利妥昔单抗可提高NHL患者的存活率

近日，美国血液学会在其于美国亚特兰大市举办的第47届年会上，公布了一项临床试验的结果：用利妥昔单抗(Rituximab，MabThera)进行两年维持治疗，能显着提高惰性非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者的存活率；在不考虑初期治疗的情况下，接受利妥昔单抗维持治疗的患者与没有接受维持治疗的患者相比，死亡风险减半。

在这项由欧洲癌症治疗研究组织在加拿大、澳大利亚、荷兰、英国等18个国家的130个中心开展的研究（EORTC20981）中，465名复发性和顽固性惰性NHL患者被随机分为CHOP组和联合用药组：CHOP组接受为期3周的CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）化疗；联合用药组接受为期3周的利妥昔单抗加CHOP诱导治疗。然后，研究人员将两组中出现临床反应的患者各随机分为维持治疗组和观察组：治疗组接受为期两年的利妥昔单抗维持治疗；观察组仅作观察，不再进行进一步治疗。在这两年期间，维持治疗组每三个月注射一次利妥昔单抗，剂量为375毫克/平方米体表面积。该研究的初步治疗期和维持治疗期的主要终点，分别是缓解率和无恶化生存期。

该研究的结果表明，接受利妥昔单抗和CHOP治疗的患者，比单独接受CHOP化疗患者的完全缓解率明显增加（29%∶16%，P

与观察组相比，维持治疗组的总体存活率（3年存活率）有显著提高（分别为77％和85％，P=0.011）。

源于CHOP组的维持治疗组和源于联合用药组的维持治疗组与各自的观察组相比，患者的中位无恶化生存期显著延长（分别是42个月和12个月；52个月和23个月，P值均小于0.05），死亡风险降低了50％以上。

根据上述研究结果，瑞士罗氏（Roche）公司近日已经向欧洲有关机构，提交了针对惰性非霍奇金淋巴瘤患者进行利妥昔单抗维持治疗的标记延长（labelextension）申请。

利妥昔单抗注射液的临床试验

国外临床研究非霍奇金淋巴瘤[u]利妥昔单抗单药治疗[/u]初始治疗，每周一次，连续四周在一项关键的研究中，166 位复发或难治的低度滤泡性非霍奇金淋巴瘤接受利妥昔单抗治疗， 375mg/m2 BSA（体表面积） 静脉给药，每周静脉滴注一次，共4 次。在目标人群中的总体缓解率为48%（CI 95%:41%-56%），包括6%的完全缓解和42％的部分缓解率。缓解患者的中位进展时间为13.0 个月。在多变量分析中，国际工作分类法（IWF）中B、C 及D 组织学亚型患者的总体缓解率（ORR）高于IWF A 亚型患者（58% vs.12%），最大病灶最大直径＜5cm 的患者总体缓解率高于最大病灶最大直径＞7cm 患者（53% vs.38%），对化疗敏感的复发患者总体缓解率高于对化疗耐药的复发患者（定义为反应期小于3 个月）（50% vs.22%）。经自体骨髓移植治疗过的患者的总体缓解率为78%（未移植者43%）。年龄、性别、淋巴瘤等级、初诊、是否高肿瘤负荷、正常的或升高的LDH、节外病变对利妥昔单抗的应答率均没有统计意义上的影响（Fisher 检验）。应答率与骨髓侵犯之间在统计学上具有显著相关性。发生骨髓侵犯的病人中应答率为40%，与之相比，没有骨髓侵犯的病人中应答率为59%（p=0.0186）。但是逐步logistic 回归分析的结果不支持这一发现，根据逐步logistic 回归分析，被判定为预后因素的因素如下：组织学分型、基线时bcl-2 阳性、对最近的化疗产生耐药性以及巨块病变。初始治疗，每周一次，共8 周在一个多中心单组研究中，37 位复发或耐药的低度或滤泡性B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者接受利妥昔单抗治疗，375mg/m2 BSA 静脉给药，每周静滴注一次，共8 周。患者的总体缓解率为57%（CI95%:41%-73%；CR:14%；PR43%）。缓解患者的中位进展时间为19.4 个月（范围：5.3-38.9 个月）。初始治疗，高肿瘤负荷，每周一次，共4 周三个研究的汇总数据显示，39 位高肿瘤负荷复发或耐药的低度或滤泡性B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者接受利妥昔单抗治疗，375mg/m2 BSA 静脉给药，每周静滴注一次，共4 周。患者的总体缓解率为36%（CI95%:21%-51%；CR:3%；PR：33%）。缓解患者的中位进展时间为9.6 个月（范围：4.5-26.8 个月）。再治疗，每周一次，共4 周在一个多中心单组研究中，58 位对先前的利妥昔单抗治疗产生目标临床应答的复发或耐药的低度或滤泡性B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者再次接受利妥昔单抗治疗，375mg/m2 BSA 静脉给药，每周静滴注一次，共4 周。在入组到研究之前，这些患者中的三位曾经接受过两个疗程的利妥昔单抗治疗，因此研究中给予第三疗程治疗。研究中两位患者再治疗两次。 对于研究中的60 例再治疗，患者的总体缓解率为38%（CI95%:26%-51%；CR:10%；PR：28%）。缓解患者的中位进展时间为17.8 个月（范围：5.4-26.6 个月）。与利妥昔单抗先前治疗的进展时间相比，此结果更有利（12.4 个月）。[u]利妥昔单抗结合CVP方案的初始治疗[/u]初始治疗在一次开放标记的随机试验中，共有322 例先前未接受治疗的低度滤泡性B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者，随机接受CVP 化疗（环磷酰胺750 mg/m2，长春新碱1.4 mg/m2 并在第1 天达最大量2 mg，在第1 至第5 天给予强的松龙40 mg/m2/天），每3 周一次，持续8 个周期，或接受利妥昔单抗375 mg/m2 BSA 结合CVP（R-CVP）方案治疗。在各治疗周期的第一天给予利妥昔单抗。共321 例患者（162 例接受R-CVP，159 例接受CVP）接受治疗，并进行疗效分析。中位随访时间是53 个月。对于主要研究终点，R-CVP 获得的效果明显好于CVP（中位治疗失败时间为25.9 个月vs. 6.7 个月，p＜0.0001，long-rank 检验）。具有肿瘤缓解（CR、Cru、PR）的患者比例R-CVP 组（80.9%）显著高于CVP 组（57.2%）。接受R-CVP 方案组（33.6 个月）疾病进展或死亡的时间较CVP 组（14.7 个月）明显延长（p＜0.0001，long-rank 检验）。R-CVP 组的中位治疗反应期是37.7 个月，而在CVP 组为13.5 个月（p＜0.0001，long-rank检验）。两个组对于整体生存率反应出的差异显示出了较大的临床获益（p=0.029, 中心分层的long-rank 检验）：随访53 个月时R-CVP 组的生存率为80.9% vs. CVP 组为71.1%。平均42 个月随访后对主要终点和所有次要终点进行的分析表明使用R-CVP 化疗优于CVP（表5）。表5 . CVP vs. R-CVP 更新疗效结果总结（随访时间中值：42 个月） 特定原因死亡率（死于淋巴瘤）R-CVP 组明显低于CVP 组（p=0.02，试验中心分层，log-rank检验；R-CVP 组无事件3 年生存率为93%，CVP 组为85%）。在整个入选M39021 研究的人群中，始终都观察到了利妥昔单抗联合CVP 所产生的效益；［根据BNLI 标准随机分组（否vs.是），年龄（≤60 岁，] 60 岁），结外部位的个数（0-1 vs.]1），骨髓侵犯（否vs.是），LDH（升高，未升高），b2-微球蛋白（升高，未升高），B 症状（缺失，存在），巨块病变（缺失，存在），结内部位的个数（[ 5 vs.≥5），血红蛋白（≤12 g/dL vs. ]12g/dL），IPI（≤1 vs.] 1），以及国际预后指数（FLIPI index 0-2 vs.3-5）］[u]利妥昔单抗用于维持治疗[/u]在一项前瞻性、开放、国际多中心III 期试验中，465 例复发/耐药的滤泡性非霍奇金淋巴瘤患者在第一阶段被随机分配到6 周期CHOP 诱导治疗组（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松；N=231）或利妥昔单抗加CHOP 组（R-CHOP，N=234）中。两治疗组患者特性和疾病状况进行充分平衡。共有334 例诱导治疗后达到完全或部分缓解的患者在第二阶段被随机分配到利妥昔单抗维持治疗组（N=167）或对照组（N=167）中。利妥昔单抗维持疗法包括每3个月单独滴注利妥昔单抗375mg/m[sup]2[/sup] BSA 至疾病进展或最多治疗2 年。对所有随机分配到两试验组的患者进行最终疗效分析。对诱导期被随机分配的患者，平均随访31 个月显示R-CHOP 组较之CHOP 化疗组明显改善了复发/耐药的滤泡性非霍奇金淋巴瘤患者的状况（表6）。表6 诱导期：CHOP 化疗对R-CHOP 的疗效结果总结（随访时间中值：31 个月） 本试验维持治疗期随机分配的患者随机后的中位随访时间为28 个月。利妥昔单抗维持治疗组与观察组相比可使主要终点——无进展生存时间（PFS：从维持期随机开始至复发、疾病进展或患者死亡的时间）获得临床相关的和具有统计学意义的显著改善（p[0.0001，log-rank检验）。利妥昔单抗组的PFS 中位值为42.2 个月，对照组为14.3 个月。Cox 回归分析证明利妥昔单抗维持治疗组与对照组相比， 可使疾病进展风险或患者死亡下降61%（CI95%:45%-72%）。在第12 个月利妥昔单抗维持治疗组Kaplan- Meier 估测的PFS 率为78%，相比之，对照组为57%。对总生存时间的分析表明利妥昔单抗维持治疗组明显优于对照组（p=0.0039，log-rank 检验）。利妥昔单抗维持治疗组的死亡风险下降了56%（CI95%:22%-75%）。新的抗淋巴瘤治疗时间中位值利妥昔单抗维持治疗组明显长于对照组（38.8 个月vs.20.1个月，p[0.0001，log-rank 检验）。进行新治疗的风险降低了50%（CI95%:30%-64%）。在接受诱导治疗出现最佳缓解（CR 或CRu）的患者中，利妥昔单抗维持治疗组比对照组明显延长了中位无病生存时间（DFS）（53.7 个月vs.16.5 个月，p=0.0003, log-rank 检验）（表7）。CR 患者的复发风险下降了67%（CI95%:39%-82%）。表7 维持治疗期：利妥昔单抗组 vs. 对照组的疗效结果总结（中位随访时间：28 个月） 无论哪种诱导治疗（CHOP 或R-CHOP）或对诱导治疗的缓解程度怎样（ CR 或PR），利妥昔单抗维持疗法的益处在所有分析的亚组中都获得了证实（表8）。利妥昔单抗维持疗法明显延长了对CHOP（中位PFS：37.5 个月对11.6 个月，p[0.0001）或R-CHOP（中位PFS：51.9个月对22.1 个月，p=0.0071）诱导治疗出现缓解患者的中位PFS。利妥昔单抗维持疗法在对试验诱导阶段CHOP 或R-CHOP 化疗出现缓解的患者总生存时间方面仍产生益处。利妥昔单抗维持疗法对下列所有试验亚组都有益：性别（男性，女性）、年龄（?60 岁，]60岁）、分期（III 期，IV 期）、世界卫生组织（WHO）体力状况分级（0 vs.]0）、B 症状（无，有）、骨髓侵犯（无vs.有）、国际预后指数（IPI：0-2 vs.3-5）、滤泡性淋巴瘤预后指数（FLIPI：0-1vs.3-5）、结节外位点数（0-1vs.]1）、结节位点数（[5vs.≥5）、以前治疗数（1vs.2）、对以前治疗出现最佳缓解（ CR/PR vs. 无变化[NC]/ 疾病进展[PD] 、血红蛋白（[12g/dlvs.≥12g/dl）、b2-微球蛋白（[3mg/lvs.≥3mg/l）和LDH（升高，不升高）。具有高肿瘤负荷的患者亚组除外。初治的弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤在一项随机开放试验中，共有399 例初治的的弥漫大B 细胞性淋巴瘤老年患者（年龄60 到80 岁）或接受标准CHOP 化疗（环磷酰胺750mg/m2,第一天;阿霉素50 mg/m2,第一天;长春新碱1.4 mg/m2,最大量高达2mg 第一天以及第1-5 天强的松40 mg/m2/天），3 周为一周期，共8 个周期，或接受利妥昔单抗375 mg/m2 加CHOP（R-CHOP）。在治疗周期的第一天使用利妥昔单抗。对所有患者（CHOP=197 例，R-CHOP=202 例）进行疗效分析。平均随访时间为31 个月。两个治疗组在预先治疗人口统计学和疾病状态方面都得到了较好的平衡。最终的分析结果证实R-CHOP 组主要疗效终点的无事件生存期出现了有统计学显著意义的明显增加（p=0.0001）。所谓"事件"指的是死亡、复发或淋巴瘤进展或使用新的抗淋巴瘤治疗。R-CHOP 组中位无事件生存期的K-M 估计值为35 个月，CHOP 组13 个月。这等价于风险降低了41%。24 个月时，R-CHOP 总体生存率的估计值为68.2%，CHOP 组为57.4%（p=0.0071）。60 个月的后续分析证实R-CHOP 比CHOP 有益：R-CHOP 总生存率62.4%，CHOP 为50.8%（p=0.0071），等价于风险降低了32%。对所有次要终点（反应率、PFS、DFS、反应时间）的分析证实R-CHOP 较CHOP 有益。8 周期治疗后R-CHOP 组CR 为76.2%，CHOP 组为62.4%（p=0.0028），疾病进展风险降低46%，复发风险降低51%。在所有的患者亚组（性别、年龄、IPI、Ann Arbor 分期、ECOG、?2 微球蛋白、LDH、白蛋白、B 症状、高肿瘤负荷、节外病灶数量、骨髓累计），无事件生存和总的生存风险率（R-CHOP VsCHOP）低于0.83 和0.95。根据年龄调整的国际预后指数[IPI],R-CHOP 治疗对低风险和高风险患者均有益。类风湿性关节炎在3 个随机、对照、双盲、多中心试验中证明了利妥昔单抗治疗类风湿性关节炎的有效性与安全性。试验1（WA17042）是一项有517 例患者参加的III 期双盲对照试验，这些患者对一种或多种TNF 抑制剂治疗无充分反应或不耐受。为入选该试验，患者必须根据美国风湿病学会（ACR）标准诊断为严重的活动性类风湿性关节炎。主要终点为治疗24 周后达到ACR20反应的患者百分数。患者分两次静脉输注1000mg 利妥昔单抗，两次输注间隔15 天，每次输注前先输注100mg 甲基泼尼松龙。所有患者第1 次输注后口服给药甲氨蝶呤（10-25mg/周）外加第2 天至第7 天口服泼尼松龙60mg 和第8 天至第14 天口服泼尼松龙30mg。24 周研究结束后，对病人进行了长期终点的随访，包括第56 周时的X 射线评价。在此过程中，病人可能根据开放标签的延期研究方案接受进一步的利妥昔单抗治疗。试验2（WA17043）是一项比较利妥昔单抗两种剂量水平（2 x1000mg 和2 x500mg）的随机、对照、双盲、多因素（3x3）、双模拟II 期试验。利妥昔单抗在输注或不输注皮质类固醇治疗的情况下（两种治疗方案之一），与甲氨蝶呤每周给药联合治疗对除甲氨蝶呤以外至少1～5 种DMARDs 治疗无反应的活动性类风湿性关节炎患者。试验3（WA16291）是一项评价利妥昔单抗单独治疗和与环磷酰胺或甲氨蝶呤联合用药治疗对使用一种或多种DMARDs 治疗无反应的活动性类风湿性关节炎患者。全部3 个试验都选用每周给药甲氨蝶呤（10-25mg/周）的一组患者作为对照组。对疾病活动度的作用与单独使用甲氨蝶呤治疗相比，全部3 个试验中使用2?1000mg 利妥昔单抗治疗结果导致ACR值至少改善20%的患者比例明显增多（表8）。所有患者的治疗效应相似，与类风湿因子状况、年龄、性别、体表面积、种族、以前用药的种类数和疾病状况无关。所有ACR 反应的单个要素（关节触痛和肿胀数、患者和医生的全面评价、HAQ 伤残指数量表、疼痛评价和C 反应蛋白（mg/dl）都获得了临床上和统计学上的显著改善。表 8. 各种试验中治疗24 周后的ACR 反应率（ITT 人群） 在试验3 中，与甲氨蝶呤单独治疗的ACR20 反应率为38%相比，利妥昔单抗单独治疗的ACR20反应率为65%（p=0.025）。使用利妥昔单抗治疗患者的疾病活动度量表评分（DAS28）明显低于单独使用甲氨蝶呤治疗的患者。使用利妥昔单抗治疗而达到中等至良好EULAR 反应的患者比例明显高于甲氨蝶呤单独用药组（表9）。表 9. 各种试验中治疗24 周后的DAS 和EULAR 反应率（ITT 人群） 放射学反应在对一种或多种TNF 抑制剂治疗反应不佳或者不能耐受的患者中进行研究1，采用X 射线检查对结构性关节损伤进行评价，并且以“改良Sharp 量表”的总分及其各子量表--骨质侵蚀评分和关节腔狭窄评分的变化来表示。在第56 周时，与单独使用甲氨碟呤的一组病人相比较，利妥昔单抗组病人的X 射线进展明显减慢。而且在接受利妥昔单抗治疗的病人中，经过56 周的时间未出现骨质侵蚀进展的比例也较高（见表10）。表10. 在研究1 中第56 周时X 射线的平均改变 对生活质量的影响在所有由患者报告的结果中（HAQ-DI、FACIT-F 和SF-36 问卷调查；见表11 和12），使用利妥昔单抗治疗的患者报告得到改善。与单独使用甲氨蝶呤治疗的患者相比，使用利妥昔单抗治疗患者的残疾（HAQ-DI）和疲劳（FACIT-F）指数明显下降，而按SF-36 问卷调查分类的身体健康和精精健康得到明显改善。表 11 简明健康状况调查表（SF-36）：在24 周时相对于基线的平均和分级改善 表 12. 试验1（WA17042）中在24 周时的HAQ 和FACIT-F 反应 在全部3 个试验中，治疗24 周后其HAQ-DI（定义为个体总分下降]0.25）出现临床上明显改善的患者比例利妥昔单抗大于甲氨蝶呤单独用药。实验室评价在临床研究中，约有10%类风湿性关节炎患者的HACA 检查结果为阳性。其中大部分病人，HACA 的出现与临床症状的恶化没有关系，而且也不会增加随后输液反应的风险。HACA 发生可能与后续治疗中第二次输注时的输注反应或者过敏反应恶化有关，很少会观察到接受后续治疗过程后B 细胞衰竭失败。在全部3 个试验中，类风湿因子（RF）呈阳性的患者使用利妥昔单抗治疗后其 类风湿因子浓度明显下降（范围45-64%）。图1. 类风湿因子（RF）呈阳性的患者使用利妥昔单抗治疗后其类风湿因子浓度变化 除治疗后前4 周里白细胞计数短暂下降以外，使用利妥昔单抗治疗后血浆中的免疫球蛋白总浓度、总淋巴细胞计数和白细胞计数一般都保持在正常范围内。类风湿性关节炎患者在接受利妥昔单抗后的24 周内，其抗流行性腮腺炎、风疹、水痘、破伤风类毒素、流感和肺炎链球菌的抗原特异性IgG 抗体效价保持稳定。在入选于试验3 的患者中研究了利妥昔单抗对生物标志物的影响。在该亚试验中研究了一个利妥昔单抗治疗周期对生物化学标志物浓度的影响。这些包括炎症标志物（白细胞介素6、C-反应蛋白、血清淀粉样蛋白A 和蛋白S100 同种型A8 和A9）、自身抗体（RF 和抗环化瓜氨酸肽免疫球蛋白）的产生和骨转运（骨钙蛋白和1 型胶原蛋白的N-端前肽[P1NP]）。与单独使用甲氨蝶呤治疗相比，使用利妥昔单抗治疗–无论作为单一药物治疗还是甲氨蝶呤或环磷酰胺联合用药治疗–在观察期前24 周期间明显降低了炎症标志物的浓度。利妥昔单抗组的骨转运标志物骨钙蛋白和P1NP 浓度较之甲氨蝶呤单独治疗组明显增加。多疗程治疗24 周双盲对照试验结束后，患者可入选一开放、长期随访试验。这些患者根据治疗医生对疾病活动度的评价，而无论周围B 淋巴细胞计数如何，可按需要接受第二疗程的利妥昔单抗治疗。两个疗程的间隔时间不一；大部分患者在前一疗程结束后6-12 个月接受再治疗, 某些患者需要再治疗的间隔周期较长。根据DAS28 自基线的变化来看（见图2），进一步治疗至少具有与初步治疗相同的效果。图2. 第一和第二疗程之后，DAS28随时间的平均改变（曾接受过抗TNF治疗的人群） 国内临床研究初治的弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤国内一项多中心、随机、开放、对照临床研究在63 例（40-75 岁）CD20 阳性的初治的弥漫大 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤患者中进行，包括试验组32 例，对照组31 例。试验组接受利妥昔单抗+标准CHOP 化疗方案，对照组接受标准CHOP 化疗方案。两组均治疗6 个疗程。每个疗程21 天。试验组中本品在化疗周期第1 天使用，剂量为375mg/m2 BSA ，静脉滴注。结果显示：试验组CR29.0％，PR54.9％，总有效率83.9％。对照组CR31.3％，PR31.3％，总有效率62.5％。

利妥昔单抗注射液的适应症

本品适用于：复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤（国际工作分类B、C 和D 亚型的B 细胞非霍奇金淋巴瘤）的治疗。先前未经治疗的CD20 阳性III-IV 期滤泡性非霍奇金淋巴瘤，患者应与标准CVP 化疗（环磷酰胺、长春新碱和强的松）8 个周期联合治疗。CD20 阳性弥漫大B 细胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）应与标准CHOP 化疗（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）8 个周期联合治疗。

Science Advances：研究者发现单抗抗药性关键机制

异位性皮肤炎　把握1原则不再抓不停凹凸疤打飞梭雷射就有效？皮肤科医师分享凸疤与凹疤成因及治疗方式及早施打肉毒杆菌　解决中风后肢体痉挛陈时中射三箭　目标2030站稳世界精准医疗地位单株抗体药物具有传统化疗没有的优点，过去20年来，这些药物在癌症、自体免疫疾病等治疗发挥重要作用，但受到抗药性困扰，治疗效果受限。北京生物工程研究所与解放军总医院在联合发表一项研究指出，PRSS可切割西妥席单抗靶向性单株抗体（monoclonal antibodies, mAbs）能有效延长患者生命，成为转移性大肠直肠癌（mCRC）的治疗SOP。但抗体治疗面临主要问题，是缺乏疗效相关的生物标记，以及单抗药物的原发性抗药性与继发性抗药性。

过去数据说明，KRAS以及BRAF突变与西妥席单抗治疗mCRC预后状况不佳，反应率低有关联。因此研究耐药机制，寻找有效的mAb治疗相关的生物标记，具有重要临床意义。

西妥昔单抗是一种对抗表皮生长因子受体的单株抗体，可单独或与其他药物同用，治疗转移型结直肠癌以及头颈部鳞状细胞癌等疾病，提高患者存活率。研究者想研究其抗药机制。

PRSS是丝氨酸蛋白酶，早期研究结果说明，由肿瘤细胞分泌的PRSS会借由尿肌酶原和基质金属蛋白酶前体活化，分解外基质导致血管生成、肿瘤侵袭。PRSS与CRC的侵袭、复发、预后有关。在此研究，研究人员进一步阐明PRSS在西妥昔单抗治疗mCRC抗药的关键作用。

首先研究发现西妥昔单抗抗药的癌细胞中，PRSS1的表现，明显高于对西妥昔单抗敏感的癌细胞。之后研究将外源性PRSS1加入人体的结直肠癌细胞（LoVo与DiFi细胞）反过来说，在LoVo与HT-29细胞中沉默PRSS1使其对西妥昔单抗更敏感。

同时，研究证明外源性PRSS1与结肠癌细胞培养上清液以相同方式切割西妥席单抗。且HT-29细胞上清液对单抗分解更彻底，也对西妥昔单抗更具抗药性。

最后，去除PRSS1基因，可提高西妥昔单抗对pEGFG、pAKT和pERK的抑制，而过表现会解除这抑制作用。研究人员从机制上证明PRSS1可切割单克隆抗体，如西妥席单抗等，降低对这些抗体的因应机制，最后发生单抗的抗药性。总结，这些发现表示：PRSS可能通过切割抗体增加抗药性，最后降低疗效。

如何避免单抗被PRSS分解？研究采用SPINK1这个抑制剂。丝氨酸蛋白酶抑制因子Kazal1型(serine protease inhibitor Kazal type 1,SPINK1)由胰腺的腺泡细胞分泌，SPINK1可透过阻止胰腺蛋白酶的活化，保护胰腺不被自身消化掉。透过体内外实验发现，SPINK1可明显抑制PRSS1调解的西妥昔单抗与贝伐单抗的分解。

因此，对于血清PRSS1水平高，抗EGFR治疗也无效的mCRC患者，PRSS1阻断是一个选项。同时研究发现，高PRSS表现水平，只为mAb治疗的不良反应有关，与癌症预后不良无关。对156例mCRC患者的血清PRSS水平分析发现，PRSS表现异常的患者，使用西妥昔单抗治疗的疗效较差。因此相对于CEA和CA19-9等肿瘤标志物，PRSS1可能是最好的预测西妥席单抗疗效的生物标记。只是需要进一步实验。

结论：此研究表明血清PRSS1表现水准和mCRC患者抗药性有关，可作为mCRC疗效的标记。更进一步看，因PRSS与mAbs切割相关，对PRSS的检测不仅可用在CRC，并可用在所有mAbs治疗相关的疾病。这些发现为开发治疗癌症与其他疾病的PRSS1抑制药物或抗PRSS1单抗提供理论基础。同时对mAbs蛋白序列中PRSS1切割位点进行修饰，可增加抗体疗效，使更多患者受益。

话题：免疫疗法, 单株抗体药物, 大肠直肠癌

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