新技术刷新眼用制剂给药系统(药剂学的发展经历了哪几个阶段)

“在现有临床应用的眼用制剂中，滴眼液占70%左右，软膏剂占17.4%。但是，这些临床常用的眼用制剂仍存在诸多不足，而近年来国内外涌现出的一些新技术应用于眼用制剂开发可解决部分问题。”日前，长春中医学院药学院制剂学教授、中国中医药科技交流中心的李超英教授在接受采访时，对眼用制剂目前存在的问题以及国内外最新的研发进展进行了阐述。

新技术帮助跨越障碍

他说，滴眼液存在的主要问题是生物利用度较低，约95%的活性药物会流失，药效维持短，给药频繁，一般规定给药3～5次/天，但实际应用时可多达10～20次/天，给药剂量也不易控制，并且由于夜间给药不便,使得药理峰谷现象突出；而软膏剂中的基质因其透明度和折光率的因素，可造成视野模糊。

据李超英介绍，新型眼用制剂给药系统因能长时间平稳地释放药物、减少给药次数、消减峰谷现象、避免药物流失、提高生物利用度、减少给药剂量等，成为当前眼用制剂研发的主要趋势。值得关注的是，国外科研人员正在采用超声波、脉冲喷射等独特的给药技术来研制眼用制剂新型给药系统。

用超声波实现非侵入给药。眼给药系统中一项新技术的应用，是将药物经超声波“振动”进眼内，这是一种非侵入性给药技术。美国华盛顿医学超声研究所的实验研究显示，超声振动可以将亲水性物质更多地输送到眼内。尽管在研究中，实验动物的眼角膜上出现了一些小泡，但在治疗结束后90分钟内，这些小泡都会消失，对眼没有结构性的损伤。

用脉冲喷射技术突破给药屏障。有些药物即使已经被注射进眼内，可能仍无法穿透血-视网膜屏障。对此，斯坦福大学正在开发液体微喷射技术（liquid mi-crojets）。该项技术可将药物直接输送入视网膜血管。

研究人员将他们开发的装置称为“蒸汽气泡驱动的脉冲液体微喷射器”。这种装置可以将药物-电解质溶液以15微米宽，60米/秒的速度喷射进眼内。液体流可以穿透血管壁，穿透区只有60微米宽，不会对周围的血管壁造成损伤。但存在的问题是，一次脉冲只能输送很少量的药物，对大多数疾病还达不到治疗剂量。并且由于这种液体喷射器是手动装置，多次脉冲又会增加血管受损的机会。对此，斯坦福大学的科研人员正在开发可以一次输送大量药物的喷射装置。

通过隐形眼镜释放药物。新加坡生物工程和纳米技术研究所的科研人员最近开发出一种多聚物制成的镜片。即先将药物和多聚物溶液混合，之后再进行聚合，从而形成透明的片材。药物也可被包裹在多聚物纳米微粒中，在镜片制作之前将纳米微粒分布在制作镜片的材料中。通过改变纳米微粒的大小，浓度以及结构，可以控制药物释放率，同时又不影响镜片的透明度。佛罗里达大学的科学家也在用这种方法制作可释放药物的隐形眼镜。研究小组目前已经开发出含有药物微粒（治疗青光眼的噻吗洛尔和治疗干眼症的环孢素）的软镜片，其可以稳定地将药物释放到眼内。但这种可释放药物的隐形眼镜价格非常高。

重视眼用中药开发

据李超英教授介绍，虽然眼科药物市场总量不大，但近年来增长迅速，市场份额不断扩大。目前临床正在研究和已注册的眼用凝胶剂就已有十多种，包括盐酸左氧氟沙星眼用凝胶，阿昔洛韦眼用凝胶，小牛血去蛋白提取物眼用凝胶，重组牛碱性成纤维细胞生长因子（融合蛋白）眼用凝胶，环孢素眼用凝胶，妥布霉素眼用凝胶（在体凝胶），硝酸毛果芸香碱眼用凝胶，牛磺酸眼用凝胶等。申请的相关专利有加替沙星外用及眼用凝胶制剂，阿奇霉素眼用凝胶，可滴眼用在体凝胶制剂及其制备方法，硝酸毛果芸香碱眼用凝胶，环孢素眼用凝胶，左旋氧氟沙星眼用凝胶，硫酸阿托品眼用凝胶，左旋氧氟沙星外用及眼用凝胶制剂，无菌可滴眼用凝胶制剂及其制备方法等。由此也可以看出，眼用中药新型给药系统的开发比较薄弱。然而值得关注的是，近年来在国内医药市场中，眼用中成药的表现可与化学药平分秋色，甚至略占优势。

李超英教授认为，由于中成药综合疗效好，副作用小，价格较低，在临床应用中可能更符合眼疾患者的需求。因此，中药眼用新型给药系统具有广阔的开发前景。

药剂学的发展经历了哪几个阶段

药剂学经历了3个阶段，分别是物理药剂学，生物药剂学和临床药剂学。

古代近东地区的古埃及和古巴比伦遗留下来的，著录于公元前十六世纪的《伊伯氏纸草本》是古代近东地区药剂学的重要著作，收录有散剂、膏剂、硬膏剂、丸剂、印模片剂、软膏剂等多种剂型，此外还收录了制剂处方，生产工艺和用途等重要信息。

欧洲药剂学起始于公元一世纪前后，罗马籍希腊人，被欧洲各国誉为药剂学鼻祖的格林在他的专著中著录了散剂、丸剂、浸膏剂、溶液剂、酊剂、酒剂，人们称之为格林制剂，其中很多剂型至今仍在一些国家应用。

随着十九世纪以来西方机械文明的发展，大量制药机械产生，药物制剂的生产工艺发生巨大的变化，药剂学作为一门专门学科从原来的药物学中独立出来，同时药剂学的研究范围也突破了格林制剂的范围，不断地扩展。

进入二十世纪医学、生命科学和其他相关基础科学的飞速发展，药剂学发生了翻天覆地的变化：在基础理论方面，20世纪50年代，物理化学尤其是非平衡态物理化学的一些理论被应用在药剂学领域，产生了一些药剂学基本理论如药物稳定性理论、溶解理论、流变学、粉体学等。

在药物新剂型方面，产生了缓控释制剂、被动靶向制剂、主动靶向制剂等新剂型，给药途径也由原来单一的口服给药和注射给药，扩展到了粘膜给药、透皮吸收给药等多种途径。

在药物应用方面，产生了一个全新的分支学科：临床药学，将原来简单的“医护”概念扩展为配合全程药学监护的“医药护”概念。

扩展资料：

一、药剂学的特点

药剂学是针对药物制造的综合应用技术学科。根据药物理化性质不同，体内吸收代谢特点不同，要达到治疗的效果，减少毒副作用，不良反应，需要在药物的生产加工中采取合适的处方设计，生产工艺；使用中采用适合剂型，适合的给药途径；同时也满足药物本身的保管，运输的要求。

药剂学主要针对药物剂型开展研究，在设计一种药物剂型时，除了要满足医疗、预防的需要外，同时须对药物的性质、制剂量的稳定性、生物利用度、质量控制以及生产、贮存、运输、服用方法等到方面加以全面考虑，以达到安全，有效和稳定的目的。

二、研究对象

1、新制剂设备开发

层流式高效空气净化操作台、全自动洗瓶菌机、全自动蒸气高压灭菌设备以及辐射灭菌、静电滤过除菌设备，流能磨，真空干燥机，多功能制粒系统，全自动灯检机等

2、新技术制剂研究

新型靶向给药系统、载体给药系统、口服缓控释给药系统、新型黏膜给药系统、生物技术药物的新型给药系统，以及生物药剂学等方面。特别是随着研究的深入，分子药剂学开始引人关注。

分子药剂学是从分子水平上来研究给药系统的构建、体内外过程与行为、作用规律与机理等，其发展代表着药剂学发展的新趋势，预计分子药剂学（及分子生物药剂学）将成为未来药剂学的一个重要科研方向。

-药剂学

经皮给药系统(TDDS)

【答案】：经皮给药系统(transdermal drug delivery systems，transdermal therapeutic systems，简称TDDS，TTS)：是指经皮给药的新制剂，常用的剂型为贴剂(patch)，该制剂经皮肤敷贴方式给药，药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度，并在各组织或病变部位起治疗或预防疾病的作用。

药物传递系统的种类

国外现有规格不同的缓/控释制剂商品达数百种以上，其剂型亦有片剂、胶囊、栓剂、渗透泵、透皮贴片、药条、植入剂、粘膜粘附剂及注射剂等多种形式，其中以口服缓/控释制剂发展最快。

缓释微丸胶囊剂与缓释片相比，具有安全系数高的特点，一个胶囊是由上百粒缓释微丸组成，若有个别小丸进入胃肠道后发生迅速崩解释药的现象，其影响是微小的，而缓释片若有崩释现象，因其单次剂量比普通制剂大，其后果是不言而喻的了；而且缓释微丸胶囊不易对胃空速率慢的患者发生叠加释放的现象，以及不易受胃液pH值变化的个体差异的影响。

因此，缓释微丸胶囊比缓释片更具有发展前景。

我国早在1977年版的中国药典就收载了防治血吸虫病的没食子酸锑钠缓释片，但在这方面的研究直到80年代才被广泛重视。

1995年我国批准的缓/控释制剂就有7个，脂质体、微球、毫微粒等亚微粒分散给药系统以及结肠定位给药系统这类口服靶向给药制剂国内研究也很活跃(目前脂质体已有批准生产的品种)。

今就以下几个侧面进行概述。

1 新型缓/控释制剂研究概况

1.1 胃内滞留型控释给药系统

1.2 脉冲式给药系统 根据时辰药理学研究，药物的治疗作用、不良反应和体内过程均有时间节律，这已成为设计定时释药这类控释制剂的重要依据。

释药方式符合人体昼夜节律变化的规律，这是近代药剂学研究的一种新型释药模式。

国外有多家制药企业正在研究开发这类脉冲式给药系统，国内亦已开始研究。

制剂新技术促生布洛芬新剂型

布洛芬（IBU）是临床应用比较广泛的首烷基苯丙酸非甾体抗炎药。但是，它在实际应用中常会产生胃肠道不良反应；另外，由于它的生物半衰期短，维持治疗浓度需要频繁用药，加重了它的胃肠反应，甚至导致胃肠出血；同时对肾脏也有损害作用。近年来，随着科技的进步，出现了多种制剂新技术，国内外研究者使用些新技术对IBU新剂型的开发进行了有益的探索。
■脂质纳米囊载体延缓药物释放
由于脂质纳米胶囊（LNC）粒径极小，因此很有希望制成注射剂或口服释药系统。研究采用新的制备方法制备粒径范围在50纳米的具有生物兼容性的IBU-LNC，IBU混入LNC的程度高达94%～98%，体外药物释放实验表明在磷酸盐缓冲液中药物释放可达到24小时。大鼠甩尾实验中，与单独使用IBU溶液剂相比，静脉注射IBU-LNC的AUC的半衰期分别高16%和19%，但平均滞留时间没有变化；口服IBU-LNC 的AUC比IBU溶液剂高18%，平均滞留时间长27%。口服IBU-LNC，IBU溶液和静脉注射IBU-LNC在给药30分钟后的镇痛作用相同，但口服IBU-LNC镇痛作用能延长至4 小时，注射IBU-LNC疼痛减轻可延迟至少两小时。由此可见LNC具有延缓药物释放的特性，既可以静脉注射也可以口服给药，静脉注射可避免血管阻塞，口服有利于提高药物的生物利用度，是具有广泛应用前景的纳米制剂。
■复合物提高生物利用度
IBU与蛋黄卵磷脂制成卵磷脂-IBU复合物后可明显减小胃刺激，这一结果为抗“NSAID胃病”的研究提供了新的方向。另外，IBU在大鼠体内的药动学研究表明，蛋黄卵磷脂-IBU复合物比IBU片剂生物利用度明显提高，相对生物利用度为138%。
聚合物复合物Al203/L-乳酸聚合物（PLLA）/聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）与IBU制备成复合物。IBU释放速度与其晶型有关。加入金属氧化物（Al203）和生物可降解聚合物（PLLA）都可促进IBU晶体药物的释放。而且这些复合物还可调节立体异构为R（-）和S（+）型药物的释放。
■IBU人工骨实现双重目标
用多孔羟基磷灰石人工骨（PHA）作为药物载体，将药物直接灌装在材料内部，依靠材料的孔隙率和孔径来控制药物的释放，达到局部缓慢、持久释药的目的，以利于骨、关节病变的治疗。研究人员用蜂蜡制备PHA复合药物缓释骨架，对装载IBU的人工骨（IBU-PHA-WAX）进行体外释药试验，PHA包裹蜂蜡后可有效地达到控制药物释放的效果。本药物缓释系统实现了以不同浓度蜂蜡调节药物释放速率，同时依靠蜂蜡的生物降解和溶蚀作用，不影响新骨的长入，从而确保大孔径、高孔隙率的PHA骨架的骨修补优势，实现优良骨修补和药物治疗的双重目的。
■IBU晶体可产生不同剂型
采用替换溶剂法、改变温度法和蒸发溶剂法可制备IBU晶体，通过用不同的溶剂可制备立体状、针状、层状的晶体。这些晶体有着不同的溶解性和特性，对剂型的生产有着很大的影响，所以在制备IBU制剂时，可以选择合适的方法制备IBU晶体。
IBU在乙醇和水中溶解度不同。搅拌IBU饱和溶液，从60℃冷至室温，会发生相位分离，IBU在水相中结晶。筛分干燥后就可制得IBU球晶。球晶的可压缩性和溶解度都有所提高。在乙腈和甲醇溶剂中也可制备IBU球晶。
Maheshwari等用少量十六烷基乙醇做辅料采用熔融凝固技术（MST）制备了IBU小球（beads），该法得到球型小球达90%以上。用DSC，FT-IR和SEM等方法评价小球的产率、微晶粒性质、破碎强度和释放动力学。粒子大小范围、破碎强度、松密度和振实密度与产率的关系变化较大。药物释放遵循非Fickian Ⅱ型转运方式，起始阶段药物释放速率随着CA用量的减少而呈直线下降，随后呈曲线降低。而国外学者采用无赋形剂一步熔融凝固法来制备IBU小球，这种无赋形剂的小球形状不规则，机械强度高，可流动，但溶解度低，搅拌速度和聚乙烯醇（PVA）可影响结晶时间。
■RESS技术制备IBU微粉
超临界流体快速膨胀技术（RESS）是利用超临界流体的快速膨胀来制备药物的新方法。国内学者采用超临界CO2快速膨胀法制备了IBU微粉，考察了预膨胀压力、预膨胀温度、沉降室温度、喷嘴直径等因素对微粒直径的影响，并在不同实验条件下采用RESS法制得了不同粒径的1号微粒（平均粒径为4～26微米），适当升高预膨胀压力、降低预膨胀温度及喷嘴直径，制得的1号微粒粒度分布窄、平均粒径小；XRD表征说明RESS法制备的微粒晶型完整。

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