美发现胰腺干细胞扩增关键信号途径

美国Scripps研究所日前进行的一项新研究，揭示了胰腺干细胞扩增所需的重要信号途径。这项研究将有助于研发出能预防或逆转胰岛素依赖型糖尿病（IDDM，1型糖尿病）。该研究由美国健康研究院资助、为期5年，其研究结果公布在日前出版的《生物化学杂志》（Journal of BiologyChemistry）上。

I型糖尿病是由身体免疫系统选择性地破坏产胰岛素的胰腺小岛β细胞引起的。小岛β细胞存在于整个胰腺中，并且由两种类型的细胞构成：能产生使血糖水平升高的胰高血糖素（glucagon）的α细胞和制造胰岛素的β细胞。

该研究组的研究重点放在了能分化成β细胞的胰腺祖细胞上。这项研究的总目标是探索两种蛋白BMP4和Id在促使胰腺祖细胞扩增中的作用。该研究所Sarve-tnick实验室的华人博士后洪华是这项研究的主要完成者。

从胰腺祖细胞到β细胞的分化进程由一些起关键作用蛋白的表达来控制，这些蛋白包括一类叫做bHLH转录因子的蛋白质，这些蛋白因子调节基因的表达。Id（分化因子抑制）是一个与多种细胞过程（包括细胞扩增）有关的蛋白质家族。Id蛋白的主要功能是结合并抑制bHLH蛋白的功能，其中就包括那些对胰腺发育很重要的bHLH蛋白质家族成员。因此，Id蛋白在发育中的胰腺与bHLH蛋白结合并阻止它们分化成成熟的产胰岛素细胞。

有趣的是，Id蛋白的表达能够由其他类型细胞中的骨骼形成蛋白（BMPs）靶标诱导。研究组想知道BMPs是否能导致Id表达的增加，以及这种情况是否会导致胰腺祖细胞的扩增受阻。

研究组使用了多种技术来验证这些假设，例如使用了胰腺祖细胞AR42J细胞和转基因小鼠模型。研究的结果表明，BMP4信号途径是必须的，并且对AR42J祖细胞扩增已经足够，而这种生长与Id表达的增加相一致。研究组还采用了免疫组织化学染色方法证明BMP4和Id蛋白大量存在于胚胎小鼠的胰腺中。

研究人员认为，胰腺祖细胞可能是从胰腺上皮管细胞衍生出来的。该实验室使用的小鼠胰腺模型含有来自上皮管的大量再生干细胞。他们发现，当将能抑制BMP4的一种抗体注射到这些小鼠体内时，能限制减少扩增的管细胞的数量。研究组还发现这些小鼠中BMP4的抑制导致一种bHLH蛋白依赖因子PAX6表达的增加，这种因子是胰腺小岛细胞最终分化所必需的。

该研究的结果表明，BMP4的刺激能抑制由Id诱导的内分泌祖细胞的分化，它的另外一个作用是促进扩增。这些结果揭示出了一个新颖的、能解释胰腺上皮祖细胞扩增和分化平衡的信号途径。这些实验结果使人们对胰腺干细胞扩增所需的信号途径有了新的了解。该研究是向着改善糖尿病患者治疗效果以及预防前进的一个新起点。

干细胞的分类

根据分化潜能分类：x0dx0a（1）全能干细胞：具有自我更新和分化形成任何类型细胞的能力，如胚胎干细胞；x0dx0ax0dx0a（2）多能干细胞：具有产生多种类型细胞的能力，但却失去了发育成完整个体的能力，发育潜能受到一定的限制；x0dx0ax0dx0a（3)单能干细胞（也称专能、偏能干细胞）：只能分化为成体组织、器官中的细胞。x0dx0a根据来源分类：x0dx0a（1）胚胎干细胞：指由胚胎内细胞团或原始生殖细胞经体外特殊培养而筛选出的细胞。x0dx0a胚胎干细胞(ES细胞)具有发育的全能性，能分化出成体动物的所有组织和器官。ES细胞的研究可追溯到上世纪五十年代，由于畸胎瘤干细胞（EC细胞）的发现开始了ES细胞的生物学研究历程。x0dx0a目前许多研究工作都是以小鼠ES细胞为研究对象展开的，如：德美医学小组在去年成功的向试验鼠体内移植了由ES细胞培养出的神经胶质细胞。此后，密苏里的研究人员通过鼠胚细胞移植技术，使瘫痪的猫恢复了部分肢体活动能力。随着ES细胞的研究日益深入，生命科学家对人类ES细胞的了解迈入了一个新的阶段。在98年末，两个研究小组成功的培养出人类ES细胞，保持了ES细胞分化为各种体细胞的全能性。这样就使科学家利用人类ES细胞治疗各种疾病成为可能。x0dx0a（2）成体干细胞:指存在于组织中的未分化细胞，该种细胞能够自我更新并能够分化形成组成该类组织的细胞。x0dx0a成年动物的许多组织和器官，比如表皮和造血系统，具有修复和再生的能力。成体干细胞在其中起着关键的作用。在特定条件下，成体干细胞或者产生新的干细胞，或者按一定的程序分化，形成新的功能细胞，从而使组织和器官保持生长和衰退的动态平衡。过去认为成体干细胞主要包括上皮干细胞和造血干细胞。最近研究表明，以往认为不能再生的神经组织仍然包含神经干细胞,说明成体干细胞普遍存在，问题是如何寻找和分离各种组织特异性干细胞。成体干细胞经常位于特定的微环境中。微环境中的间质细胞能够产生一系列生长因子或配体，与干细胞相互作用，控制干细胞的更新和分化。x0dx0a希望对你能有所帮助。

干细胞这么发达，治疗涉及最广的是哪些领域？

科技部《关于对国家重点研发计划“干细胞及转化研究”等7个重点专项2020年度申报指南征求意见的通知》表示，2020年，国家拨总经费2.3亿元支持干细胞及转化研究重点专项。

至今，中央财政连续4年拨款总计超过22亿元支持“干细胞及转化研究”重点专项。干细胞科技早已经被列为我国战略性、前瞻性的重大科学问题。干细胞的研究和发展对健康和生命将会是一个革命性的变革，以下是目前干细胞治疗领域涉及最广的八大疾病领域。

01.骨关节炎

骨关节炎是一种影响关节的退行性疾病。随着时间的推移，保护关节、防止骨头相互摩擦的软骨会断裂。这也会导致骨骼的退化，引起疼痛、僵硬和最终的不能动弹。这种情况通常会影响臀部、膝盖和拇指，有些案例也会影响肘部、手腕、脚踝和手指。

软骨无法进行自我更新，人出生时体内只有这么多细胞，这意味着当这些细胞死亡之后，没有新的细胞取代它们。因此，关节和骨骼会退化。干细胞可分泌的细胞因子是骨髓细胞的百倍以上，具有增殖成软骨的能力。

2019年5月，人脐带间充质干细胞注射液获得国家药监局临床试验默示许可(批件号 CXSL1900016），用于治疗膝骨关节炎。

国外已上市细胞产品：

比利时TiGenix公司开发的产品ChondroCelect(自体软骨细胞)，用于膝盖软骨修复。

韩国Medipost公司的可特立(Cartistem，含有脐带血间充质干细胞和透明质酸钠)是首个采用异基因干细胞修复关节软骨的细胞治疗产品。

02.中风

2017年，异体骨髓来源的间充质干细胞产品MultiStem治疗中重度缺血性脑卒中的II期临床取得积极成果，证明了可行性和安全性 ，相关成果发表在顶级期刊The Lancet Neurology上。

试验结果表明，脑卒中患者对MultiStem的耐受性良好，无严重副作用事件。患者接受治疗后炎症细胞因子显着减少，加速免疫系统恢复。目前该疗法已经获得了美国FDA批准进入III期临床试验，预计将在美国及欧洲的50多家顶级脑卒中中心招募约300名患者。

2019年9月17日，发表在STEM CELLS上的一项I期扩展试验结果首次证明了早期使用自体骨髓单个核细胞(MNCs)治疗急性缺血性脑卒中患者的安全性和可行性。

03.心脏病

心脏病仍然是全球的头号杀手。据《中国心血管病报告2018》报告，我国冠心病患者有1100万，肺原性心脏病患者500万，心力衰竭患者450万，风湿性心脏病患者250万，先天性心脏病患者200万，且发病人数和死亡人数逐年上升。

干细胞治疗心脏病的最大好处是它能够取代受损或死亡的细胞，而不需要侵入性手术或移植。

2018年5月16日，Nature News报道称，日本卫生部允许大坂大学的医生提取干细胞衍生的组织薄片，并将其用于治疗心脏病患者。在临床前研究中，研究小组确定由iPS细胞生成的细胞移植薄片可以改善心脏功能。

澳大利亚Mesoblast公司的Revascor由1.5亿个间充质前体细胞(MPCs)组成，通过直接注射到患者的心肌中治疗疾病。一项III期试验(NCT02032004)正在评估Revascor用于治疗晚期心力衰竭患者。该试验已经完成了北美55个中心的患者登记，其中566名患者随机接受Revascor或安慰剂治疗。

04.糖尿病

I型糖尿病是遗传性的，是由于胰腺不能产生胰岛素，或者产生的胰岛素太少。这很可能是由于免疫系统紊乱，身体攻击自己的胰岛——即负责制造胰岛素的胰腺细胞。在这种情况下，干细胞可以提供与其他自身免疫疾病相同的免疫系统调节作用。

II型糖尿病是指身体对胰岛素产生抵抗力。胰腺可能仍然正常运作，但是患者的身体感觉不到，这意味着血液中胰岛素的释放仍然不会促使细胞吸收葡萄糖。它仍然留在血液中，引起危险的高血糖症，就像它在I型糖尿病中一样。

第二种情况也可能对干细胞治疗有反应，干细胞治疗可以帮助胰腺适度分泌胰岛素，并帮助身体更有效地对胰岛素做出反应。

目前，评估干细胞对这两种疾病有效性的多项临床试验正在进行中，许多人急切地等待着结果。

2017年发表在Science Translational Medicine的一项研究中，波士顿儿童医院的研究人员通过注入预先处理过的能够产生更多PD-L1的造血干细胞，成功地逆转了小鼠模型的I型糖尿病。

Science同日发布两则重磅新闻

05.脱发

干细胞为全天然的头发再生铺平了道路——从头皮上移除毛囊，分离出干细胞，并将这些毛囊连同干细胞一起注入头皮。这种疗法的精髓在于，通过提供头发再生所需的营养物质和最初产生头发所需的毛囊，促使原先没有头发或秃顶的头皮部

温哥华一家致力于治疗脱发的公司正在开发利用真皮鞘杯(DSC)细胞治疗雄激素性脱发(男性型脱发)的自体细胞疗法。该公司正在开发的候选产品叫做RCH-01。它准备开始II期试验，将招募160名男性受试者。在试验中，真皮鞘杯细胞将从取自患者头部后部的活检组织中分离出来。之后，细胞将在实验室中扩增，并注射到患者头皮的秃顶区域。

06.白血病

白血病是影响淋巴系统和骨髓的另一种癌症。白血病细胞癌变，影响免疫系统，引起一系列的症状，最终导致未经治疗的死亡。这是最常见的儿童癌症，但也影响不同年龄的成年人。

然而，干细胞疗法带来了巨大的希望。治疗方法包括首先用高剂量化疗杀死白血病细胞，有时还需要放疗。在大部分癌细胞被击败后，患者接受干细胞输注来帮助身体重新恢复，这样就可以再次制造正常的血细胞。

这种治疗，通常只适用于复发的患者，即他们的癌症从标准治疗中得到缓解，几个月或几年后又复发了。然而，好消息是：在第一次缓解期进行干细胞治疗，5年存活率为30-50%。如果患者在干细胞移植后2年内没有复发，他们很有可能存活多年。

05.嵴椎损伤

嵴髓损伤或切断是人体最严重的创伤之一。取决于受伤发生的部位，患者可能再也不能走路，甚至不能移动手臂。长期以来，这种创伤是完全无法弥补的。虽然近年来的一些神经外科手术让患者恢复了部分功能，但结果仍然常常令人失望。

干细胞为这部分患者的未来带来了巨大的希望。在这其中，干细胞提供了替代受损神经的能力，而不是试图修复受损神经。通过将干细胞注射到损伤部位，嵴柱可以自我修复，获取正常运作所需的所有成分。

结合生长因子和激素，干细胞能够前往受伤部位“重建”功能，然后干细胞分化为特定的细胞，与受损组织整合并修复。

08.自身免疫疾病

自身免疫疾病如类风湿性关节炎、糖尿病、多发性硬化、狼疮、爱迪生氏病、格雷夫斯病等。干细胞疗法在自身免疫疾病中有两个潜在的益处。它可以帮助修复和再生在自身免疫攻击中受损的组织。干细胞可以帮助他们修复神经、皮肤、血液、器官等。这有助于患者恢复健康，对抗这类疾病的退化。

干细胞可以调节免疫系统，使其不再凶勐地攻击、或者根本不攻击身体。研究表明，干细胞可以最大限度地减少免疫系统的病理影响，从而避免自身免疫，同时保持机体攻击外来物质和真正病原体的能力。

未来展望：

根据国家药品监督管理局药品审评中心的信息显示，2018年6月至今，国内相继有8款干细胞新药的临床试验申请获受理，其中4款已获临床默示许可，涉及疾病包括膝骨关节炎和糖尿病足溃疡。

虽然我国干细胞技术还在临床试验阶段，但我国现已有50余个干细胞临床研究项目完成备案，涉及的疾病包括：急性心梗、膝骨关节炎、帕金森病、卵巢早衰、银屑病、视网膜色素变性、年龄相关性黄斑变性、骨修复、不孕症、失代偿性乙型肝炎肝硬化等。随着临床研究的进一步开展，干细胞疗法会让更多的病人真正受益！

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