心血管药物作用有了新靶点(执业药师资格考试辅导：心血管系统药物)

在日前召开的第十五届世界药理学大会上，我国著名药理学家、哈尔滨医科大学校长杨宝峰教授做了有关心血管药物作用新靶点的研究报告，介绍了他领导的课题组在相关领域所取得的进展，引起与会者浓厚的兴趣。

杨宝峰教授的课题组利用膜片钳、基因钳、激光共聚焦及分子生物学技术等，清晰地阐述了M3受体的生理功能，并全面系统地揭示了乙酰胆碱受体的各个亚型在心脏的组织分布和细胞分布特点，他们通过实验首次发现M3受体亚型耦联的一种新的延迟整流性钾电流（IKM3）具有多种生理功能，与心律失常、心肌缺血损伤、心肌细胞凋亡等病理过程密切相关，可以作为有关药物的作用靶点，为筛选心血管病新药提供了新的途径。

M3R/IKM3是抗心律失常药物作用新靶点

据杨宝峰介绍，目前抗心律失常药物的总有效率仅在30％～60％左右。从药理学专业角度看，研究心脏离子通道的生理作用、药理特性及与心律失常的关系，其关键技术难题就是如何发现新的抗心律失常药物作用的靶点。

课题组分别以结扎大鼠左冠状动脉前降支所致急性心律失常模型和膜片钳技术为基础，观察M3受体的干预作用及作用机制。结果显示M3受体阻断剂4DAMP加重结扎大鼠冠状动脉前降支所致心律失常，而M3受体激动剂胆碱能明显对抗其作用。其他亚型受体阻断剂，M1受体阻断剂、M2受体阻断剂和M4受体阻断剂对结扎大鼠左冠状动脉前降支所致急性心律失常无影响。在膜片钳实验中发现,胆碱可激活一种延迟整流钾电流(IKM3),此电流可被M3受体阻断剂4DAMP明显抑制。而M1、M2和M4受体阻断剂对胆碱介导的电流无作用。这些都证明了胆碱通过激动心肌M3受体诱发IKM3，并在维持心脏离子通道平衡中起重要作用，而M3受体/IKM3是一个新的抗心律失常靶点。

M3受体激动可抗心肌缺血损伤

杨宝峰介绍，课题组通过结扎大鼠左冠状动脉前降支建立急性心肌缺血模型，给与M3受体激动剂胆碱和阻断剂4DAMP进行干预，结果发现缺血前15分钟静脉注射胆碱可明显提高血清超氧化物歧化酶（SOD）活力，降低丙二醛（MDA）含量，降低心肌梗死面积，减少调亡细胞的数量，并可增加Bcl-2表达，减少Fas表达，而预先5分钟给与M3阻断剂则可逆转胆碱的作用，这些都证实了M3受体激动可以明显地抗心肌缺血损伤，对心肌细胞损伤具有保护作用。因此M3可能会成为一个新的抗心肌缺氧缺血损伤的新靶点。

M3受体与心肌细胞凋亡有关

杨宝峰介绍，课题组以H2O2诱导大鼠培养心肌细胞损伤模型为基础，给予M3受体激动剂胆碱和M3受体阻断剂4DAMP进行干预。末端标记法(TUNEL)行细胞凋亡检测；WesternBlot蛋白印迹检测凋亡抑制蛋白Bcl2。结果显示胆碱可显著降低H2O2对心肌细胞的损伤，提高心肌细胞存活率,并降低细胞的凋亡率；胆碱可增加凋亡心肌细胞Bcl2的表达；M3受体阻断剂4DAMP可逆转胆碱的上述作用。而且，实验证实，M3受体激动对H2O2诱导的心肌细胞损伤有保护作用，对于缺氧缺血诱导的心肌细胞凋亡同样具有保护作用。这些都表明M3受体在今后可能会成为治疗与心肌细胞凋亡相关疾病重要作用靶点。

杨宝峰在接受记者采访时指出，目前课题组的研究成果有助于发现新的抗心律失常药物，并且会使人们对一些临床上原有的抗心律失常药物产生新的评价，但是这些只是最基础的研究，距离筛选出新的药物还很远，还有大量的研究需要做。

执业药师资格考试辅导：心血管系统药物

降血脂药
一、苯氧乙酸类：氯贝丁酯(安妥明)：2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯? 油状液体，光照变色? 来源：考试大
性质：
1、水解产物对氯苯氧异丁酸，为活性代谢产物。?
2、酯：碱性下异羟肟酸铁反应。作用：降低三酰甘油，降低腺苷环化酶的活性并抑制乙酰辅酶a，降低vldl减少血栓形成非诺贝特：氧化燃烧显氯化物反应。用于治疗高血脂，药效较强，毒副作用小，耐受性好。
二、烟酸类：烟酸肌醇
三、羟甲戍二酰辅酶a还原酶抑制剂：? 洛伐他汀：-1-萘酚酯-? 六元内酯环 抑制内源性胆固醇的合成，降低血中胆固醇含量? 辛伐他汀：多一个-ch3，强效，长效。?
两者均为前药，在体内水解为-羟基酸显效

　 　抗心律失常药
一、1类抗心律失常药 (钠通道阻滞药)盐酸普鲁卡因胺：n- [ ( 2 -二乙氨基) 乙基 ]-4-氨基苯甲酰胺盐酸盐? 适用于阵发性心动过速? 盐酸美西律：1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-丙胺盐酸盐 抑制心肌传导，抗惊厥、麻醉、室性失常盐酸普罗帕酮(心律平)：1-[2 -[2 -羟基-3- (丙胺基)- 丙氧基]苯基 ]-3-苯基-1-丙酮盐酸盐结构与普萘洛尔有相似之处，尚有受体阻滞作用与微弱的钙拮抗作用。
二、2类抗心律失常药 (受体阻滞药)盐酸普萘洛尔(心得安)：1- [ ( 1 - 甲基乙基) 氨基] -3- (1- 萘氧基)- 2-丙醇盐酸盐性质：
1、稀酸中分解，碱性下稳定，水液发生异丙胺基侧链氧化分解
中间体a-萘酚2、与硅钨酸试液反应生成红色沉淀。
非选择性的受体阻滞药，用于心绞痛，心动过速，高血压 左旋体>右旋体，用外消旋体?
三、3类抗心律失常药 (延长动作电位时程药)盐酸胺碘酮：吸收、起效慢，半衰期长，延长动作电位时程和不效不应期，选择性阻滞钾通道。
四、4类抗心律失常药 (钙通道阻滞剂) ：? 维拉帕米： 抑制钙离子缓慢内流。

抗心绞痛药
一、硝酸酯及亚硝酸酯类：以扩张静脉为主，降低心肌氧耗，缓解心绞痛症状。释放no这种血管舒张因子，扩张冠状动脉。硝酸甘油：淡黄色带甜昧油状物。弱酸、中性稳定，碱性水解。 速效、短效抗心绞痛鉴定反应：加koh加热成甘油+khso4-丙烯醛气体 硝酸异山梨酯(消心痛)：血管扩张药，长效抗心绞痛，用于心绞痛的预防。 来源：考试大
性质：
1、酯容易水解，生成脱水山梨醇和亚硝酸
2、加水和硫酸水解生成硝酸，缓缓加入硫酸亚铁，界面显棕色。
3、新制儿茶酚，加硫酸生成亚硝酸，过量儿茶酚缩合成暗绿色靛酚化合物。 作用：血管扩张药，是长效抗心绞痛药，用于心绞痛的缓解和预防。
二、钙拮抗剂 来源：考试大
1、二氢吡啶类：?硝苯地平(心痛定)：1,4二氢- 2 ,6-二甲基-4- (2-硝基苯基)- 3 ,5 -吡啶二甲酸二甲酯性质：
1、黄色结晶粉末。?
2、遇光极不稳定，分子内部发生光化学歧化作用。作用：降低心肌兴奋-收缩隅联中atp酶的活性，降低心肌耗氧、扩张冠状动脉，扩张外周动脉，降血压，适于变异型心绞痛及冠状动脉痉挛所致心绞痛。尼群地平：1,4二氢- 2 ,6 -二甲基-4- ( 3-硝基苯基 )- 3 ,5 - 吡啶二甲酸甲乙酯
性质：
降压温和持久，较强利钠作用，对心率影响不大，特别适合冠脉痉挛所致心绞痛。尼莫地平：1,4二氢-2 ,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3 ,5 -吡啶二甲酸-2-甲氧基乙基-1-甲基乙基酯作用：选择性作用于脑血管平滑肌的钙拮抗剂，尤其对缺血性脑血管痉挛。? 淡黄结晶氨氯地平：(+)2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-1,4二氢- 6 -甲基- 3 ,5 - 吡啶二甲酸，3-乙酯，5-甲酯?
白色结晶 ，同硝苯地平
2、 苯烷基胺类： 维拉帕米：---苯乙腈盐酸盐~~~ 扩张血管，降低心肌耗氧。用于抗心绞痛及抗心律失常。
3、苯噻氮? 类：盐酸地尔硫? ：扩张血管，扩张冠脉，对变异型、劳累型心肌梗死的心绞痛效果明显，并降压。 来源：考试大
性质：与硫氰酸铵及硝酸钴反应，在氯仿中形成可溶性配位化合物，呈蓝色。
4、二苯哌嗪类：桂利嗪(脑益嗪)：1- 反式- 肉桂基- 4 - 二苯甲基哌嗪 直接扩张血管平滑肌，用于脑血栓。双嘧达莫(潘生丁)：扩张冠状动脉，抑制血小板凝聚，可防止血栓形成。
三、受体阻滞剂 普萘洛尔? 阿替洛尔

黄连素的功效与作用

1 抗菌治痢疾黄连素能对抗病原微生物，对多种细菌如痢疾杆菌、结核杆菌、肺炎球菌、伤寒杆菌及白喉杆菌等都有抑制作用，其中对痢疾杆菌作用最强，常用来治疗细菌性胃肠炎、痢疾等消化道疾病。临床主要用于治疗细菌性痢疾和肠胃炎，副作用比其他药物小很多。

2 降血脂黄连素具有降低胆固醇和甘油三脂的作用，其主要作用机理是黄连素能作用于3'UTR区域稳定低密度脂蛋白受体的mRNA（信使核糖核酸）来降低血脂的，与使用的他汀类降血脂药物的作用机理完全不同。这在理论上为寻找新型降血脂药物提供了新的分子靶点。

临床研究表明，口服黄连素（三个月每日1克）可以使高血脂病人的胆固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯下降20%～35%。

3 治疗心血管疾病黄连素静脉滴注能抑制心跳的加速，主要机制是黄连素能阻断心脏的α-受体，通过减少受体来抑制心脏的跳动，这对心律失常的患者来说是一种良药。

并且临床研究表明，黄连素不仅能显著的降低血脂，对高血糖也有一定的抑制作用，能改善血液循环系统，减少血栓等形成。

4 使用黄连素的注意事项1.黄连素对心脏的抑制作用很强，镜面滴注降血糖，缓解心率失常时需要严格的控制剂量，以免引起心脏停止跳动，引发生命危险。

2.黄连属于大寒类中药，脾胃虚寒的患者不适合食用，可建议食用黄连素，代替黄连。

3.黄连素对胃肠道有一定的刺激作用，会促进胃酸的分泌，自身胃酸分泌较多者不适合食用。

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