小剂量泼尼松龙可减缓早期RA进展

欧洲有两项研究显示,在缓解疾病抗风湿性药(DMARD)中添加小剂量泼尼松龙,可减轻早期类风湿性关节炎(RA)病人的关节损伤,增加缓解率。(Arthritis Rheum2005,52:3324)

以前关于小剂量泼尼松龙对RA疗效的研究结果并不一致;另外,早期临床疗效是否能保持至6个月以上也需要进一步确定。

瑞典Lund大学Svensson等做了一项随机对照研究,观察对象为病程1年内的活动性RA病人,116例病人用一种DMARD(主要是柳氮磺吡啶或甲氨蝶呤)和泼尼松龙7.5mg/d,126例病人只用DMARD(对照组)。

结果显示,在2年末,泼尼松龙组病人的总Sharp X线评分改变中位数为1.8,对照组为3.5(P=0.019)。泼尼松龙组病人的关节侵蚀评分显著小(分别为0.5和1.5,P=0.019),缓解率(DAS28

研究者认为,该研究结果支持用小剂量泼尼松龙辅助DMARD治疗早期活动性RA。

德国Zeidler等进行的另一项研究将166例病人随机分为两组,分别为用泼尼松龙5mg/d或安慰剂。病人还接受甲氨蝶呤或金注射剂。

在2年末,平均Ratingen X线评分泼尼松龙组病人为1.2,安慰剂组病人为4.3(P=0.006)。根据Thompson指数,视觉模拟疼痛评分和其他临床指标,泼尼松龙的临床疗效比安慰剂好,但差异无统计学显著性。泼尼松龙组13例病人和安慰剂组8例病人获临床缓解。虽然泼尼松龙组病人体重平均增加5kg,安慰剂组病人只增加0.3kg,但二组病人的不良反应发生率无显著差异。

研究者认为,每天口服5mg泼尼松龙辅助DMARD治疗,可减缓早期RA病人的放射学进展速度,不良反应较小。

评论 美国斯坦福大学医学院Harris医师指出,早期用肾上腺素皮质激素虽可减慢疾病的进展速度,但病人获益不大;如连续用皮质激素超过6个月,即使是用小剂量副作用也会增加,除非关节内注射。

幼年特发性关节炎

幼年特发性关节炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA） 是儿童时期常见的结缔组织病，以慢性关节滑膜炎为其主要特征，或伴有各组织、器官不同程度损害的慢性、全身性疾病。

JIA总定义：幼年特发性关节炎是指16 岁以下儿童的持续6 周以上的不明原因关节肿胀，除外其他疾病后成为JIA。

全身型JIA ≥1个或以上的关节炎，同时或之前发热至少2周，其中持续每天驰张发热至少3天，伴随以下一项或更多症状：

1）短暂的、非固定的红斑疹； 2）全身淋巴结肿大； 3）肝脾肿大； 4）浆膜炎。

临床表现

1.发热：弛张型高热

2.皮疹：典型症状，具有诊断意义，其特征为于发热时出现，热退疹退。皮疹呈淡红色斑丘疹，

可融合成片。可见于身体任何部位， 但以胸部和四肢近端多见。

3.关节症状：关节痛或关节炎是主要症状之一。常在发热时加剧，热退后减轻或缓解。

4.肝脾及淋巴结肿大

5.胸膜炎及心包炎（约1/3 患儿出现胸膜炎或心包炎）

6.神经系统症状

少关节型： 是JIA 最常见亚型，女童多发，发病高峰在＜6 岁。少关节型在发病最初6 个月内有1～4 个关节受累。有2个亚型：

扩展型：病程 6个月后关节受累数＞5个；

持续型：整个疾病过程中受累关节 ≤4 个。

多关节型JIA（RF 阴性）： 类风湿因子阴性型占JIA 的5％～10％。多见于女性患儿。发病最初的6个月，5个以上关节受累，RF阴性。

多关节型JIA（RF 阳性）： 发病最初的6 个月， 受累关节≥5 个， RF 阳性。并且在最初6个月中最少间隔3 个月2次以上的RF阳性；

银屑病性关节炎

与附着点炎症相关的关节炎 ：与附着点炎症相关的JIA（ERA）已取代了先前针对儿童所定义的幼年强直性脊柱炎或血清学阴性的附着点关节炎综合征，男性多发， 以8 ～15 岁儿童多见。

诊断要点：关节炎和附着点炎症，或关节炎或附着点炎症伴以下至少2 项：

?① 骶髂关节压痛或炎症性腰骶部疼痛或既往有上述疾病；

?②HLA-B27 阳性，

?③ 6 岁以后发病的男性关节炎患儿；

?④ 急性（症状性） 前葡萄膜炎；

?⑤一级亲属中有强直性脊柱炎、与附着点炎症相关的关节炎、伴炎症性肠病的骶髂关节炎、瑞特综合征或急性前葡萄膜炎病史。

尚需除外下列情况：

①银屑病或患儿或一级亲属有银屑病病史；

②至少2 次类风湿因子IgM 阳性， 两次间隔至少3 个月；?

③有全身型JIA 表现

未分类的幼年特发性关节炎： 由于ILAR 分类标准中包括剔除标准， 若严格按照该标准分类，

可致一些关节炎患儿无法归类。未分类的JIA是指不符合任何一型关节炎的诊断标准或剔除标准，

或符合上述两项以上类别的关节炎。

#中华医学会儿科学分会免疫学组2011年JIA（多/少关节型诊疗建议）#

a.发表于中华儿科杂志2012年第一期；

b.目前没有一项检查对JIA有确诊价值，以下检查仅为判断疾病活动度及鉴别诊断的指标。

1.RF: 系自身免疫球蛋白抗体，与成人型RA发病密切相关，成人型IgM型RA的RF阳性率达80%，但JIA阳性率不足15%，仅见于RF阳性的多关节型JIA。RF阳性可能提示预后不良。

2.抗核抗体（ANA）: JIA患儿ANA阳性仅与发病年龄小、不对称性关节炎、虹膜睫状体炎有关，其检测不能确定或排除JIA诊断。

3.抗环瓜氨酸肽抗体（ACCP）:? JIA阳性率2-15%，难以作为JIA 的筛选手段。但RF阳性的多关节JIA其阳性率达57%。ACCP可能与JIA预后不良有关。

4.其他:抗核周因子抗体（APF）及抗角蛋白抗体（AKA）在JIA诊断中的价值有争议，不常用。

ESR增快，WBC升高，CRP增加，提示炎症活动性，无诊断特异性。如WBC、粒细胞、血小板及血沉突然下降，提示JIA并发巨噬细胞活化综合征的可能。

1.X线检查：JIA早期（病程1年内）X线多显示软组织肿胀、骨质疏松，关节滑膜炎，关节面骨膜炎，更晚才能见到关节面破坏，关节腔狭窄、畸形、骨质破坏等争相。

2.MRI：更早全面评估骨关节病变：滑膜、关节积液、软骨、骨、韧带、肌腱、腱膜、骨髓水肿等病变，被视为早期JIA诊断的敏感手段。

3.超声检查：安全、准确的显示关节渗出液、滑膜增厚、软骨浸润和变薄等情况，活动期JIA上述情况明显，与缓解期对照有明显差别。

4.骨密度检测：早期检测骨密度并适时干预有利于JIA 的恢复。

美国风湿病协会儿科（ACR）2011年JIA诊疗建议提出预后不良因素简述如下：

1）髋关节或颈椎关节炎；

2）其他关节炎伴长期炎症指标升高；

3）影像学骨、关节侵蚀或关节间隙狭窄；

4) RF(+),ACCP(+);

5)持续6个月以上明显的全身症状（发热、炎症指标、有全身激素应用指征）

1.非甾体类抗炎药（NSAIDs）：不能延缓或阻止关节破坏，但能减轻疼痛、肿胀症状。避免两种NSAIDs同时应用， 以免增加其毒副作用。一般用药数天内起效，多数在3个月内改善症状。

a.萘普生：非选择性COX（环氧化酶）抑制剂，10mg/kg.d，分2次

b.美洛昔康：选择性COX-2抑制剂，0.125-0.25mg/kg.d,qd;

c.布洛芬:30-40mg/kg.d;

d.双氯芬酸:2-3mg/kg.d;

e.阿司匹林:50-80mg/kg.d,分3次口服，不首先推荐应用

2.改变病情抗风湿药物DMARDs：强调早期应用,联合该类药物可稳定病情和减少关节破坏和致残率。

1）甲氨蝶呤（MTX）：中剂量：每周10-15mg/m2，长期有效和安全的，较小剂量5mg/m2效果好。

2）柳氮磺胺嘧啶（SSZ）：MTX有禁忌症和不耐受时选用；50mg/kg.d对多关节炎、少关节炎均有效。

3）来氟米特：与MTX、SSZ副作用无区别。年长儿建议应用：0.3mg/kg.d。

4）羟氯喹：用于疾病早期及轻微JIA，常与其他改变病情药物联用。常用剂量：4-6mg/kg.d，最大剂量200mg/d。

5）其他DMARDs:金制剂、青霉胺等缺乏在儿科领域的研究及血证医学评价，较少应用。

3.免疫抑制剂：严重、难治的JIA或对DMARDs有禁忌的，可联合或单用硫唑嘌呤、环孢素A、环磷酰胺等。

1）CsA：可用于少数重症全身性JIA，尤其是合并MAS者。常用剂量;4-6mg/kg.d.

2）CTX：有报道对难治性RA有较好效果，本建议不推荐使用CTX治疗多关节或少关节型JIA。

4.糖皮质激素：初始治疗时糖皮质激素与改善病情药物短期联合应用，利于疾病的快速缓解。若发热和关节炎未能为足量NSAIDs 物所控制时，可加服泼尼松每日0.5～1mg/kg。非全身型JIA治疗时谨慎使用；少关节型JIA一般不全身使用激素，仅必要时进行关节腔注射或合并葡萄膜炎时局部应用；多关节型JIA在使用非甾体类药物及改善病情药物后如炎症仍活动，可短期小剂量应用：泼尼松0.5-1mg/kg.d，症状缓解后尽快减停。

5.钙剂治疗: 早期适量补充钙剂可能改善JIA预后。

6.生物制剂：生物制剂成为治疗RA的新里程碑，在缓解炎症与阻止骨侵蚀方面均有突出作用。

1）依那西普：国外已批准其用于2岁以上JIA 患儿。为重组人可溶性TNF受体融合蛋白，能可逆的与TNF-α结合，竞争抑制TNF-α作用。推荐剂量：0.4mg/kg，每周2次皮下注射，非全身型JIA好于全身型JIA。

2）英夫利西单抗：人鼠嵌合的TNF-α单克隆抗体，可结合可溶性及膜型TNF-α。对常规药物效差、持续1年以上的活动性多关节炎JIA患者效果好。常用剂量：3-6mg/kg.次，最大10mg/kg.次，分别于0、2、6周，以后间隔8周使用，总疗程6-12月。

3）阿达木单抗：为全人源化的TNF-α单克隆抗体。FDA批准4岁以上儿童应用。 剂量：每次24mg/m2隔周1次，皮下注射

4）阿巴昔普：CTL-4与人IgFc段的融合蛋白，抑制T淋巴细胞异常活化。对使用DMARDs及TNF无效或不耐受的JIA患者有疗效。剂量：10mg/kg.月静脉注射。

*应用生物制剂的分组治疗原则

关节受累≤4个有明显的关节炎，对MTX耐药，建议TNF拮抗剂；

关节受累≥5个使用MTX3个月或6个月仍低度以上活动，加TNF拮抗剂，仍效果不佳建议用阿巴昔普；

活动性骶髂关节炎建议更早应用TNF拮抗剂；

全身型JIA伴活动性全身症状，皮质激素无效后，建议选用阿纳白滞素；

全身型JIA伴活动性关节炎使用MTX3个月无效后，建议用TNF拮抗剂或阿纳白滞素。

免疫性不育阿司匹林来辅治

阿司匹林有时用于治疗男性不育症。有一个35岁的男病人，从外地来看病。他没有采取避孕措施，6年没有生孩子。经医院检查无前列腺炎等生殖道感染。精液的电脑分析是正常的，除了A级精子少了一点点(23%)。他老婆妇科检查没什么异常。她在当地吃了近一年的中药，没有让她怀孕。经检查，MAR(精子混合凝集反应)阳性，即存在抗精子抗体，诊断为免疫性不孕。


世界卫生组织(世卫组织)的报告显示，免疫性不育约占男性不育的2%。7%。这是由于患者体内出现了抗精子抗体(AsAb)。但AsAb对精子有凝集、制动等不良影响，可使大量乳胶颗粒附着在精子表面，使精子无法游动，失去与卵子相遇的能力，从而导致不育。


临床上，抗精子抗体阳性的不孕症病例可使用类固醇激素和免疫抑制剂，其中泼尼松是常用药物。起初有学者提出大剂量脉冲疗法，如口服泼尼松每日60mg，连续7天。但是会有更严重的并发症，比如消化道出血，现在大多弃用。作者口服小剂量泼尼松(5毫克/天)和肠溶阿司匹林(25毫克/天)3个月。3个月后，他的抗精子抗体转阴，半年后妻子怀孕。


阿司匹林是一种古老的药物，已经存在了100多年。它是一种非甾体抗炎药。用于解热、镇痛和抗风湿。但研究发现，该药还可以通过抑制血小板的环氧化酶，减少前列腺素的产生来抑制凝血，因此被用于预防血栓形成和治疗不稳定型心绞痛。在免疫性不孕的治疗中，正是由于它的抗凝集作用，乳胶颗粒不再附着在精子表面，使精子能够“放下包袱轻装上阵”，尽快游向卵子使其受精。


肠溶阿司匹林因为用量小，虽然用了3个月，但不良反应很少。但活动性消化性溃疡患者和对该药过敏者仍属禁忌。如果有出血倾向就不要服用。


此外，生殖道感染引起的AsAb阳性患者应使用适当的抗生素治疗。


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