直接凝血酶抑制剂对接受PCI者有益

美国Duke临床研究中心的PeterR.Sinnaeve医生等，在上个月出版的《欧洲心脏杂志》上报告，他们通过研究发现，直接凝血酶抑制剂对于接受早期经皮冠脉介入术（PCI）的急性冠脉综合征（ACS）患者有益——可降低患者的心肌梗死发生率，其作用优于普通肝素。

该研究显示，直接凝血酶抑制剂的益处主要是降低了接受PCI患者的心肌梗死发生率。研究者使用Cox模型并根据患者接受早期PCI的情况，评估了直接凝血酶抑制剂的独立影响。该研究使用的直接凝血酶抑制剂包括阿加曲班、比伐卢定、依非加群、水蛭素和伊诺加群。研究中，共有7049例患者在随机化的72小时内接受了PCI。到30天时，接受直接凝血酶抑制剂治疗者比接受肝素治疗者的死亡或心肌梗死的发生率降低了34％。该研究还发现，对未接受早期PCI的患者，直接凝血酶抑制剂的作用并不优于肝素。

研究者承认，虽然直接凝血酶抑制剂组的心肌梗死发生率较低，但直接凝血酶抑制剂是否对此发挥了主要作用，目前还不能确定。

比卢伐定的基本介绍

关键字：比伐卢定(ANGIOMAX)
在HORIZONS-AMI实验当中，血管成形术後，无论是心脏病患的种族、年龄、糖尿病或肾脏功能高低，这些患者完成30天的疗程後，Angiomax促成负面的临床结果改善，并减少大出血情形，比伐卢定(bivalirudin)是一种近年来应用于临床的直接凝血酶抑制剂，于2000年批准在美国上市，其有效抗凝成分为水蛭素衍生物片段，通过直接并特异性抑制凝血酶活性而发挥抗凝作用，作用可逆而短暂。早期的临床研究显示：比伐卢定抗凝治疗效果确切，且出血事件的发生率较低，和传统的肝素抗凝治疗相比使用更为安全。为了证明比伐卢定在急性冠状动脉综合征（ACS）患者治疗中的有效性和安全性，研究者设计了ACUITY临床研究。
日前，ACUITY研究结果在《新英格兰医学杂志》上发表，有关比伐卢定在对ACS病人实施介入治疗过程中的应用以及应用时机等问题，再次引起心脏病学家的关注以及争议。
甲方:有效降低ACS介入治疗的出血事件——比伐卢定值得一用，ACUITY临床试验旨在对比研究比伐卢定与传统的肝素联合血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂治疗，在高危ACS患者中的疗效和安全性。在近期出版的《新英格兰医学杂志》上刊登的ACUITY研究结果表明单用比伐卢定的疗效与传统抗凝药物相当，在防止缺血事件的同时，能显著减低出血的发生。 ACUITY研究共入选17个国家、13,819名高危的非ST段抬高型急性冠脉综合征患者。病人被随机分为3个抗凝组：普通肝素或低分子肝素与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂联用组，比伐卢定与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂联用组以及单用比伐卢定治疗组。主要观察终点为30天内发生的缺血性复合终点（死亡、心肌梗死或因缺血须行计划外血管再通术）、严重出血事件及总的临床结局（发生缺血性或严重出血事件的总和）。研究结果显示，与肝素+糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂联用组相比，单用比伐卢定治疗组缺血性事件的发生率并未显著增高（7.8% vs. 7.3%; P=0.32），大出血危险性下降了47%(3.0% vs. 5.7%; P<0.001)，总临床结局也有显著改善（10.1% vs.11.7%; P=0.015），比伐卢定单用并不劣于肝素+糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂联用。此外，比伐卢定与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂联用也并不劣于肝素与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂的联合，但也无优势可言。该负责人、哥伦比亚大学医学中心的Stone认为,“进行早期介入治疗的中高危ACS患者，如与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂联用，比伐卢定是肝素或依诺肝素的合适替代物。与肝素+糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂联用或比伐卢定+糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂联用相比，比伐卢定单治可使病人有更为明显的净临床获益，且30天内无事件生存率提高”。
佛罗里达奥克拉心脏病研究所的Bittl认为，比伐卢定组的缺血事件虽然较联合用药组有轻度增加，但不具统计学意义，而其出血事件的发生率明显下降，总临床结局危险性下降了14%，这为比伐卢定的应用提供了强有力的支持。同时，Bittl也强调，与使用传统抗凝药物的病人相比，之前未接受过氯吡格雷治疗的比伐卢定单治组病人缺血事件的发生率增加29%，“据此提示，须进行紧急介入治疗的ACS病人,如未经阿司匹林或氯吡格雷充分预处理，还应予以糖蛋白IIb/IIIa抑制剂治疗”。因此,Bittl认为，经过氯吡格雷预处理的ACS病人，可以用比伐卢定单治替代肝素+糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂联合方案，这一点得到ACUITY试验结果有力的支持。Bittl自己主持的一项研究显示，在不稳定型心绞痛及梗塞后心绞痛患者行冠状动脉成形术过程中，比伐卢定的效果比肝素好，比伐卢定组患者术后7天的总终点事件（死亡、血管再通术及心肌梗死）发生率少于肝素组（6.2% vs 7.9%，P=0.039），出血副作用发生率亦更低（3.5%vs 9.3%，P< 0.001）。ACUITY研究的主要参与者、肯塔基大学的Steinhubl并不认为氯吡格雷会对ACUITY试验结果造成过多影响。他认为该试验使ACS病人的介入治疗向前迈进了一大步，为高危ACS患者提供了保障，单用比伐卢定对改善心血管事件的长期预后是有益的。不过，ACUITY研究的参与者也承认，该研究还存在一些不足之处。其一，试验采用开放性设计，不排除偏倚可能。其二，与某些试验相比，该试验非ST段抬高型心梗者占研究对象59%的比例稍低。其三，研究采用的25%的非劣性检验边界可能太宽。对照组观察到的缺血事件发生率为7.3%，据此估计，试验组缺血事件发生率如高达9.1%也可被认为不劣于对照组，但临床上则可能会认为有意义。
乙方：对ACUITY研究结果持保留态度——应用比伐卢定“三思而后行”虽然ACUITY研究的负责人认为，单用比伐卢定的治疗方案对于急性冠脉综合征患者是安全有效的，但杜克大学的Harrington对ACUITY研究结果持保留态度。Harrington认为，该研究结果仅适用于行介入治疗的中高危ACS病人；非劣性检验边界值过大；比伐卢定治疗在30天内的总临床事件发生率仍较高；氯吡格雷对试验的影响也值得关注，而且也是选择抗凝方案时必须考虑的因素。此外，他还认为，抗凝药物的选择在很大程度上与当地的医疗习惯相关，与医师是否采用介入治疗以及对应用时机的把握等问题有关。因此，要明确ACS的最佳抗凝方案还有一段很长的路要走。来自得克萨斯心脏病研究所的Ferguson曾主持过SYNERGY试验，他的观点与Harrington相似。Ferguson认为，ACUITY研究的结论并没有为ACS的抗凝治疗设立新的标准，只是为ACS提供了另一种用药选择。ACUITY研究结果虽然显示比伐卢定组出血事件发生率下降，但总体临床事件并无显著减少。依Ferguson的观点看，ACUITY研究结果显示，比伐卢定与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂联用在缺血事件、出血以及总临床结局等方面并未优于肝素+糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂联用组，因此在介入治疗过程中，虽然比伐卢定单治是一个不错的选择，但如果决定联用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂，那么，采用比伐卢定来代替肝素是不存在任何优势的。此外，他还认为，比伐卢定并非ACS急诊必须的首选用药，其使用持续时间也不必延续至病人进入导管室。相关摘要比伐卢定治疗急性冠状动脉综合征 Bivalirudin for Patients with Acute Coronary Syndromes Gregg W. Stone, M.D., Brent T. McLaurin, M.D., David A. Cox, M.D., et al.
N Engl J Med（《新英格兰医学杂志》）2006;355:2203-2216　背景：目前指南建议，中高危急性冠状动脉综合征病人应及早进行介入治疗，同时予以抗凝药物，后者包括阿司匹林、氯吡格雷、普通肝素或低分子肝素、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂等。研究人员对凝血酶特异性抑制剂比伐卢定在此类病人中的作用进行了评估。方法：13,819名急性冠状动脉综合征病人被分为3个抗凝组：普通肝素或依诺肝素与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂联用组，比伐卢定与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂联用组，以及比伐卢定单治组。主要观察终点包括缺血性复合终点（死亡、心肌梗死或因缺血须行计划外血管再通术），严重出血以及总临床结局,后者为缺血性复合事件或严重出血的总和。结果：比伐卢定+糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂联用组30天内总缺血性事件率(7.7% vs 7.3%)、大出血率(5.3% vs 5.7%)、总临床结局发生率(11.8% vs11.7%)并不高于肝素+糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂联用组。比伐卢定单治组与肝素+糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂联用组相比，总缺血事件发生率并未增高（分别为7.8% 和7.3%; P=0.32;相对危险度, 1.08; 95%可信区间为0.93～1.24），大出血率显著下降 (3.0% vs.5.7%; P<0.001; 相对危险度, 0.53;95%可信区间为0.43～0.65)，总临床结局率显著下降（10.1% vs.11.7%; P=0.02; 相对危险度，0.86;
95%可信区间为0.77～0.97）。结论：采用介入治疗的中高危急性冠状动脉综合征病人，在使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂的同时，联用比伐卢定的缺血和出血发生率与联用肝素时相当；单用比伐卢定组缺血发生率相似，但出血率有显著下降。

新型口服抗凝药详细资料大全

新型口服抗凝药（NOAC）指不像华法林等传统抗凝药那样作用于多个凝血因子，而是仅抑制某一个凝血因子，其中凝血瀑布中最重要的两个靶点分别为Ⅹa和Ⅱa。目前新型口服抗凝药物特指新研发上市的口服Ⅹa因子和Ⅱa直接抑制剂，前者包括阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班等，后者有达比加群。这两类药物都是针对单个有活性的凝血因子，抗凝作用不依赖于抗凝血酶，口服起效快，相对于华法林半衰期较短，具有良好的剂效关系，与食物和药物之间很少相互作用，口服使用无需监测常规凝血指标，可以减少或者尽量避免因用药不当造成的药物疗效下降或者出血不良事件，且剂量个体差异小只需固定剂量服用，对医生及患者均极为方便。

直接凝血酶抑制剂、直接Ⅹa因子抑制剂获到了越来越多的临床研究证据。

基本介绍药品名称 ：新型口服抗凝药 外文名称 ：NOAC 是否处方药 ：处方药 主要适用症 ：预防及治疗血栓栓塞性疾病 不良反应 ：房颤患者，栓子可能脱落而导致并发症。 主要用药禁忌 ：肝、肾功能不全患者应慎用NOACs 剂型 ：? 运动员慎用 ：慎用 是否纳入医保 ：未纳入 研发背景,药物分类,新型口服抗凝药与传统抗凝药的比较,新型口服抗凝药的套用前景,研发背景血栓栓塞性疾病，如：静脉血栓栓塞(VTE)，包括：深静脉血栓形成(DVT)、肺栓塞(PE)等严重影响患者的生存率。抗凝药物在预防及治疗这一系列疾病上具有积极意义。过去60年，维生素K拮抗剂VKAs)，如华法林作为临床套用最广泛的口服抗凝剂，在预防和治疗血栓栓塞性疾病中发挥了重要作用。传统抗凝药物包括间接凝血酶抑制剂，如针对IIa和Xa因子的普通肝素和低分子肝素；直接凝血酶抑制剂，如水蛭素、重组水蛭素、阿加曲班和西美加群；维生素K拮抗剂华法林等。然而，传统抗凝药在使用过程中存在很多弊端[。传统口服药物以华法林为例，虽然抗栓效果明确，但其代谢易受食物、药物等因素影响，药物起效、失效时间长；治疗视窗窄，需频繁监测患者凝血功能滴定剂量，以最大限度地平衡抗凝效果与出血风险，从而导致患者服药依从性差。此外，肝素也需要持续监测，有严重的出血、血栓形成、骨质疏松等不良反应，且不能口服。低分子肝素虽然较安全，但不能口服，更没有特效解毒剂，不能用于肾衰病人。 基于血栓栓塞性疾病所造成的巨大社会经济负担以及现有口服抗凝剂的缺陷，过去10年里，研究者致力于开发出更安全、有效、使用更方便的新型口服抗凝药物。药物分类根据NOACs的作用靶点，可以将其分为两类：直接Xa因子抑制剂和直接凝血酶抑制剂。 直接 Xa 因子抑制剂凝血因子Xa是外源性及内源性凝血途径的交汇点。通过在在磷脂膜表面形成磷脂复合物，即凝血酶复合物，进而激活凝血酶原。直接Xa因子抑制剂即通过与Xa因子的活性位点结合，阻止凝血酶原转变为凝血酶从而发挥抗凝作用，且抗凝作用不依赖内源性抗凝血酶。代表药物包括：阿哌沙班、利伐沙班、依杜沙班。骨科术后一级预防VTE的ADVANCE试验中，阿哌沙班效果优于依诺肝素，同时二者引起的严重出血发生率无明显差异。 直接凝血酶抑制剂凝血酶(凝血因子II a)在凝血过程中具有核心作用。直接凝血酶抑制剂特异性阻滞凝血酶的活性，从而阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，阻断了“凝血瀑布”的最末步骤。直接凝血酶抑制剂的抗凝作用不需辅因子，且与维生素K无关；其抗凝效果具浓度依赖性；以灭活游离凝血酶，也可灭活与纤维蛋白结合的凝血酶。代表药物为达比加群。新型口服抗凝药与传统抗凝药的比较新型口服抗凝药的优势相较于传统抗凝药物，新型口服抗凝药(NOACs)具有以下优势： 起效快、半衰期短NOACs达峰时间基本在4h以内，能够快速发挥其抗凝作用，因此与华法林不同，在套用初期不需肝素类药物的桥接。同时，NOACs的半衰期也远小于华法林，在围手术期或有创操作前调整凝血功能及药物桥接时具备优势。 相互作用少、效应剂量变化小 ：相比华法林，NOACs与其他药物相互作用的位点少，因此，NOACs相互作用药物的可控性比华法林强。此外，NOACs的推荐指导剂量适用于大多数人，且在不同年龄、性别、种族等情况下无明显效应差别，这就增加了患者的依从性。 不需实验室监测由于NOACs的抗凝活性不依赖于抗凝血酶且治疗窗宽、效应剂量变化小，因此不需规律监测凝血以根据INR值频繁调整用药。 较低的颅内出血率出血倾向是抗凝治疗不得不面对的并发症，尤其是颅内出血，常是致命性的。在多个临床 Ⅲ期试验中，和华法林相比，NOACs降低了颅内出血发生率。新型口服抗凝药的劣势 缺乏特异对抗剂至今仍无有效的NOACs对抗剂，而出血风险在抗凝治疗中是不容忽视的，一旦患者出现出血可能，推荐使用活性炭以减少NOACs的胃肠道吸收、尝试透析以减少外周血药物浓度(针对低血浆蛋白结合率药物)或输注血液制品。 缺乏有效的实验室评估抗凝效果方法尽管NOACs治疗视窗宽，但目前没有特异性观察其治疗水平的实验室指标，存在医生对患者服药监控茫然的问题。 半衰期短，漏服后可能出现严重并发症NOACs较短的半衰期是一把双刃剑。由于半衰期短，为达到持续的抗凝效果，NOACs需要每天服用。如果漏服，其生物学效应很快消失，因而存在治疗漏洞，尤其是房颤患者，栓子可能脱落而导致并发症。反观华法林，由于半衰期长，生物学效用在服药后的4 d左右仍未消失，即便患者漏服2～3次，也不至于很快引起并发症。 肾功能、肝功能不全的影响NOACs部分由肾脏排泄，肾功能不全的患者对NOACs药物敏感性强，从而增加了出血风险；尽管NOACs仅有一少部分是由肝脏代谢，然而也会增加肝脏负担，因此，肝、肾功能不全患者应慎用NOACs。 其他价格昂贵；同时NOACs也存在影响其作用的药物，如CYP3A4和P-gp强抑制剂。新型口服抗凝药的套用前景目前在全球各地，新型口服抗凝药物治疗血栓栓塞性疾病的多个临床适应证已获得核准。虽然短期内，新型口服抗凝药物尚无法完全取代传统的抗凝剂，但是毫无疑问，NOACs的研发将为抗凝治疗带来新的思路和曙光。

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