氯叔丁醇

（答案E）

B型题

[1-5]

A.微球

B.PH敏感脂质体

C.磷脂和胆固醇

D.毫微粒

E.单室脂质体

1.为提高脂质体的靶向性而加以修饰的脂质体

2.脂质体的膜材

3.超声波分散法制备的脂质体

4.以天然或合成高分子物质为载体制成的载药微细粒子

5.用适宜高分子材料制成的含药球状实体

（答案BCEDA）

X型题

1.以下哪些物质可增加透皮吸收性

A.氨基酸

B.聚乙二醇

C.二甲基亚砜

D.薄荷醇

E.尿素

（答案ACDE）

2.影响透皮吸收的因素是

A.药物的分子量

B.药物的低共熔点

C.皮肤的水合作用

D.药物晶型

E.透皮吸收促进剂

（答案ACE）

3.可用作透皮吸收促进剂的有

A.液体石蜡

B.二甲基亚砜

C.硬脂酸

D.山梨酸

E.Azone

（答案DE）

4.下列有关靶向给药系统的叙述中，错误的是

A.药物制成毫微粒后，难以透过角膜，降低眼用药物的疗效

B.常用超声波分散法制备微球

C.药物包封于脂质体后，可在体内延缓释放，延长作用时间

D.白蛋白是制备脂质体的主要材料之一

E.药物包封于脂质体中，可增加稳定性

（答案ABD）

5.不具有靶向性的制剂是

A.静脉乳剂

B.毫微粒注射液

C.混悬型注射液

D.脂质体注射液

E.口服芳香水剂

（答案CE）

6.脂质体的特点

A.具有靶向性

B.具有缓释性

C.具有细胞亲和性与组织相容性

D.增加药物毒性

E.降低药物稳定性

（答案ABC）

7.制备脂质体的材料有

A.甘油脂肪酸酯

B.磷酯

C.纤维类素

D.胆固醇

E.硬酯醇

（答案BD）

多肽药物研究与开发的目录

第一章 多肽基础
第一节 概述
一、多肽的概念及化学结构
二、多肽的命名及理化性质
第二节 多肽分类与来源
一、多肽分类
二、多肽来源
第三节 多肽应用简述
一、多肽研究与应用历史
二、多肽在医药领域的应用
三、多肽在食品及化妆品行业的应用
四、多肽在农业及畜牧业的应用
参考文献
第二章 多肽药物的研究及开发趋势
第一节 多肽药物的发现
一、天然活性多肽的发现
二、基于肽库的多肽药物研发
三、基于蛋白质功能区域的多肽药物研发
四、基于分子设计和修饰的多肽药物研发
第二节 多肽药物研发现状及趋势
一、多肽药物产品发展现状及趋势
二、多肽药物市场发展现状及趋势
参考文献
第三章 多肽药物原料药合成及药学研究
第一节 多肽药物原料药的固相合成
一、多肽固相合成的基本原理和过程
二、多肽固相合成树脂
三、氨基酸保护基的选择
四、多肽固相合成常用偶联剂
五、溶剂化和溶剂
六、脱保护
第二节 多肽药物原料药的液相合成
一、逐步合成
二、片段分段合成
第三节 合成多肽的结构确证
一、多肽的结构分析方法
二、多肽的一级结构确证
第四节 多肽药物原料药的质量研究
一、合成多肽的纯度检查
二、合成多肽理化性质均一性的确定
三、合成多肽的有关物质检查
四、合成多肽的二硫键分析
五、合成多肽非对映异构体杂质的检查
六、合成多肽人为修饰的检测
七、合成多肽生物学效价的测定
参考文献
第四章 多肽药物制剂研究
第一节 多肽药物制剂的处方及工艺研究
一、多肽药物制剂的处方前研究
二、多肽药物制剂的处方及工艺研究
第二节 多肽药物制剂分析方法及稳定性研究
一、多肽药物制剂分析方法
二、多肽药物制剂稳定性研究
第三节 多肽药物注射制剂研究进展
一、缓释微球
二、埋植剂
三、原位微球
四、脂质体
五、微乳
六、原位水凝胶
七、纳米粒
第四节 多肽药物非注射制剂研究进展
一、口服制齐0
二、鼻腔给药
三、肺部给药
四、经皮给药
参考文献
第五章 多肽药物临床前研究与评价
第一节 多肽药物的药物代谢动力学研究
一、生物样品中多肽药物的分析方法
二、多肽药物的药物代谢动力学研究
第二节 多肽药物的安全性研究和评价
一、概述
二、多肽药物的一般安全性评价
三、多肽药物的毒代动力学研究
四、多肽药物的免疫原性和免疫毒性研究
五、多肽药物非临床安全性评价案例
参考文献
第六章 国内外进入临床试验的多肽药物
第一节 国外进入临床试验的多肽药物
第二节 美国FDA历年来指定为“孤稀药”的多肽药物
第三节 国内进入临床试验的多肽药物
参考文献
第七章 国内外已上市的多肽药物
第一节 国外已上市的多肽药物及其国内注册信息
第二节 仅在国内上市的多肽药物
参考文献
附录
I：国内外多肽/多肽药物主要专著及期刊
Ⅱ：合成多肽药物研制政府指导原则
Ⅲ：多肽合成中常用氨基酸及其理化参数
Ⅳ：已上市的单一和复方氨基酸类药物
V：多肽合成中常用Boc和Fmoc保护氨基酸及其理化参数
Ⅵ：多肽合成常用的保护基团及其理化参数
Ⅶ：多肽固相合成常用树脂及其常用参数
Ⅷ：多肽固相合成常用缩合剂及其理化参数
Ⅸ：多肽合成常用溶剂及成分比
X：多肽合成及多肽药物常见缩写、中英文对照

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