非小细胞肺癌一线治疗进展

肺癌是目前全世界都面临的严重健康问题。每年都有超过110万的病人死于肺癌,吸烟与肺癌的发生密切相关。在美国,无论男性还是女性,肺癌均是首位的癌症死因。目前大多数NSCLC患者在诊断时已处于疾病晚期,Ⅳ期患者的5年生存率还不到1%。20世纪90年代后,尽管一些新药含铂方案(如泰素、多西他赛和吉西他滨联合顺铂或卡铂)已广泛用于晚期NSCLC的治疗,但仅适度改善了生存(与老药含铂方案相比,使中位生存时间延长1~2个月),故目前晚期NSCLC的治疗需求远未得到满足。

一线治疗

目前晚期NSCLC一线治疗领域已达成的共识是:

1.两药含铂方案治疗体力评分佳的晚期NSCLC,可延长生存期,改善生活质量。

2.第三代新药方案优于老药方案。

3.具有较佳PS评分的老年患者可安全地接受化疗。

4.化疗的临床效益在PS2的患者中仍不确定。

多项Ⅲ期随机临床试验、重要的协作组研究及荟萃分析均显示,新药两药含铂方案一线治疗晚期NSCLC的疗效相同。各方案间的主要区别在于毒性特征、给药的方便性和治疗费用的不同。在美国,晚期NSCLC一线治疗的总体缓解率为20%~50%,中位生存期为8~10个月,1年生存率为30%~35%,2年生存率约为10%~15%。

目前看来,应用化疗治疗晚期NSCLC已经达到了平台期,而为了进一步提高晚期NSCLC的治疗效果,多项随机临床试验评估了分子靶向药物联合化疗一线治疗晚期NSCLC的疗效和安全性。在各种治疗肺癌的靶向药物中,EGFR抑制剂吉非替尼或Erlotinib联合化疗一线治疗晚期NSCLC的随机对照研究结果均为阴性,未证实化疗联合EGFR抑制剂可改善生存。

在2005年ASCO 和WCLC会议上报告的ECOG4599研究比较了泰素/卡铂±贝伐单抗一线治疗晚期NSCLC的疗效。该研究证实,贝伐单抗联合泰素/卡铂一线治疗非鳞型NSCLC较单纯泰素/卡铂化疗能显著提高客观缓解率(27%对10%,P

体力评分佳老年病人的一线治疗

大量临床研究表明,年龄超过70岁但PS评分佳的老年病人能成功接受联合化疗。

意大利研究组评估了长春瑞滨治疗老年NSCLC患者(中位年龄74岁)的疗效,其中PS0~1分的患者占76%。结果显示,长春瑞滨组中位生存期和1年生存率均显著优于观察组。ECOG5592研究也支持具有较佳PS评分的老年患者可接受以顺铂为基础的联合化疗。该研究的三组病人(顺铂/VP-16组、顺铂/大剂量泰素组及顺铂/小剂量泰素组)中均有10%~17%的患者年龄大于70岁,这部分患者的缓解率及无进展生存均与70岁以下患者相近。

ECOG1594研究分层分析显示,年龄

体力评分差患者的一线治疗

在晚期NSCLC患者中,PS为2的病人占了相当大的比例,且被排除在临床试验之外。目前证据支持,化疗可以改善PS为2患者的疾病相关症状,且较不治疗可延长生存,然而与PS为0/1的患者相比,PS为2的患者总体预后仍很差。ECOG1594研究、CALGB9730研究、ECOG1599研究以及SWOG0027研究等均对PS为2的患者进行了分析。结果显示,此亚组患者中位生存期多为2~4个月,且具有相对较高的毒性发生率。分子靶向药物在此亚组人群中的角色值得探讨。

小 结

不吸烟是预防肺癌最有效的方法。对于Ⅳ期且PS评分较佳的NSCLC患者,化疗可以改善生活质量及生存,应用靶向药物治疗NSCLC具有美好的前景,而化疗联合靶向药物将可以使ⅢB/Ⅳ期 NSCLC最终成为一种“慢性”疾病,使患者得到更长期的生存。

表1ECOG4599:泰素/卡铂(PC)±贝伐单抗(B)一线治疗晚期NSCLC疗效

PC PCB P值

评估病人数431424

总缓解率(%)1027.2

中位生存期(月)10.212.50.007HR0.77

疾病进展时间(月)4.56.4

1年生存率(%)43.751.9

2年生存率(%)16.922.1

男性 女性

总生存 HR0.69HR0.96

P=0.003P=0.8

2023纳入医保的肿瘤药

需要看政府规划。
在2018年，泰瑞沙在医保支付标准为510元（80mg/片)，即15300元/盒/月；2021年泰瑞沙最新医保价格为5580元/盒（规80mg*30片）
119种药品谈判成功，平均降价50.64%。
此次谈判，有50余种抗肿瘤药被纳入医保。
其中，与肺癌患者有关的获批药品有奥希替尼、阿美替尼、安罗替尼、克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、厄洛替尼、阿法替尼8款靶向治疗药物，卡瑞利珠单抗、贝伐珠单抗2款免疫抑治疗药物。
靶向药
1.奥希替尼：一线治疗肺癌入医保
奥希替尼备受瞩目。III期临床研究FLAURA数据显示：EGFR敏感突变的肺癌患者，一线使用奥希替尼的无进展生存期高达18.9个月，远远高于一代靶向药的10.2个月。奥希替尼是目前唯一一个总生存期（OS）数据超过3年的靶向药物。研究证实，奥希替尼入脑效果良好，可减少52%的脑转移进展风险。
此次医保谈判结果显示：
奥希替尼的医保支付范围为：
1.表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗；
2.既往因表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检验确认存在EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的治疗。
以往肺癌患者二线使用奥希替尼才可通过医保报销，今后一线使用奥希替尼的患者就可以进行医保报销。
2.克唑替尼：一线治疗晚期肺癌入医保
克唑替尼是由辉瑞公司研制的一种酪氨酸激酶受体抑制剂，对应靶点包括ALK、HGFR（c-Met)、ROS1(c-cos)和RON，属于ALK一代靶向药。2013年克唑替尼在中国上市，并于2018年10月进入医保乙类目录，支付标准为260元/250mg粒，219元/200mg粒。
克唑替尼主要适用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者或ROS1阳性的晚期非小细胞肺癌患者。在临床实验中被证实对肺癌ALK突变患者显示出高活性。克唑替尼治疗肺癌有效率可达到65%以上，中位无进展生存期（PFS）8-10个月。
此次医保谈判显示，克唑替尼的医保支付范围为：限间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者或ROS1阳性的晚期非小细胞肺癌患者。
3.阿来替尼：一线治疗晚期ALK阳性肺癌
阿来替尼是第二代ALK抑制剂，2018年8月在中国获批上市。研究数据证实，ALK阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受阿来替尼一线治疗后，中位无进展生存期（PFS）长达34.8m，显著优于其他方案，同时有着更好的安全性。

法律依据：《中华人民共和国社会保险法》
第二十八条符合基本医疗保险药品目录、诊疗项目、医疗服务设施标准以及急诊、抢救的医疗费用，按照国家规定从基本医疗保险基金中支付。
第二十九条参保人员医疗费用中应当由基本医疗保险基金支付的部分，由社会保险经办机构与医疗机构、药品经营单位直接结算。社会保险行政部门和卫生行政部门应当建立异地就医医疗费用结算制度，方便参保人员享受基本医疗保险待遇。
第三十条下列医疗费用不纳入基本医疗保险基金支付范围：
（一）应当从工伤保险基金中支付的；
（二）应当由第三人负担的；
（三）应当由公共卫生负担的；
（四）在境外就医的。
医疗费用依法应当由第三人负担，第三人不支付或者无法确定第三人的，由基本医疗保险基金先行支付。基本医疗保险基金先行支付后，有权向第三人追偿。

肺癌晚期最好采取什么要治疗

近日，2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上报告的一项新的临床试验数据显示：与化疗相比，两种免疫治疗药物一线联合治疗，可提高晚期非小细胞肺癌患者的总体生存率。

目前，晚期肺癌的系统治疗手段主要有：化疗、靶向治疗和免疫治疗。一线治疗方案的选择，对患者的预后和生活质量很关键。而化疗的毒副作用，给部分患者带来较大痛苦，因此，专家们一直在寻找理想的“去化疗”替代方案。

CheckMate-227是一项全球性的3期临床试验。该研究纳入了2000余名未经治疗的EGFR和ALK阴性的晚期或复发性非小细胞肺癌患者。数据表明，纳武利尤单抗（欧狄沃，Opdivo）与小剂量伊匹木单抗（Ipilimumab，Yervoy）联用，可作为晚期NSCLC患者一线无化疗新选择。纳武利尤单抗是一种PD-1抑制剂，伊匹木单抗是一种CTLA-4抑制剂，它们是两种不同但存在互补性的免疫检查点抑制剂。

瑞士洛桑瓦杜瓦大学中心医院Solange Peters教授说：“CheckMate-227首次表明，相较化疗，纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合治疗可延长NSCLC患者生存期。这些患者已有多种一线治疗方案，包括PD-1药物联用化疗或单用PD-L1药物。现在，他们又有了一种去化疗的新选择，即纳武利尤单抗加伊匹木单抗。”

“如今关键的是要开发一种方法，为每个患者匹配最佳的一线治疗方案。我们还需要再耐心等待一段时间，看看哪种治疗真正能提高长期生存率。5年生存期将告诉我们答案。第二步的关键是比较各方案的毒性。腹泻、皮疹和疲劳是最常见的不良反应。我们使用了小剂量的伊匹木单抗（每6周1mg），这样患者更耐受，停药率更低，治疗相关的毒性和死亡更少。所以这是一种高度可控的治疗方法。”Peters教授补充道。

意大利米兰国家肿瘤研究所Marina Chiara Garassino博士表示：“这些数据表明，我们对转移性非小细胞肺癌的一线治疗除了化疗加免疫治疗（不论PD-L1表达如何）和免疫治疗单药（PD-L1≥50%）外，又有了新的选择。”但她提醒，我们还要了解在实践中哪种疗法最适合每位患者。这需要更多关于生物标记物的信息，以实现个性化治疗。

O药+Y药双免疫一线成功

这项研究的第1部分旨在评估，与化疗相比，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗用于一线治疗晚期NSCLC患者的疗效。

在第1部分中，PD-L1表达1%以上的患者（n=1189）被随机分为三组：纳武利尤单抗加小剂量伊匹木单抗、纳武利尤单抗和基于组织学的化疗。PD-L1表达小于1%的患者随机分为纳武利尤单抗加小剂量伊匹木单抗、纳武利尤单抗联合化疗或化疗。

与化疗相比，纳武利尤单抗加伊匹木单抗的总生存期明显延长：在PD-L1>1%的患者中中位总生存期为17.9个月，化疗组为14.9个月。无进展生存率、客观缓解率和缓解时间均高于化疗。PD-L1<1%的患者中和化疗相比，总生存率也有明显的改善。

所有患者的3-4级治疗相关不良事件发生率方面，纳武利尤单抗加小剂量伊匹木单抗组为33%，纳武利尤单抗组为19%，化疗组为36%。

不过，这项试验也存在一定局限性。试验开始时，化疗联合免疫疗法以及免疫疗法单药治疗尚未获批用于NSCLC的一线治疗，因此实验组未与这两种目前的标准治疗进行比较。

肺癌的治疗方法有哪些？

肺癌的治疗方法分两大块，首先取得病理以后把肺癌分成小细胞肺癌和非小细胞肺癌两大类。如果是小细胞肺癌，以化疗联合放疗为主的综合治疗，如果是非小细胞肺癌，要细分是腺癌还是非腺癌。如果是腺癌，要根据基因突变的情况来决定是否应用靶向药物。如果是非腺癌，以综合治疗为主。对于所有的非小细胞肺癌，首先要评估它的临床分期。ⅢA期以前，要争取手术切除，就是根治术，术后再根据病理决定后续的治疗。如果不能手术的患者，要考虑是基因突变型的，还是基因非突变型的，根据这些来决定靶向治疗的路径，还是放化疗的路径。临床还有一些晚期的肺癌，既没有手术机会，也没有放疗、化疗的机会，这些患者，要给与最佳的支持治疗，或者是通过基因检测，来应用一些相应的分子靶向药物的治疗，甚至最新的免疫治疗，延长患者的生存。

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