吡格列酮的作用机制及应用前景

吡格列酮的作用机制及应用前景

近年来，随着人们生活水平的提高，糖尿病的发病率不断升高。根据WHO公布的数字，2000年全球糖尿病人数为1.51亿人，预计2010年为2.21亿人。我国糖尿病的发病率现已上升至5％左右，接近发达国家的发病水平。糖尿病已成为影响人类健康的主要疾病之一。

糖尿病的发病机制为胰岛素抵抗（即胰岛素功能降低）和胰岛B细胞分泌胰岛素的功能减低。胰岛素抵抗主要表现为组织对胰岛素反应不敏感。胰岛素抵抗不仅是2型糖尿病的根本原因，而且是病情进展，出现诸多代谢、血管并发症的主要原因。

过去，糖尿病治疗主要集中在促进胰岛素释放及抑制肠道对葡萄糖的吸收等方面，没有针对胰岛素抵抗这一发病的关键因素采取相应的措施，从而未能有效控制糖尿病及其并发症。人类为解决这一难关，针对糖尿病发病机制进行了广泛研究，经过多年努力，胰岛素增敏剂终于诞生了，它的代表药物是吡格列酮。吡格列酮主要通过作用于过氧化物酶增殖体激活受体（PPAR），调控很多胰岛素反应性基因的转录，增强脂肪、肌肉和肝脏组织对胰岛素的敏感性，降低胰岛素抵抗。这是糖尿病治疗史上的一个重要里程碑。现在国内已有吡格列酮上市，商品名艾汀，是北京太洋药业有限公司的产品。经临床验证，艾汀服用方便，每天口服15mg（一片）即可有效降糖，且使用安全，无明显副作用，未发现有药物引起的肝毒性。国内外多个随机、双盲、安慰剂对照的临床试验证实，艾汀治疗不仅可以长期、稳定地降低2型糖尿病患者的空腹及餐后血糖，还能改善患者的血脂，降低血压，降低尿白蛋白排出率，更可以增强胰岛素敏感性，降低胰岛素抵抗，从而全面控制2型糖尿病的进展，降低糖尿病并发症发生、发展的风险，是全面控制2型糖尿病的最佳选择。由于针对胰岛素抵抗发病机制，故艾汀可用于糖尿病的早期治疗。艾汀不但可以单独应用，也可与其他降糖药物如磺脲类、双胍类及胰岛素联合应用，进一步改善血糖的控制。

因此说，艾汀是目前治疗2型糖尿病的最佳选择，越早使用艾汀，越早受益！

吡格列酮二甲双胍片的注意事项

一般：盐酸吡格列酮
只有胰岛素存在时，吡格列酮才产生降糖效果，因此本品不宜治疗1型糖尿病病人或糖尿病酮酸中毒。
低血糖：接受吡格列酮联合胰岛素或其它口服降糖药治疗的病人，可能出现低血糖的风险，降低联用药物的剂量是必要的。
心脏：在美国安慰剂对照的临床试验中， NYHA Ⅲ级和Ⅳ级心脏病人除外，在单独使用吡格列酮或联合磺酰脲类或二甲双胍使用，与安慰剂组比较，与体积膨胀有关的严重心脏副反应事件发生率没有增加。当吡格列酮与胰岛素联用，有少数有心脏病史的病人发展为充血性心衰。之前已批准的吡格列酮临床研究，未观察NYHA Ⅲ级和Ⅳ级心脏病人，对这类病人如何使用吡格列酮未加说明。
在吡格列酮新药市场监测期中，报道了充血性心衰病例（无论病人是否已知自己有或无心脏病史）。
水肿：在所有美国吡格列酮临床研究中，与安慰剂组比较，服用吡格列酮水肿发生比较频繁且与剂量相关。在新药市场监测期，均收到轻度或中度水肿报告。包括吡格列酮在内的噻唑烷二酮类能够引起液体滞留，从而加重或导致充血性心衰，有心衰风险的病人需谨慎使用本品。需严格监控病人心脏衰竭的征兆和症状。
体重增加：单独使用或联合其它降糖药使用，吡格列酮均观察到体重增加且与剂量有关。体重增加的作用机理尚不清楚，可能与水肿和脂肪累积相关。
排卵：服用吡格列酮，和其它噻唑烷二酮类药物类似，可能导致绝经期前不排卵的妇女重新排卵。因此，当服用本品时，应推荐绝经前妇女应当采取适当的避孕措施。临床研究中没有考察可能的影响，所以发生的频率也无从知晓。
血液学：在所用吡格列酮临床研究中，用吡格列酮治疗的病人的血色素平均下降2%～4%。这些变化主要发生在治疗初期的4～12周，之后相对维持恒定。这些变化可能与血液体积增加有关，罕见与临床血液疾病相关。本品可能引起血色素和血细胞比容下降。
对肝脏的影响：在世界范围的临床研究中，有超过4500名受试者接受吡格列酮的治疗，在美国的临床研究中，超过4700名2型糖尿病病人接受吡格列酮治疗。在临床研究中，没有迹象表明药物引起的肝毒性或ALT水平升高。
在美国进行的临床研究中，服用吡格列酮的1526名病人中4人(0.26%)与服用安慰剂的793人中2人(0.25%)发生ALT值≥正常值上限的3倍。服用吡格列酮的病人的ALT升高是可逆的，且不一定与吡格列酮治疗有关。
在吡格列酮市场监测期，收到肝炎和肝脏酶升高或超过正常值上限的3倍的报告，发生致命或非致命的肝功能衰竭的报告非常罕见，尽管诱因尚未确定。
尽管大规模、长期临床研究结果和新药市场监测安全数据并未确定吡格列酮的肝毒性，但建议使用本品的病人，用药期间监测肝脏酶。
在开始使用本品治疗前，所有病人均应测定血清ALT（丙氨酸转氨酶）水平，之后该项检查也应定期检查。若有肝损害症状如恶心、呕吐、腹痛、疲劳、厌食、尿色加深，病人应进行肝功能检查，应在实验室测定基础上进行临床判断是否继续使用本品治疗。若出现黄疸，应停止该药治疗。
处在肝病活动期或ALT值超过正常值上限的2.5倍的病人，初始治疗不宜使用本品。在开始或持续使用本品治疗期间有轻度肝脏酶偏高的病人（ALT值在正常值上限的1-2.5倍），应加以评估来判断肝脏酶升高的原因。轻度肝脏酶偏高的病人开始和持续使用本品治疗都应谨慎，应进行适当的临床随访，包括频繁监测ALT水平。
如果血清转氨酶再升高（ALT值>正常值上限的2.5倍），应更频繁监测肝功能，直至ALT值恢复正常或回到治疗前水平。若ALT值超过正常值上限的3倍，应重复进行肝功能检查。若ALT值保持在超过正常值上限的3倍或出现黄疸，应停止本品的治疗。
斑点状水肿：在市场监测期，有服用吡格列酮或其它噻唑烷二酮类药物的糖尿病病人出现斑点状水肿的报告。一些病人会出现视力模糊或视力敏感度下降，但是一些病人是在常规眼科检查中诊断出的。一些病人被诊断出斑点状水肿时出现外周性水肿。一些病人在停止使用噻唑烷二酮类药物后斑点状水肿得到改善。吡格列酮和斑点状水肿是否存在因果关系尚未知晓。糖尿病病人应根据美国糖尿病协会的治疗标准进行定期的眼科检查。另外，任何有视觉症兆的糖尿病病人需迅速求助于眼科医生，不管病人正在服药或其它身体检查。
骨折：一项由平均病程9.5年的2型糖尿病人参加的随机试验（PROactive)提示，服用吡格列酮的女性病人骨折发生率增加。在平均34.5个月的跟踪研究中，服用吡格列酮和安慰剂的女性病人骨折的发生率分别为5.1%（44/870）和2.5%（23/905）。在治疗的第一年后和剩余，这个差别在治疗的第一年后被记录了下来，并且在整个研究期间保持记录。注意到女性病人的大多数骨折是非椎体骨折，包括下肢和上肢末梢。服用吡格列酮和安慰剂的男性病人骨折的发生率没有增加，分别为1.7%（30/1735）和2.1%（37/1728）。在对病人使用吡格列酮治疗的过程中要注意骨折的危险，特别是女性病人，以及根据目前的治疗标准评价和保持骨骼健康。
一般：盐酸二甲双胍
监测肾功能：二甲双胍经肾代谢，肾功能损害加剧，增加二甲双胍蓄积风险和乳酸酸中毒。因此，血清肌氨酸酐水平超过其年龄正常值上限的病人，不宜接受本品治疗。因为年龄和肾功能下降有关，所以高龄病人使用本品，应使用最小有效剂量以达到合适的降糖效果。老年病人，尤其大于80岁，应定期监测肾功能。一般，使用本品不宜用至最大剂量的二甲双胍。
在使用本品治疗前和治疗中，至少每年应评估肾功能是否正常。对预计可能发生肾功损害的病人应增加监测频率。若出现肾功能损害，应停止使用本品。
联合用药对肾功能和二甲双胍分布的影响：联合用药可能影响肾功能或导致血液动力学显著改变或可能干扰二甲双胍的分布，如经肾小管分泌排泄的阳离子药物，因此应谨慎使用。
放射研究包括使用血管内碘化造影剂（如：静脉尿道显影术、静脉胆管造影、血管造影和使用血管内对照物质的电脑断层扫描（CT）：使用碘剂的血管内研究可能导致肾功能的急性变化并与服用二甲双胍的病人发生乳酸酸中毒有关。因此，对计划进行该类研究的病人，在研究开始前和过程中，应暂停使用本品，研究结束后48小时，在重新评估肾功能并确认肾功能正常的情况下，可再次使用本品。
缺氧状态：各种原因引起的心血管虚脱（休克）、急性充血性心衰、急性心肌梗死或其它缺氧引起的典型症状，与乳酸酸中毒有关，也可能引起肾前性氮血症。使用本品治疗的病人出现上述症状时，应立即停药。
外科手术：对任何外科手术，应暂时推迟使用本品（小手术且不需要限制饮食和饮水的除外），在病人可以重新开始口服和经评估肾功能正常后，可继续服用本品。
酒精的摄入：酒精有增加二甲双胍乳酸盐代谢的作用，因此，应警告服用本品的病人，避免过量饮酒（包括暂时和长期饮酒）。
肝功能损害：因为肝功能损害与一些乳酸酸中毒病例有关，对于有肝病的病人一般应避免使用本品。
维生素B12水平：在为期29周的二甲双胍对照临床研究中，约有7%的病人血清VB12低于之前的正常水平。这种降低几乎不可能引起贫血。当停止使用二甲双胍或补充VB12后，可迅速恢复正常。建议服用本品的病人每年监测血液学参数，对出现的异常进行研究和处理。个别群体（VB12或钙吸收不佳）可遇见会出现VB12水平下降，对这些病人，每2-3年检测血清VB12水平是有益的。
血糖控制良好的2型糖尿病病人的临床状态的改变：用本品很好控制血糖的2型糖尿病病人出现实验室异常或患病（尤其尚难确定的疾病）应立即评估是否为酮酸中毒或乳酸酸中毒，评估包括血液电解质和酮体、血糖和血液pH、乳酸盐、丙酮酸盐和二甲双胍水平。如果酸液过多，应立即限制使用本品并采取有效措施。
低血糖：正常情况下使用二甲双胍的病人不发生低血糖，但当体内摄入热量不足、剧烈运动后未及时补充热量、联合使用其它降糖药（如磺酰脲类和胰岛素）及饮酒时可能发生低血糖。年老、劳累过度或营养不良的病人和肾上腺或垂体功能不全或饮酒过量者易发生低血糖。对老年人和服用β肾上腺素阻滞药者，低血糖很难确诊。
血糖控制失败：已稳定控制血糖的病人出现发烧、外伤、感染或需手术时，会出现暂时性血糖控制不佳。在这种情况下应暂停本品，而暂时用胰岛素代替。上述急性症状解决后，再恢复使用本品。
实验室检查
应定期检查FPG和A1C以监测血糖控制状况和本品的治疗效果。
在本品治疗的初期和治疗过程中均应定期监测肝脏酶。
应定期检测血液学参数（如血色素/血细胞比容、红血球胞指数）和肾功能，至少每年一次。二甲双胍治疗时，极少发生巨幼红细胞贫血，确诊前，首先排除VB12缺乏。
病人宣教
对病人进行以下宣教是必要的。病人应坚持饮食控制、合理安排锻炼计划、定期测定血糖和糖化血红蛋白水平。
在应激反应中，如发热、外伤、感染、手术等期间，治疗可能需要调整，应提醒病人及时咨询。
应告知病人，可能发生乳酸酸中毒的风险、症状和易导致乳酸酸中毒发生的情况。
应告知病人，若有无法解释的过度换气、肌痛、乏力、嗜睡或其它非特异性症状，病人应立即停止本品治疗并告知他们的医生。服用二甲双胍或本品初期常发生胃肠道不适，若有无法解释的症状，病人应立即就医。
治疗稳定期出现胃肠道不适，通常与药物无关，应该评估该症状以确定是否为乳酸酸中毒或其它严重疾病。
服用本品期间，病人应避免过量饮酒，无论暂时的还是长期的。
服用本品期间，有体重异常快速增加、水肿、气短或其它心衰症状，病人应立即告知医生。
应告知病人，治疗开始前要抽血检查肝功能，以后也要定期进行同样的检查。应告知病人，有无法解释的恶心、呕吐、腹痛、疲劳、食欲不振、尿色加深等情况时，应及时就医。
对于绝经期前无排卵的胰岛素抵抗病人，噻唑酮二烷类，包括含吡格列酮的本品的治疗可能导致重新排卵，这些病人服本品，如果不采取有效的避孕措施，则有怀孕的风险。可能的后果和发生的频率尚无定论。
当联合应用口服降糖药时，会有发生低血糖的风险。开始服用本品时，低血糖风险，及其症状、治疗和易导致低血糖发生的情况均应向病人说明。
病人应被告知按照规定和指示服用本品，在医生指导下增加剂量。 妊娠类型C 据目前资料中，妊娠期间血糖异常，可能增加新生儿先天异常发生及增加新生儿致病率和致死率，因此，多数专家建议，妊娠期间宜使用胰岛素维持血糖接近正常值。妊娠期间不应使用本品，除非对胎儿的益处大于潜在的风险。
尚未开展妊娠妇女使用本品或其单个成分适当的对照研究。与本品有关的动物试验也未进行。下面数据为吡格列酮和二甲双胍单独使用时的研究结果。
盐酸吡格列酮
在器官生长过程中，大鼠口服80毫克/千克，兔口服160毫克/千克（基于毫克/米，分别约为人最大推荐口服剂量的17倍和40倍），未见吡格列酮存在致畸性。大鼠口服达40毫克/千克/日以上（基于毫克/米，约相当于10倍人最大推荐口服剂量）时，可观察到过期产和胚胎毒性（表现为种植后流产增加，发育延迟和出生体重下降）。在大鼠的后代中，未见功能性或行为毒性。兔口服剂量达160毫克/千克（基于毫克/米），约相当于人最大推荐口服剂量的40倍）时，可观察到胚胎毒性。大鼠在妊娠晚期和哺乳期口服10毫克/千克和以上剂量（基于毫克/米，约为人最大推荐口服剂量的2倍）时，其后代体重下降，出现出生后发育迟缓。
盐酸二甲双胍
大鼠和兔口服600毫克/千克/日，按体表面积折算相当于临床日口服剂量2000毫克的2倍和6倍，未见盐酸二甲双胍存在致畸性。致死浓度检测表明对二甲双胍有胎盘屏障。
哺乳期妇女
哺乳期妇女使用本品的研究尚未进行。吡格列酮和二甲双胍单独使用时，在泌乳大鼠中，无论吡格列酮还是二甲双胍均可分泌到乳汁中。尚不清楚在人体中，盐酸吡格列酮或二甲双胍能否分泌进入乳汁中。因为许多药物可分泌进入乳汁，母乳喂养的妇女不应使用本品。若停止使用本品，单独靠调节饮食不能很好控制血糖，建议使用胰岛素。 盐酸吡格列酮
在安慰剂对照的盐酸吡格列酮临床试验中，约有500名病人年龄在65岁以上。盐酸吡格列酮的有效性和安全性在这些病人和年轻病人之间无显著差别。
盐酸二甲双胍
在二甲双胍对照临床试验中未包括足够数量的老年病人，尚不能确定与年轻病人之间对该药反应存在差异，其它临床试验的报告也不能确定存在这种差异。二甲双胍经肾排泄，若肾功能不全将增加严重副反应的发生。因为衰老与肾功能相关，随年龄增加应慎用本品。谨慎选择剂量，定期检测肾功能。一般，老年病人不应增加至本品最高剂量。 盐酸吡格列酮
在健康志愿者研究了吡格列酮（45毫克，1次/日）与下列药物的相互作用，结果如下：
口服避孕药：同时服用吡格列酮（45毫克，1次/日）和口服避孕药（1毫克炔诺酮加0.035毫克乙炔雌二醇，1次/日）21天，乙炔雌二醇的AUC(0-24h)和Cmax分别下降11%和11%～14%，炔诺酮的AUC(0-24h)和Cmax无显著变化。乙炔雌二醇药代参数变化的临床意义尚无定论。
咪达唑仑：同时服用吡格列酮和单剂量咪达唑仑糖浆7.5毫克15天, 咪达唑仑的AUC(0-24h)和Cmax下降26%。
硝苯地平ER：对于男性和女性志愿者，联合应用吡格列酮(45毫克，1次/日)7天，硝苯地平ER（30毫克，1次/日）4天，与未变化硝苯地平的最小平方法平均值(90%CI)比值，Cmax为0.83（0.73-0.95）、AUC为0.88（0.80-0.96）。硝苯地平药代参数变化的临床意义尚无定论。
酮康唑：联合应用吡格列酮（45毫克，1次/日）和酮康唑（200毫克，2次/日）共7天，与未变化吡格列酮的最小平方法平均值(90%CI)比值, Cmax为1.14（1.06-1.23）、AUC为1.34（1.26-1.41）、Cmin为1.87（1.71-2.04）。
阿托伐他汀钙：联合应用吡格列酮（45毫克，1次/日）和阿托伐他汀钙（LIPITOR,80毫克，1次/日）共7天，与未变化吡格列酮的最小平方法平均值(90%CI)比值，Cmax为0.69（0.57-0.85）、AUC为0.76（0.65-0.88）、Cmin为0.96（0.87-1.05）。与未变化阿托伐他汀钙的最小平方法平均值(90%CI)比值，Cmax为0.77（0.66-0.90）、AUC为0.86（0.78-0.94）、Cmin为0.92（0.82-1.02）。
吉非贝齐：10名健康志愿者连续服用2天吉非贝齐（口服600mg，2次/日，一种CYP2C8抑制剂）后，同时服用吉非贝齐（口服600mg，2次/日）和吡格列酮（口服30mg），结果显示吡格列酮暴露量（AUC0-24）是未服用吉非贝齐时的226%。
利福平：10名健康志愿者连续服用5天利福平（口服600mg，1次/日，一种CYP2C8诱导剂）后，同时服用利福平（口服600mg，1次/日）和吡格列酮（口服30mg），结果显示吡格列酮AUC下降了54%。
在与其它药物相互作用研究中，吡格列酮对下列药物的药代动力学指标无显著影响：非索非那定、格列吡嗪、地高辛、华法林、盐酸雷尼替丁或茶碱。
盐酸二甲双胍
速尿：选用健康受试者，单剂量二甲双胍与速尿药物相互作用研究表明，联合服用影响两药的药代参数，速尿增加二甲双胍的血药浓度，Cmax增加22%，AUC增加15%，二甲双胍清除无显著变化。与单独用药相比，联用二甲双胍降低了速尿的Cmax（31%）、AUC(12%)和终末半衰期（32%），不改变速尿的肾清除率。长期服药两者的相互作用未见报道。
硝苯地平：选用健康受试者，单剂量二甲双胍与硝苯地平药物相互作用研究表明，联合服用硝苯地平增加二甲双胍的血药浓度，Cmax增加20%，AUC增加9%，而且增加了尿中的排泄量，Tmax和半衰期不受影响。硝苯地平表现增强二甲双胍吸收。二甲双胍对硝苯地平影响较小。
阳离子药物：经肾小管分泌排除的阳离子药物（如阿米洛利、地高辛、吗啡、普鲁卡因胺、奎纳定、奎宁、雷尼替丁、胺苯喋定、甲氧苄胺嘧啶、万古霉素），由于竞争共同的肾小管转运系统，与二甲双胍存在相互作用。选用健康受试者，单剂量和多剂量，观察二甲双胍与口服甲氰咪胍的相互作用，两者联用，二甲双胍在血浆和全血中峰浓度增加60%、AUC增加40%。单剂量研究中，消除半衰期未改变。二甲双胍不影响甲氰咪胍的药代参数，这样的相互作用理论上存在残留（甲氰咪胍除外），因此建议服用经最近肾小管排泄的阳离子药物的病人，小心监护和适当调整本品和/或干扰药物的剂量。
其它：有些药物可造成高血糖导致血糖控制失败。这类药物包括噻嗪类和其它利尿类、类固醇、吩噻嗪类、甲状腺产品、雌激素、口服避孕药、苯妥英、烟酸、类交感神经剂、钙通道阻滞药、异烟肼。当这些药物与本品合用时，病人应注意观察保持适当的血糖控制水平。
在健康受试者中进行的单剂量二甲双胍与普萘洛尔和二甲双胍与布洛芬的相互作用研究表明相互之间无干扰。
二甲双胍与血浆蛋白结合率可忽略不计，因此与蛋白结合率高的药物如水杨酸盐、磺胺、氯霉素、丙磺舒等不发生相互作用。 盐酸吡格列酮
在对照的临床试验中，出现了一例病人服用盐酸吡格列酮过量。一男性病人以120毫克/日的剂量服用了4天，之后的7天里，用药剂量达180毫克/日。他说，这期间未出现任何临床症状。
当出现服药过量时，应根据病人临床症状、体征进行适当的支持治疗。
盐酸二甲双胍
盐酸二甲双胍发生药物过量，其中包括摄入量超过50g。药物过量事件中约有10%发生低血糖，但未确定与盐酸二甲双胍相关。药物过量事件中约有32%发生乳酸酸中毒，在良好血液动力学条件下，二甲双胍可被透析清除至170mL/min。对怀疑有药物过量的病人，可使用血液透析清除体内积累的二甲双胍。 药理作用
本品含有两种用于2型糖尿病的具有不同作用机制的降糖药：盐酸二甲双胍，属双胍类；盐酸吡格列酮，属噻唑烷二酮类。
盐酸吡格列酮
盐酸吡格列酮的作用机制依赖胰岛素的存在。盐酸吡格列酮通过降低外周和肝脏的胰岛素抵抗，增加了依赖胰岛素的葡萄糖处理，降低了肝糖输出。盐酸吡格列酮为高选择性过氧化物酶体增殖激活受体γ(PPARγ)的激动剂，其主要作用机理为激活脂肪、骨骼肌和肝脏等胰岛素所作用组织的PPARγ核受体，从而调节胰岛素应答基因的转录，控制血糖的生成、转运和利用。
在糖尿病动物模型中，吡格列酮降低2型糖尿病胰岛素抵抗引起的高血糖、高胰岛素和高甘油三酯血症。在许多的胰岛素抵抗动物模型中可观察到，吡格列酮代谢产物可增加胰岛素依赖组织的敏感性。
盐酸二甲双胍
盐酸二甲双胍可改善2型糖尿病人的糖耐量，降低基础和餐后血糖。盐酸二甲双胍可降低肝糖产生，降低肠内糖吸收，并通过增加外围血糖吸收利用而提高胰岛素敏感性。
毒理研究
本品尚未进行该项研究，下面数据为盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍单独使用时的研究结果。
盐酸吡格列酮
遗传毒性：Ames试验、哺乳动物细胞正向基因突变试验(CHO/HPRT和AS52/XPRT)、CHL细胞体外细胞遗传学试验、非程序性DNA合成试验和体内微核试验结果均为阴性。
生殖毒性：在交配前及整个妊娠期，每日经口给予本品剂量达40毫克/千克/日(按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的9倍)，对雌、雄大鼠的生育力未见不良影响。
致癌性：用雌、雄大鼠进行了一项为期2年的致癌性试验，经口给药剂量达63毫克/千克/日(按体表面积折算相当于临床推荐最大剂量45毫克的14倍)，结果显示，除膀胱外，其它器官未出现给药所致的肿瘤。给药剂量≥4 毫克/千克/日(按体表面积折算，几乎与临床推荐最大剂量相等)，在雄性大鼠体内发现良性或恶性过渡性细胞肿瘤。这些结果与人之间的相关性尚不清楚。用雌、雄小鼠进行了为期2年的致癌性试验，经口服给药剂量达100毫克/千克/日(按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的11倍)，结果任何器官均未出现因给药所致的肿瘤。在对临床试验中接受本品一年的1800多名病人进行的尿细胞学前瞻性评价中，未发现膀胱肿瘤。
盐酸二甲双胍
遗传毒性：盐酸二甲双胍在下列体外试验中未显现致突变特性：Ames试验（鼠伤寒沙门氏菌）、基因突变试验（小鼠淋巴瘤细胞）、或染色体畸变试验（人淋巴细胞）。小鼠体内微核试验结果也为阴性。
生殖毒性：雄性和雌性大鼠，口服给药剂量高达600毫克/千克/日(按体表面积折算，相当于本品中二甲双胍的最高剂量的3倍)，生育能力不受影响。
致癌性：分别用大鼠和小鼠进行为期104周和91周的致癌性试验，经口给药剂量分别达900毫克/千克/日和1500毫克/千克/日(按体表面积折算，相当于本品中2000毫克二甲双胍的4倍)，雄性、雌性小鼠均未发现致癌性。类似的，大鼠中未发现潜在的致癌性。但是，口服900毫克/千克/日的雌性大鼠出现一例良性间质子宫息肉。

盐酸吡格列酮片有依赖性吗 长期使用需要注意哪些

其化学名称为：(±)5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基]苯甲基}-2,4-噻唑烷二酮盐酸盐。那么，盐酸吡格列酮片有依赖性吗?长期使用需要注意哪些? 盐酸吡格列酮片用于治疗糖尿病时可单独使用——应每日每次15-30mg，病情严重的可增加至45mg，但不宜超过45mg。糖尿病一旦确诊，需终身服用药物控制血糖。盐酸吡格列酮片属噻唑烷二酮类口服抗糖尿病药，为高选择性过氧化物酶增殖体激活受体γ(PPARγ)的激动剂，不具有依赖性。 长期使用盐酸吡格列酮片的时候需要注意： 1.盐酸吡格列酮片的最大推荐剂量不应超过每日45mg，如过治疗开始前，患者出现活动性肝病的临床表现或血清转氨酶水平升高(ALT超过正常上限2.5倍)，就不应用盐酸吡格列酮治疗。 2.所有病人在开始盐酸吡格列酮治疗前均应监测肝酶，治疗中也应监测。 3.目前尚无盐酸吡格列酮在18岁以下患者使用的数据，故盐酸吡格列酮不宜用于儿童患者。 4.一般盐酸吡格列酮仅能在胰岛素存在下发挥降糖作用，故不应用于Ⅰ型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒治疗。 5.当患者联合使用盐酸吡格列酮和胰岛素或其他口服降糖药时，有发生低血糖症的风险，此时可能有必要降低同用药物的剂量。 康爱多药店是正规的网上药店，康爱多药店致力为老百姓提高用药质量、降低用药费用，为病患朋友提供厂家直供、低价，绝对正品的优质药品。

十大类降糖药物的特点及用药注意事项，值得收藏

作者：中山大学孙逸仙纪念医院 何红艳

随着糖尿病患病率的逐年递增，大家对如何正确服用降糖药物也越来越关注。口服降糖药物种类较多，因作用机制不同和作用特点也不同，在药物的选择上应因人因病因药而异，不能一概而论，接下来逸仙药师介绍十大类降糖药的特点及用药注意事项，其中口服降糖药八类，注射用降糖药两类。

一、双胍类药物

代表药物：二甲双胍

作用机制：改善胰岛素敏感性，还可减少肝糖输出、改善肌肉糖原合成和减少小肠内葡萄糖吸收。

优点：降糖效果好，尤其降空腹血糖效果好，且单独使用不发生低血糖，可降低体重，有心血管的获益；是国内外指南推荐的2型糖尿病患者首选（一线）用药。

缺点：胃肠道反应多见。

注意事项：餐中或餐后服用可减轻胃肠道不良反应，长期使用的患者应适当补充维生素B12。

二、α-糖苷酶抑制剂

代表药物：阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇

作用机制：抑制糖苷键水解，延缓碳水化合物的吸收，降低餐后血糖。

优点：不引起低血糖，有降体重作用，尤其适用于我国以碳水化合物摄入为主的人群。是当前MD诊治指南中推荐使用的一线药，也是我国唯一获得葡萄糖耐量受损适应证的药物。

缺点：初用时有腹胀、排气增多的胃肠道不良反应。

注意事项：禁用于慢性胃肠功能紊乱者、患肠胀气而可能恶化的疾患、严重肾损的患者，18岁以下患者及孕妇不应使用。

三、磺酰脲类药物

代表药物：格列苯脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲等。

作用机制：促进胰岛素的分泌。因此，用此类药的前提是患者有一定的胰岛功能。

优点：降糖效果好。主要用于有一定β细胞功能、无磺脲类药物使用禁忌的2型糖尿病患者；作为不适合使用二甲双胍的 2 型糖尿病患者的治疗首选，或其他口服降糖药物治疗血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者联合用药方案首选。

缺点：易发生低血糖风险及体重增加。肝功能不全者原则上禁用磺脲类药物。肾功能不全者原则上禁用磺脲类药物，但格列喹酮例外。

注意事项：对于半衰期较长的药物更容易发生低血糖，比如格列本脲、格列美脲、格列齐特等。而短效制剂格列吡嗪、格列喹酮，因为作用时间短，发生低血糖反应的风险较小。磺酰脲类药物可以联合其他任何类型的不同降糖机制的降糖药，但注意不可以同时使用两种胰岛素促泌剂。

四、格列奈类药物

代表药物：瑞格列奈、那格列奈。

作用机制：促进胰岛素分泌。

优点：作用时间快，也被称为餐时血糖调节药，特别适合餐后血糖控制不好及进餐不规律的患者。因为此类药物仅在进餐时促进胰岛素的分泌，从而避免了空腹期间对胰岛β细胞的不必要的刺激，不容易引起低血糖，也不易引起体重增加。

缺点：作用时间短暂，对空腹血糖控制欠佳。

注意事项：此类药物主要适用于尚保留部分胰岛功能的2型糖尿病患者。轻、中度肾功能不全的患者在医生的指导下可以选择格列奈类药物中的瑞格列奈，因为其代谢产物绝大部分经过胆汁排泄，仅有少量经由肾脏排泄。

五、噻唑烷二酮类药物

代表药物：吡格列酮、罗格列酮。

作用机制：降低胰岛素抵抗，改善胰岛素的敏感性。

优点：对于腹型肥胖患者、非酒精性脂肪肝、胰岛素抵抗明显者效果好，单独用药不引起低血糖。

缺点：起效较慢，心功能不全患者可增加心衰风险（心功能3级以上禁用），老年妇女增加骨折的发生风险，因可引起水钠潴留，可导致体重稍增（与胰岛素联用更明显）等。

注意事项：不做一线用药，建议在其他类药物效果均不佳时再使用。心衰、肺水肿患者忌用。活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限 2.5 倍的患者禁用本类药物。

六、DPP-4抑制剂

代表药物：西格列汀、利格列汀、阿格列汀、沙格列汀、维格列汀

作用机制：降低肠促胰素（GLP-1）的失活，增加GLP-1在血液中的浓度，促进胰岛素的分泌，同时抑制胰高血糖素分泌来降血糖。

优点：一般不发生低血糖，不增加体重，无胃肠道反应，安全性和耐受性高。

缺点：普遍价格较高。有头痛、头晕、鼻咽炎、咳嗽等不良反应，但发生率很低。

注意事项：注意有严重超敏反应发生的可能。心衰患者避免选择沙格列汀。

七、GLP-1受体激动剂

代表药物：利拉鲁肽、艾塞那肽、利司那肽、度拉糖肽等。

作用机制：激动GLP-1受体，以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌，延缓胃排空，通过中枢性食欲抑制来减少进食量。

优点：能较好的控制血糖和降低体重，用于二甲双胍类和磺脲类不能有效控制血糖的患者的治疗。

缺点：常见的不良反应是胃肠道不适，主要有恶心、呕吐、腹泻等症状，但多数患者随着使用期限的延长能够逐渐适应。

注意事项：严重胃肠道疾病患者、妊娠期和哺乳期妇女以及儿童不推荐使用；若怀疑发生胰腺炎，应该立即停用。

八、SGLT-2抑制剂

代表药物：达格列净、恩格列净、卡格列净等。

作用机制：抑制SGLT-2活性，减少肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿糖排出来降血糖。

优点：低血糖发生风险低，有降体重、降血压、降尿酸作用；同时有肾脏、心血管保护作用。

缺点：个别患者用该类药物后易发生泌尿生殖系感染。

注意事项：可增加尿路及生殖道感染风险，患者应适量增加饮水，并保持外阴清洁。若出现尿路感染和生殖道感染，需及时对症治疗。对于血容量不足的患者，建议在开始本品治疗之前纠正这种情况。

九、胰岛素类药物

代表药物：动物胰岛素、人胰岛素、胰岛素类似物；按照起效的快慢，人胰岛素又分为短效（如人胰岛素R）、中效（如人胰岛素N）、预混（如人胰岛素30R）。胰岛素类似物有速效（如门冬胰岛素、赖脯胰岛素）、预混（如门冬胰岛素30、赖脯胰岛素25）、长效（甘精胰岛素、地特胰岛素、德谷胰岛素）。

作用机制：药理作用与胰岛素相同。

优点：因胰岛素类似物更符合人体胰岛素分泌模式，目前临床应用较多，具有不增加体重、注射时间灵活、低血糖发生率低的优点，目前在临床应用较广。胰岛素尤其适用于口服降糖药治疗血糖控制不佳者。对于新诊断但血糖很高的 2 型糖尿病患者，尤其是体重下降者，此时可以首选胰岛素治疗。

缺点：低血糖和增加体重。

注意事项：当患者自觉有低血糖的症状却无法监测血糖时，不要等待，应立即口服高糖饮料或食物。

十、中成药

代表药物：消渴丸、消糖灵片、消渴降糖胶囊、降糖胶囊、十味降糖胶囊和糖维胶囊等。

作用机制：滋阴清热，补肾益精。

优点：利用中西药结合，充分发挥中医药的优势，从而提高糖尿病患者的 健康 水平。

缺点：降糖效果不明确。

注意事项：有的中成药复方制剂含有西药化学成分格列苯脲，比如消渴丸，使用时需注意避免与磺脲类药物联合使用。

以上逸仙药师整理了十类降糖药物的代表药物、作用机制、优缺点及使用注意注意，供大家学习参考，实用性很强，建议收藏！

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