近年来，各类抗生素和抗菌药的耐药菌发展迅速，已严重威胁着感染性疾病患者的生命健康。例如：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）、耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）、多重耐药性结核杆菌，尤其是耐万古霉素肠球菌（VRE）的出现，给临床治疗造成了困难。因此，探索新的抗耐药性的革兰氏阳性菌的药物已成为国内外医药界的研究热点。口恶唑烷酮类抗菌药是继磺胺类和氟喹诺酮类后的一类新型化学全合成抗菌药，具有抑制多重耐药革兰氏阳性菌的作用。
1978年，美国杜邦公司报道了S-6123对细菌和真菌有活性后，又发现DUP105和DUP721对金黄色葡萄球菌等革兰氏阳性菌有活性。1995年，美国Pharmacia＆Upjohn公司以DUP721为先导化合物合成了依哌唑胺(Eperzolid)与利奈唑酮(linezolid)，两者对革兰氏阳性菌具有和万古霉素相似的抗菌活性。
利奈唑酮2000年4月在美国上市，主要用于治疗由耐药革兰氏阳性菌引起的感染性疾病。该药对骨骼、肺部、脑脊液等的渗透性和组织浓度的药动学特征良好，也可用于外科感染性疾病的治疗。临床前研究时，曾认为不太可能发生利奈唑酮耐药。然而上市不到两年，已有报道分离出耐利奈唑酮的葡萄球菌。而后临床上又发现数株耐药肠球菌。体外试验提示，本类药物耐药突变株有可能通过改变核糖体的结合位点而产生耐药性。因此人们对口恶唑烷酮类化合物进行了大量结构修饰或改造，期待获得更具应用前景的抗菌药物。
以口恶唑烷酮类结构为基础的改造
长期以来，研究的热点主要集中在C-5位侧链和芳基-4’位的修饰。在文献有关药物构效关系研究的基础上，国内研究人员郝金恒等保留了口恶唑烷酮母环，对环上3-位和5-位取代基进行了改造，在3-位引入了3-氟-4-(2-甲基噻唑-4-基)苯基，在5-位亚甲基上引入含硫取代基团及酰胺基团，合成了10个目标化合物，以期通过取代基的变化发现具有潜在抗菌活性的新化合物，并进一步探索构效关系。体外试验结果显示：化合物Ⅱa的体外抗菌活性与利奈唑酮相当，化合物Ⅱb-d均表现出一定的抗菌活性。
利奈唑酮及类似物的结构特点是口恶唑烷酮5-位连接乙酰胺甲基，3-位取代苯的4’-位带有饱和的环状脂肪胺基(如吗啉基)，该基团通过N原子与苯环相连。但杜邦公司早期研究表明，N原子与苯环4’位相连可能不是保持抗菌活性的必要因素。国内研究人员李荣坡等在N原子与苯环4'-位之间插入亚甲基，设计并合成了51个未见报道的新型口恶唑烷酮衍生物：(S)-5-乙酰胺甲基-3-[(4-取代胺甲基)苯基]-2-口恶唑烷酮(IXa1-IXa22)和(S)-5-乙酰胺甲基-3-[3-氟-4-(取代胺甲基)苯基]-2-口恶唑烷酮(Ixbl-IXb29)。体外抗菌实验结果表明，它们对革兰氏阳性菌有一定的活性，但插入亚甲基不能提高化合物的抗菌活性。
缩氨基(硫)脲类化合物是一类具有广泛生物活性的物质，具有抗细菌、抗真菌、抗结核、抗病毒等生物活性。天津药物研究院刘登科等研究人员在口恶唑烷酮环5-位亚甲基上引入缩氨基脲和缩氨基硫脲基团，苯环4-位上是吗啉、哌啶和哌嗪等，设计合成了14个目标化合物。通过体外抑菌实验发现，该类化合物对表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌等有抑制作用，对大肠杆菌、绿脓杆菌等未见抑制作用，提示本类结构的化合物具有抗革兰氏阳性菌的作用。
用各种环等同体替换口恶唑烷酮环
早期的构效关系研究曾认为，口恶唑烷酮环是该类化合物的活性中心，是保持抗菌活性的必需基团。近几年，随着研究的深入，科学家们运用生物电子等排原理进行药物先导化合物结构优化，用各种环等同体替换口恶唑烷酮环，为进一步寻找新型抗菌药物提供先导结构。
国外研究人员用异口恶唑环替换口恶唑烷酮环，苯环4’-位连接有各种杂环和取代杂环，5-位侧链亚甲基氨基上连接有五元氮氧或五元氮硫杂环，共合成了35个新化合物。它们对金黄色葡萄球菌和链球菌都有较好抑制作用，最小抑菌浓度（MIC）均≤4微克/毫升，对卡他莫拉菌基本无效。
还有研究人员设计并合成了一系列苯基异口恶唑啉衍生物，这些化合物均表现出了与其相应的口恶唑烷酮类似物相当的抗菌活性，能有效对抗多种人类和兽类病原体。包括革兰氏阳性需氧菌，如多重耐药葡萄球菌和链球菌；也包括厌氧菌，如类杆菌和梭状芽孢杆菌等；还包括耐酸菌，如结核分杆菌和鸟分支杆菌等。其中哌嗪取代的衍生物显示出了特别令人期待的体外抗菌活性，并且其体内活性与利奈唑酮相当，对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌和卡他莫拉菌的MIC分别是2微克/毫升和8微克/毫升。
此外，构效关系研究发现，当5-位取代基中羰基换为硫代羰基时，抑菌活性基本不变，甚至有可能更好。其代表化合物对金黄色葡萄球菌、链球菌的MIC值均
研究表明，包含1,2,3-三唑及苯并三唑结构的化合物，具有广泛的生物活性。DrReddy'sLaboratories公司用1,2,3-三唑替换了口恶唑烷酮环，合成的三唑类衍生物同样获得了成功。它的代表性化合物对金黄色葡萄球菌的MIC值是0.5微克/毫升，小鼠保护模型的半数有效量（ED50）是3.2毫克/千克。不同于以往的是，这是一类非手性碳带有侧链的化合物。
阿斯特拉捷利康公司研发的二聚口恶唑烷酮结构，经体外试验证明具有广谱抗菌活性，包括抑制一些革兰氏阴性需氧菌，被称为“有潜力的生物药效基团”。其意义在于两个替代的口恶唑烷酮类药效基团可能同时或独自在1或2个结合位点结合。对流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌的MIC值分别是2微克/毫升和0.5微克/毫升。
复合体药物
将两个或三个不同作用机制和抗菌谱的化合物结合在一起，形成一个复合分子，也是对口恶唑烷酮类药物进行结构改造的一条途径，且它们的构效关系能够互相支持，发挥协同作用。目前已有此类化合物较成功的报道。Vicuron制药公司和Pharmacia&Upjohn公司共同合作开发了以依哌唑胺和环丙沙星为基础结构的化合物，两者的活性部位通过哌嗪或吡咯烷基结合在一起，所得到的化合物抑菌活性大都高于利奈唑酮或环丙沙星。其代表化合物对流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌的MIC值分别是2微克/毫升和0.5微克/毫升。
Morphochem公司在这方面也进行了大量工作，其中包括氟喹诺酮-口恶唑烷酮类复合物的研究。代表化合物MCB-3837的临床试验从2005年下半年开始，它是一磷酸盐前体药。
随着临床上耐药菌株的不断增加，研制开发结构新颖、作用机制独特、安全性高以及抗菌谱广的新型抗菌剂，是一项既有经济价值又有社会意义的工作。以口恶唑烷酮类结构为基础，以环等同体替换以及形成复合体都为我们提供了新的结构优化思路，使得新型抗菌药的诞生大有希望。
自2015年《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》发布，我国药品审评审批改革的序幕就此拉开，新药研发上市速度不断加快。据统计，在2016-2021年期间，我国便已有66款国产上市1类新药，并且上市药品数量呈逐年增多的趋势。中国创新药正不断突破国产药自主创新能力弱的瓶颈，中国也向医药创新强国逐步迈进。
药融云整合全数据库，梳理了2016-2021年间国产1类新药申请受理情况、所涉及的靶点和最新研发进度；并对其进行分类统计，整理出热门靶点变迁史、近6年来各大治疗领域对应新药的靶点分布统计、5大热门靶点的最新全球研发进度；还以全球及中国创新药IND以上的靶点为基础，整理出最有潜力的「中国新」靶点……
最终，将以上内容编纂成为《中国?I 类新药靶点白皮书》。
一、国产Ⅰ类新药受理数量逐年提高
在统计的2016-2021年期间，我国国产1类新药申请受理数量总体呈持续增长趋势，受理数量年复合增长率（CAGR）高达40%。其中，2020年申请受理数量增长83%，相较以往达到增幅最大值，反映出 CDE 效率和市场活跃度的大幅提升；2021年国产Ⅰ类新药申请受理数量依旧保持增长，申请受理数量同比 2020 年增长 68%，合计达到 1379 件。
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药融云《中国?I?类新药靶点白皮书》
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二、2021年国产上市新药成绩卓越
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2021年我国创新药事业一路高歌猛进，披荆斩棘，本土药企自主研发能力不断提升，国产上市新药数量再创新高，达到近六年最多。据统计，2021年我国国产上市新药的总数为25款，其中化学药占18款、生物药占7款。这两种类型药物均为近六年来，对应类型中上市数量最多的一年。
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2021年国产上市1类新药（化学药）
药融云《中国?I?类新药靶点白皮书》
2021年国产上市1类新药（生物药）
药融云《中国?I?类新药靶点白皮书》
从化学药方面来看，药企研发比较百花齐放，涉及领域、靶点都是比较全面。
从生物药方面来看，药企研发有扎堆的迹象，集中火力于一个疾病领域。
从企业角度来看，江苏恒瑞医药收获最多，共有3款，分别是达尔西利、脯氨酸恒格列净、海曲泊帕乙醇胺。其次是荣昌生物，共有2款，分别是维迪西妥单抗和泰它西普。其余企业都人手一款。
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抗肿瘤药和免疫机能调节药领域备受青睐
我国肿瘤市场巨大，根据弗若斯特沙利文的数据，2019年我国新增癌症患者达440万人，到2024年预计将达到500万人。针对肿瘤领域大量未满足的医疗需求，大批制药企业将目光聚焦于肿瘤药物的研发，据统计，2021年全球37.5%的药物研发管线被肿瘤药物占据。
从2021年国产上市新药的生物药图表来看，药企们在抗肿瘤药和免疫机能调节药领域上投入最多，共布局有7款，在所有疾病领域中占比39%。
从2021年国产上市新药的化学药图表来看，药企们更是都瞄准了抗肿瘤和免疫机能调节药这一个疾病领域，在这个领域进行扎堆研发。
由此我们可以看出，2021年国产上市新药无论是在生物药还是化学药上，药企们都是比较偏爱抗肿瘤和免疫机能调节疾病领域，一方面是因为这个领域未满足的临床需求多，很有研发价值；另一方面可能就不乏有从众心理在作祟。然而，跟风研发是捕捉了风口，还是撞上了枪口，尚不可一概而论。国家政策倡导，药企新药研发要拒绝盲目跟风，提倡并鼓励以患者为导向的差异化创新，药企在这方面投入研发可能会取得更好的成绩。
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PD-L1靶点大获全胜
在2021年国产上市新药的靶点上，PD-1L1靶点占最多（生物药），共有4款，分别都有2款，舒格利单抗、恩沃利单抗；赛帕利单抗、派安普利单抗都在今年陆续获批。PD-1L1靶点近几年是最受药企青睐的靶点，特别是PD-L1。据统计，PD-L1靶点无论是在单抗、双抗、小分子化药等领域，均有企业布局；新药申请在统计期内数量排名逐步上升，首次申请新药数量在 2021 年达到 24 个。目前PD-L1靶点药物共有55款，其中已上市的有2款，且都在今年上市；还有4款已申请上市...
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PD-L1靶点药物研发阶段
药融云《中国?I?类新药靶点白皮书》
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三、2021年国产上市新药详细介绍
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化学药：
01 ?达尔西利
药品名：羟乙磺酸达尔西利片
商品名：艾瑞康
研发企业：江苏恒瑞医药
靶点：CDK4;CDK6
上市时间：2021年12月
首批适应症：转移性乳腺癌
简介：达尔西利是首个中国原研CDK4/6抑制剂，作为一种新型高选择性抑制剂，达尔西利在药物分子结构上进行了创新。可降低CDK4和CDK6信号通路下游的视网膜母细胞瘤蛋白磷酸化水平，并诱导细胞G1期阻滞，从而抑制肿瘤细胞的增殖。该药品的上市为乳腺癌患者提供了新的治疗选择。
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02 ?脯氨酸恒格列净
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药品名：脯氨酸恒格列净片
商品名：瑞沁
研发企业：江苏恒瑞医药
靶点：SGLT2
上市时间：2021年12月
首批适应症：2型糖尿病
简介：恒格列净是首个国产创新SGLT2抑制剂，通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，减少肾小管滤过的葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，从而降低血糖。此次脯氨酸恒格列净片获批适用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。
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03 ?枸橼酸爱地那非
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药品名：枸橼酸爱地那非片
商品名：爱力士
研发企业：悦康药业
靶点：PDE5
上市时间：2021年12月
首批适应症：勃起功能障碍
简介：爱力士枸橼酸爱地那非片是国内首款抗ED（勃起功能障碍）1.1类原研创新药物，由中国工程院院士郭应禄院士带队指导临床试验，爱力士拥有全新化学结构，专门针对中国男性设计，具有安全性好、效率高，起效快、剂量小、剂型优等特点。并且在全球拥有22个国家和地区的专利。
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04 ?奥马环素
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药品名：注射用甲苯磺酸奥马环素；甲苯磺酸奥马环素片
商品名：纽再乐
研发企业：再鼎医药（上海）
靶点：30S subunit
上市时间：2021年12月
首批适应症：细菌性皮肤感染、细菌性肺炎
简介：甲苯磺酸奥马环素是一款新型抗生素，其设计旨在克服四环素耐药性，并具有广谱抗菌活性，包括革兰阳性菌、革兰阴性菌、非典型病原体和多种耐药菌株。该药拥有口服和静脉输注两种剂型，每天用药一次。获批用于治疗社区获得性细菌性肺炎（CABP）及急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI）。
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05 ?奥瑞巴替尼
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药品名：奥瑞巴替尼片
商品名：耐立克
研发企业：广州顺健生物医药科技
靶点：ABL;BCR;KIT
上市时间：2021年11月
首批适应症：慢性粒细胞白血病
简介：奥瑞巴替尼是全球第二个、中国第一个上市的第三代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂抑制剂。用于治疗任何酪氨酸激酶抑制剂耐药，并采用经充分验证的检测方法诊断为伴有T315I突变的慢性髓细胞白血病慢性期或加速期的成年患者。
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06 ?西格列他钠
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药品名：西格列他钠片
商品名：双洛平/Bilessglu
研发企业：成都微芯药业
靶点：PPARα;PPARγ;PPARδ
上市时间：2021年10月
首批适应症：2型糖尿病
简介：西格列他钠是我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药，为过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）全激动剂，能同时激活PPAR三个亚型受体(α、γ和δ)，并诱导下游与胰岛素敏感性、脂肪酸氧化、能量转化和脂质转运等功能相关的靶基因表达，抑制与胰岛素抵抗相关的PPARγ受体磷酸化。单药适用于配合饮食控制和运动，为成人2型糖尿病患者提供了新的治疗选择。
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07 ?阿兹夫定
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药品名：阿兹夫定片
商品名：
研发企业：河南真实生物科技
靶点：HIV-1;RTVIF
上市时间：2021年7月
首批适应症：艾滋病病毒感染
简介：阿兹夫定是新型核苷类逆转录酶和辅助蛋白Vif抑制剂，与常用抗艾滋病药物拉米夫定相比，阿兹夫定药物活性要好1000～2000倍。该药与核苷逆转录酶抑制剂及非核苷逆转录酶抑制剂联用，可治疗高病毒载量的成年HIV-1感染患者。
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08 ?海博麦布
药品名：海博麦布片
商品名：赛斯美
研发企业：浙江海正药业
靶点：NPC1L1
上市时间：2021年6月
首批适应症：高胆固醇血症
简介：海博麦布片是中国首个拥有自主知识产权的胆固醇吸收抑制剂，也是是中国近年来心血管领域批准的唯一1类创新药，并于2021年12月3日被纳入国家医保药品目录，为我国广大原发性高胆固醇血症患者带来了新选择和希望。
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09 ?艾诺韦林
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药品名：艾诺韦林片
商品名：艾邦德
研发企业：江苏艾迪药业
靶点：HIV-1 RT
上市时间：2021年6月
首批适应症：艾滋病病毒感染
简介：艾诺韦林为HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂，是国内首个获批上市的抗HIV口服一类新药，通过非竞争性结合HIV-1逆转录酶抑制HIV-1的复制。该药用于与核苷类抗逆转录病毒药物联合使用，治疗成人HIV-1感染初治患者。该品种上市为HIV-1感染患者提供了新的治疗选择。
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10 ?艾米替诺福韦
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药品名：艾米替诺福韦片
商品名：恒沐
研发企业：江苏豪森药业
靶点：RT
上市时间：2021年6月
首批适应症：乙型肝炎病毒感染
简介：艾米替诺福韦是中国研发的一个创新药，也是第二代替诺福韦，属于核苷类逆转录酶抑制剂。替诺福韦经过全球大量乙肝患者验证，优点是药效强，对应8个病毒数量级，至今无耐药报道，防止出现肝癌效果好，适用人群广泛。该品种上市为慢性乙型肝炎患者提供了新的治疗选择。
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11 ?赛沃替尼
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药品名：赛沃替尼片
商品名：沃瑞沙/ORPATHYS
研发企业：和黄医药
靶点：c-MetHGFR
上市时间：2021年6月
首批适应症：转移性非小细胞肺癌
简介：赛沃替尼是我国自主原创的高度选择性口服MET抑制剂，也是我国首款获批MET靶向药。该药用于含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、具有间质-上皮转化因子（MET）外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。
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12 ?海曲泊帕乙醇胺
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药品名：海曲泊帕乙醇胺片
商品名：恒曲
研发企业：江苏恒瑞医药
靶点：TpoR
上市时间：2021年6月
首批适应症：血小板减少症、再生障碍性贫血、特发性血小板减少性紫癜
简介：海曲泊帕乙醇胺是由恒瑞医药自主研发的1类创新药物，是一种口服吸收的小分子非肽类促血小板生成素受体（TPOR）激动剂。该药主要用于治疗对糖皮质激素类药物、免疫球蛋白或脾切除疗效欠佳的慢性原发免疫性血小板减少症(ITP)。并于2021年12月，正式被纳入医保目录。
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13 ?甲苯磺酸多纳非尼
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药品名：甲苯磺酸多纳非尼片
商品名：泽普生/ZEPSUN
研发企业：苏州泽璟生物技术
靶点：Receptor?protein-tyrosine?kinase;?RAF
上市时间：2021年6月
首批适应症：肝细胞癌
简介：多纳非尼是泽璟制药开发的口服多靶点、多激酶抑制剂类小分子抗肿瘤药物，属于1类新药，其公司拥有独立的自主知识产权。用于既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。
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14 ?康替唑胺
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药品名：康替唑胺片
商品名：优喜泰
研发企业：盟科医药
靶点：50S?ribosomal?subunit
上市时间：2021年6月
首批适应症：复杂性皮肤组织感染
简介：康替唑胺片是我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药，是盟科药业第1款自主研发获批上市的新一代恶唑烷酮类原创新药，是感染病领域国产创新药品的重大突破。用于治疗对康替唑胺敏感的金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感和耐药的菌株）、化脓性链球菌或无乳链球菌引起的复杂性皮肤和软组织感染。
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15 ?左旋奥硝唑磷酸二钠
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药品名：注射用磷酸左奥硝唑酯二钠
商品名：新锐
研发企业：华创合成制药;扬子江药业;江苏恒谊药业;
靶点：DNA
上市时间：2021年5月
首批适应症：细菌感染
简介：磷酸左奥硝唑酯二钠属于硝基咪唑类抗生素，是奥硝唑左旋异构体磷酸酯衍生物的钠盐，为已上市左奥硝唑的前体药物。这是该公司首个创新药品种，主要用于治疗由厌氧消化链球菌、衣氏放线菌、牙龈卟啉单胞、脆弱拟杆菌、产气荚膜梭菌、产黑色素普氏菌等多种厌氧菌感染引起的多种疾病。同时，也可用于手术前预防感染和手术后厌氧菌感染的治疗。
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16 ?帕米帕利
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药品名：帕米帕利胶囊
商品名：百汇泽
研发企业：百济神州
靶点：PARP-2;PARP1
上市时间：2021年4月
首批适应症：输卵管癌、卵巢肿瘤、腹膜肿瘤
简介：帕米帕利胶囊是由百济神州科学家团队自主研发，是百济神州自主研发的新一代PARP抑制剂抗癌新药。用于治疗既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA(gBRCA)突变的复发性晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。帕米帕利胶囊也是国产第二款、国内第四款获批的PARP抑制剂类型的卵巢癌靶向药，前三个分别是：奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利。
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17 ?优替德隆
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药品名：优替德隆注射液
商品名：优替帝
研发企业：北京华昊中天生物技术
靶点：Tubulin
上市时间：2021年3月
首批适应症：转移性乳腺癌
简介：优替德隆是国内首个埃博霉素类抗肿瘤创新药，可促进微管蛋白聚合并稳定微管结构，诱导细胞凋亡。优替德隆注射液联合卡培他滨，用于既往接受过至少一种化疗方案的复发或转移性乳腺癌患者。该品种上市为晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择。
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18 ?甲磺酸伏美替尼
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药品名：甲磺酸伏美替尼片
商品名：艾弗沙
研发企业：上海艾力斯医药科技
靶点：EGFR
上市时间：2021年3月
首批适应症：转移性非小细胞肺癌
简介：甲磺酸伏美替尼片是艾力斯医药自主研发的第三代EGFR-TKI，属于小分子靶向药，是目前公司的核心产品。适用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治 疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。该药还被拟纳入突破性治疗品种，针对适应症为NSCLC一线治疗。
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生物药
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01 ?舒格利单抗
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药品名：舒格利单抗注射液
商品名：择捷美
研发企业：基石药业
工艺技术：单抗
靶点：PD-L1
上市时间：2021年12月
首批适应症：转移性非小细胞肺癌
简介：舒格利单抗注射液为重组抗PD-L1全人源单克隆抗体，这是国产第2款、国内获批第4款的PD-L1单抗。通过消除PD-L1对细胞毒性T细胞的免疫抑制作用，发挥抗肿瘤作用。该药品适用于联合培美曲塞和卡铂用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗，以及联合紫杉醇和卡铂用于转移性鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。
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02 ?恩沃利单抗
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药品名：恩沃利单抗注射液
商品名：恩维达
研发企业：四川思路康瑞药业
工艺技术：单抗
靶点：PD-L1
上市时间：2021年11月
首批适应症：晚期实体瘤、转移性结直肠癌
简介：恩沃利单抗注射液是康宁杰瑞自主研发的创新PD-L1抗体药物，成为我国首个国产PD-L1抑制剂，同时也是全球首个皮下注射PD-(L)1抑制剂。公开资料显示，恩沃利单抗注射液属于PD-L1单域抗体Fc融合蛋白，基于其独特设计，在安全性、便利性、依从性方面具有优势，患者无需进行静脉滴注，同时具有较低的医疗成本。
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03 ?瑞基奥仑赛
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药品名：瑞基奥仑赛注射液
商品名：倍诺达
研发企业：药明巨诺
工艺技术：CAR-T细胞疗法?
靶点：CD19
上市时间：2021年9月
首批适应症：弥漫性大B细胞淋巴瘤
简介：瑞基奥仑赛是药明巨诺首个商业化产品，也是继阿基仑赛之后在国内获批的第2款CAR-T产品。瑞基奥仑赛作为靶向CD19的CAR-T细胞疗法，已在国内拿下弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）三线疗法的首个适应症。
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04 ?赛帕利单抗
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药品名：赛帕利单抗注射液
商品名：誉妥
研发企业：广州誉衡生物
工艺技术：单抗
靶点：PD-1
上市时间：2021年8月
首批适应症：霍奇金淋巴瘤
简介：赛帕利单抗注射液是由誉衡生物委托药明生物开发的，是中国第一个使用国际先进的转基因大鼠平台（OmniRat?）自主研发的全人源抗PD-1单克隆抗体。2021年8月30日，根据国家药品监督管理局（NMPA）官网公示，由广州誉衡生物科技有限公司申报的赛帕利单抗注射液正式获得了上市批准，用于治疗二线以上复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤。
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05 ?派安普利单抗
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药品名：派安普利单抗注射液
商品名：安尼可
研发企业：正大天晴康方（上海）
工艺技术：单抗
靶点：PD-1
上市时间：2021年8月
首批适应症：霍奇金淋巴瘤
简介：派安普利单抗是是康方生物自主研发的重组人源化抗 PD-1 单克隆抗体，是目前唯一采用IgG1亚型且经Fc段改造的新型PD-1单抗。其抗原结合解离速率更慢，晶体结构分析显示具有独特的结合表位，能够持久阻断PD-1/PD-L1结合。用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（r/r cHL）成人患者。
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06 ?维迪西妥单抗
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药品名：注射用维迪西妥单抗
商品名：爱地希
研发企业：荣昌生物;烟台荣昌制药;
工艺技术：ADC
靶点：Tubulin;?HER2
上市时间：2021年6月
首批适应症：转移性胃癌
简介：维迪西妥单抗是荣昌生物自主研发的抗HER2抗体偶联药物，也是首款由中国公司自主研发的ADC。适用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗。2021年7月初，维迪西妥单抗正式全国开售。药融云数据显示，本品价格进入医保谈判前价格为60mg/支/盒对应13500元/盒。进入医保目录后，为3800元/盒。
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07 ?泰它西普
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药品名：注射用泰它西普
商品名：泰爱
研发企业：荣昌生物
工艺技术：融合蛋白；单抗
靶点：BAFF/BLyS;APRIL
上市时间：2021年3月
首批适应症：系统性红斑狼疮
简介：注射用泰它西普是荣昌生物自主研发的全球首个双靶点治疗系统性红斑狼疮的生物新药，用于治疗系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿性关节炎等多种自身免疫疾病。该品种被拟纳入优先审评审批，从 11 月 13 日上市申请获 CDE 承办到拟纳入优先审评历时 23 天，理由为具有明显治疗优势创新药。
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四、2022年国产新药竞争格局预测
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在2016年—2021年期间，随着医药政策的改革，政府鼓励创新药研发，药企也响应布局创新药市场，中国国产新药在申请受理数量、上市数量上总体都呈持续上升趋势，各大药也企取得了不错的成绩，国内创新药市场一片大好，预计2022年国内创新药市场将持续扩张，充满着机遇与挑战！
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根据医药政策和国内新药市场结合分析，预测2022年新药竞争格局会以下几个方面为主：
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1、差异化创新药，避免同质化竞争严重
2、根据政策以保民生、增加患者用药的可及性创新药。
3、满足未满足临床需求的创新药，比如肿瘤、神经领域等都是未满足临床需求。
4、针对热门领域、热门靶点类创新药。
5、真正的Mebetter药物，真正的源头创新或者治疗效果更加的药物。
6、“中国新”靶点，研究价值更大。
利奈唑胺为恶唑烷酮类的合成抗生素，可用于治疗由需氧的革兰阳性菌引起的感染。利奈唑胺的体外抗菌谱还包括一些革兰阴性菌和厌氧菌。利奈唑胺通过与其他抗菌药物不同的作用机制抑制细菌的蛋白质合成，因此利奈唑胺与其他类别的抗菌药物间不具有交叉耐药性。利奈唑胺与细菌50S亚基上核糖体RNA的23S位点结合，从而阻止形成70S始动复合物，前者为细菌转译过程中非常重要的组成部分。时间-杀菌曲线研究的结果表明，利奈唑胺为肠球菌和葡萄球菌的抑菌剂，利奈唑胺为大多数链球菌菌株的杀菌剂。在临床研究中，6 例感染屎肠球菌的患者中发生了对利奈唑胺的耐药（4 例利奈唑胺的用药剂量为200 mg/12h，低于推荐剂量；2 例为600 mg/12h）。在一项同情性应用项目中，8 例屎肠球菌感染患者和1 例粪肠球菌感染患者中，发生了对利奈唑胺的耐药。所有患者均带有未移除的假体装置或未引流的脓肿。在体外，利奈唑胺耐药的发生率为1 x 10[sup]–9[/sup] 到1 x 10[sup]–11[/sup]。体外研究显示23S rRNA 的点突变与利奈唑胺耐药性产生有关。临床用药过程中，对万古霉素耐药的屎肠球菌对利奈唑胺产生耐药的报告曾有发表。在一项报告中，有万古霉素与利奈唑胺耐药的屎肠球菌医院内传播的情况。另有一项在利奈唑胺的临床用药过程中发生了（甲氧西林耐药）金黄色葡萄球菌耐药的报告。这些微生物对利奈唑胺的耐药与其23S rRNA 中的点突变（2576 位鸟嘌呤被胸腺嘧啶取代）有关。当在医院中发现对抗生素耐药的微生物时，加强感染控制十分重要。未见链球菌对利奈唑胺耐药的报告，包括肺炎链球菌。体外研究显示利奈唑胺与万古霉素、庆大霉素、利福平、亚胺培南-西司他汀、氨曲南、氨苄西林或链霉素具有相加作用或无关。体外试验和临床使用结果均表明，本品对以下微生物的大多数菌株具有抗菌活性 ：需氧的和兼性的革兰阳性致病菌 ：屎肠球菌（仅指耐万古霉素的菌株）金黄色葡萄球菌（包括耐甲氧西林的菌株）无乳链球菌、肺炎链球菌（包括对多药耐药的菌株[MDRSP]*）化脓性链球菌。下列菌株中至少90%的体外最低抑菌浓度（MIC）低于或等于利奈唑胺的敏感范围，该数据仅为体外研究资料，其临床意义尚不明确，尚未通过充分的及严格对照的临床研究证实利奈唑胺临床上用于治疗由这些微生物引起的感染的安全性和有效性。需氧的和兼性的革兰阳性致病菌 粪肠球菌（包括耐万古霉素的菌株）屎肠球菌（万古霉素敏感的菌株）表皮葡萄球菌（包括耐甲氧西林的菌株）嗜血葡萄球菌属草绿色链球菌属需氧的和兼性的革兰阴性致病菌 多杀巴斯德菌。毒理研究在未成年和成年的大鼠和狗中，利奈唑胺的毒性靶器官相似。对骨髓抑制的作用与时间和剂量相关，动物研究中表现为骨髓细胞减少/血细胞生成减少、脾脏和肝脏的髓外血细胞生成减少，以及外周血红细胞、白细胞和血小板水平下降。胸腺、淋巴结和脾脏出现淋巴组织缺失。总之，淋巴组织的征象与可能观察到的食欲减少、体重减轻和抑制体重增加相关。口服给予大鼠利奈唑胺连续6 个月，80 mg/kg/天剂量组雄性动物可见坐骨神经出现不可逆的、轻微到轻度的轴变性；该剂量组在3 个月中期尸检时也发现1 只雄性动物出现坐骨神经轻微变性。对灌流固定组织进行敏感的形态学评估以研究视神经退变的证据。在给药6 个月后，2 只雄性大鼠可见轻微到中度的视神经退变，但由于该异常发现为急性改变，且分布不对称，因此其与药物的直接相关性尚不明确。显微检查发现的这种神经退变与老年大鼠自发性单侧视神经退变相似，可能是常见的背景性改变的加剧。上述作用剂量与一些人类受试者中观察到的作用剂量相当。对血象和淋巴系统的作用虽然在某些研究的恢复期内未能完全恢复，但是是可逆的。致癌性、遗传毒性、生殖毒性致癌性未进行动物的终生生存研究以评估利奈唑胺的潜在致癌性。遗传毒性利奈唑胺对基因突变试验（Ames 细菌回复突变试验和中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验）、体外非常规DNA 合成（UDS）试验、体外人淋巴细胞的染色体缺陷分析和小鼠的体内微核试验均未发现其致畸和致突变的潜在可能。生殖毒性利奈唑胺不影响成年雌性大鼠的生殖力或生育行为。当对成年雄性大鼠以≥50mg/kg/天的剂量给药时（根据AUC 推算，该剂量相当于或大于人类的给药剂量），能可逆性地降低雄性大鼠的生殖力和生育行为。对生殖功能的可逆作用是通过改变精子的生成而介导的。受影响的精细胞包含形态和定向异常的线粒体，并且是没有活力的。观察到的附睾中上皮细胞的肥大和增生，与生殖力的降低有关。狗中未见相似的附睾变化。未成年雄性大鼠在它们性发育的绝大部分时期给予利奈唑胺（50mg/kg/天，从出生的第7－36 天；100mg/kg/天从出生的37?55 天，按平均的AUC 推算，相当于人类3 个月至11 岁的儿童给药剂量的1.7 倍），发现可轻度降低性成熟雄性大鼠的生殖力。在对受孕和新生儿早期（相当于受孕第6 天至产后第5 天）、新生儿期（产后5 至21 天）、或未成年期（产后22 天至35 天）的药物暴露观察中，未观察到较短治疗期对生育力的影响。大鼠在出生22 天至35天给药，观察到可逆的精子活动力降低和精子形态的改变。妊娠致畸作用，妊娠分类C：根据AUC 推算，小鼠、大鼠或家兔分别在利奈唑胺的暴露量相当于预期人体暴露量的6.5 倍（小鼠）、或相当（大鼠）或0.06 倍（家兔）时，未见致畸作用。但是可见胚胎与胎仔毒性（见非致畸作用）。在妊娠妇女中尚未进行充分的和严格对照的研究。仅在用药益处大于对胎儿潜在的风险时，利奈唑胺才能用于妊娠妇女。非致畸作用在小鼠中，仅在导致母体毒性（临床症状和体重增量降低）的剂量下才发现胚胎和胎仔毒性。在剂量为450 mg/kg/天（根据AUC 推算，相当于估测的人体暴露水平的6.5 倍）时，可见着床后胚胎死亡增加，包括整窝丢失、胎仔体重降低、肋软骨融合的发生率增加。在大鼠中，在剂量为15 和50 mg/kg/天（根据AUC 推算，暴露水平约分别相当于估测的人体暴露量的0.22 倍）时可见轻度胎仔毒性。出现的影响包括胎仔体重降低、胸骨骨化程度降低，后者是经常伴随胎仔体重降低发生的现象。在剂量为50 mg/kg/天时，可见轻微母体毒性，表现为体重增量减少。在家兔中，只有在给药剂量为15 mg/kg/天（按AUC 推算，相当于估测的人体暴露量的0.06 倍）、出现母体毒性时（出现临床体征、体重增量减少与摄食量降低），才出现胎仔体重降低。在妊娠至哺乳期间给予雌性大鼠以50mg/kg/d（以AUC 计算，相当于人用剂量），产后1－4 天存活的幼仔数减少。存活的雌性或雄性幼仔至性成熟时交配，可见未着床胚胎数的增加。哺乳期妇女利奈唑胺及其代谢产物可经哺乳期大鼠的乳汁分泌，乳汁中的浓度与母体血浆相似。尚不清楚利奈唑胺是否经人乳汁分泌。因为很多药物可经人乳汁分泌，因此哺乳期妇女服用利奈唑胺时应慎重。
1 抗菌药的主要作用机理 Bauman R W主编的《微生物学》[1]中，抗菌药的作用机理主要有以下5种。 1.1 抑制细胞壁的合成 这些药物主要选择性作用于某些有细胞壁的真菌、细菌，而对宿主本身没有毒性作用。这些药物包括青霉素（Penicillins）、头孢菌素（Cephalosporins）、万古霉素（Vancomycin）、杆菌肽（Bacitracin）、异烟肼（Isoniazid）、乙胺丁醇（Ethambutol）等。它们主要通过抑制细胞壁的主要成分——肽聚糖的合成，从而引起细胞壁的通透性改变，大量水分进入细胞浆中而引起细胞的裂解。 1.2 抑制蛋白质的转录或合成 由于真核生物和原核生物核糖体的差异，真核生物的核糖体主要是80 S，由60 S和40 S两个亚基组成，而原核生物的核糖体是70 S，主要由30 S和50 S两个亚基组成。属于这一种作用机制的主要抗菌药包括氨基糖苷类（Aminoglycosides），如链霉素(Streptomycin)、阿米卡星（Amikacin）、托普霉素（Tobramycin）、庆大霉素（Gentamicin）等，它们主要作用于核糖体的30 S亚基，改变它的形状，导致mRNA不能被正常地翻译而引起蛋白质合成受阻；而四环素类（Tetracyclines）也是作用于核糖体的30 S亚基，但它们主要与A位特异性结合，即tRNA的结合位点，从而阻止了肽链的延伸。另外一些抗菌药，如氯霉素（Chloramphenicol）主要阻断50 S亚基的酶结合位点而抑制蛋白质的翻译过程；林可霉素（Clindamycin）和大环内酯类（Macrolides）则主要是结合到50 S亚基的不同部位，抑制核糖体从一个密码子到另一个密码子的延伸过程，从而使蛋白质的翻译过程停止，蛋白质的合成受到抑制。 1.3 破坏胞浆膜的完整性 这类抗菌药主要是一些抗真菌的药物，如两性霉素B（Amphotericin B），它们主要能够与细菌细胞胞浆膜上的一些磷脂成分结合，破坏胞浆膜的完整性，从而导致细胞的裂解。 1.4 影响细菌的代谢途径 这类抗菌药的代表就是磺胺类（Sulfonamides），作为对氨基苯甲酸（paraaminobenzoic acid, PABA）的类似物，它们可以竞争性结合对氨基苯甲酸酶，对氨基苯甲酸酶催化PABA转化为二氢叶酸，二氢叶酸在体内进一步代谢成为四氢叶酸（tetrahydrofolic acid, THFA）。THFA是合成嘌呤和嘧啶核苷酸的重要辅酶，磺胺类的这一种竞争性的抑制作用，直接导致细菌体内THFA的严重缺乏，从而导致细菌细胞内的代谢混乱而引起细菌的死亡。 1.5 抑制核酸的合成 这类药物主要包括一些核苷酸的类似物，它们可以插入到DNA或RNA链中，导致DNA或RNA复制过程中的错配，而干扰其正常的功能。另外一些药物，如喹诺酮（Quinolones）、氟喹诺酮（Fluoroquinolones）可以特异性地抑制DNA旋转酶的活性，抑制细菌DNA复制时的解螺旋，导致DNA复制的受阻。 2 细菌耐药性产生的生化机理 细菌的耐药性机理主要有生化机理和基因机理两个方面。目前研究的比较清楚的生化机理主要有以下几个方面。 2.1 细菌产生破坏药物结构的酶 这一类的耐药细菌常常可以产生一种或多种水解酶或钝化酶来水解或修饰进入细菌细胞内的药物，使之失去生物活性。这是引起细菌耐药性的最重要的机制，目前发现和分离的钝化酶主要有以下4种。 （1）β-内酰胺酶(β-Lactamase)。它是细菌对β-内酰胺类抗菌药耐药的主要原因，由于β-内酰胺酶的产生，使其β-内酰胺环的酰胺键断裂而失去抗菌活性。该类酶可以为染色体介导，也可为质粒介导。Bush K[2]根据底物及酶抑制剂的作用类型将剂的作用类型将β-内酰胺酶分为4种，即A组β-内酰胺酶(主要水解青霉素类)，B组金属酶(其活性部分是结合锌离子的硫醇)，C组β-内酰胺酶(主要水解头孢菌素类)，D-组β-内酰胺酶(苯唑西林水解酶)。 （2）氨基糖苷类钝化酶。细菌对氨基糖苷类 (Aminoglycosides)抗生素产生耐药性的最重要的原因就是产生了对这一类药物的共价修饰酶。这些酶通过磷酸化、乙酰化和腺苷酸化等途径对其进行修饰而使其灭活。目前，这一类的共价修饰酶主要有[3]磷酸转移酶（O-phosphotransferases, APHs）, 腺苷酸转移酶（O-adenyltransferases，ANTs）和N-乙酰转移酶（N-acetyltransferases，AACs）3类。现在已经对这些酶的晶体结构有了清楚的研究。 （3）氯霉素乙酰转移酶。此酶为一种胞内酶，早在1987年，Lyon等就确定此酶由质粒或染色体或转座子基因编码，主要作用是使氯霉素类抗生素转化为无抗菌活性的代谢物[4]。 （4）红霉素酯化酶。此酶是一种体质酶，由质粒介导，主要作用是水解红霉素及大环内酯类抗生素结构中的内酯而使之失去抗菌活性[4]。 2.2 靶位的改变 由于抗菌药作用的靶位(如核糖体和核蛋白)发生突变或被细菌产生的某种酶修饰而使抗菌药物无法发挥作用，以及抗菌药的作用靶位(如青霉素结合蛋白和DNA回旋酶)结构发生改变而使之与抗生素的亲和力下降，这种耐药机制在细菌耐药中普遍存在。目前的研究表明，β-内酰胺类抗菌药物的作用靶位为青霉素结合蛋白(PBP),氨基糖苷类和四环素抗菌药物的作用靶位为核糖体的50 S亚基，大环内酯类和氯霉素以及克林霉素的作用靶位为核糖体的30 S亚基，利福霉素类的作用靶位为依赖于DNA的RNA聚合酶，哇诺酮类的作用靶位为DNA促旋酶，磺胺类的作用靶位为二氢碟酸合成酶和二氢叶酸还原酶，万古霉素的作用靶位为细胞壁五肽末端的D-丙氨酰-D-丙氨酸末端的游离羧基[5]。这些作用靶位结构的细微变化都有可能产生很高的耐药性。 2.3 渗透屏障 由于细菌细胞壁的障碍或细胞膜通透性的改变，形成一道有效屏障，抗菌药无法进入细胞内达到作用靶位而发挥抗菌效能，这也是细菌在进化与繁殖过程中形成的一种防卫机制。这类耐药机制是非特异性的，主要见于革兰氏阴性菌。因为革兰氏阴性菌细胞壁黏肽层外面存在着类脂双层组成的外膜，外层为脂多糖，由紧密排列的碳氮分子组成，阻碍了疏水性抗菌药进入菌体内。外膜上存在着多种孔蛋白，分子较大者为OmpF，分子较小者为OmpC，它们可形成特异性通道(OprD)和非特异性的通道(OprF)，作为营养物质和亲水性抗菌药物的通道[6]。抗菌药物分子越大，所带负电荷越多，疏水性越强，则不易通过细菌外膜。细菌发生突变失去某种特异孔蛋白后即可导致细菌耐药性，另外由于外膜蛋白OprF的缺失，使药物不易通过而产生耐药性。如绿脓杆菌对多种抗菌药的耐药性[4]。 而在革兰氏阳性菌中细胞膜被一层厚厚的肽聚糖细胞壁所包裹。尽管细胞壁具有很强的机械强度，但由于其结构比较粗糙，几乎不影响抗菌药物这样的小分子物质扩散至细胞内[4]。 2.4 药物主动外排系统 药物的主动外排系统被认为是导致广泛的细菌对多种抗生素产生耐药性的重要原因。目前研究表明主要有两大类外排系统：特异性（单一性）外排系统和多种药物耐药性（multidrug resistance，MDR）外排系统。一般来说，两个外排系统的作用都各不相同[7-8],其中特异性外排系统一般只作用于单一的底物（药物），常常是某一类的抗生素，如四环素、氯霉素、链霉素等。而多种药物耐药性外排系统可以作用于多种抗菌药或者一些结构和功能不相关的复合物。它们被认为是由保护细菌细胞免受在生理代谢过程中所产生毒素损坏的内在外排系统进化而来的[9]。Mcmurray L M等[10]最早报道了在大肠杆菌中发现四环素的主动外排系统。从那以后，越来越多的主动外排系统在不同的细菌中被发现，而且编码这些系统的基因可以通过它们所处的不同位置（染色质或质粒）而垂直或水平传递给其他同种或异种细菌，从而使耐药性的情况更为严重。目前研究的比较清楚的有以下几个主动外排系统。 （1）介导大环内酯类、林可酰胺等耐药性的主动外排系统。大环内酯类、林可胺类和链霉素等抗菌药的耐药性主要由主要转运器（major ?0?2facilitator）和ABC 转运器（ABC transporter）两个蛋白家族介导的主动外排系统引起。其中，MF类蛋白家族通常由12个～14个跨膜片断组成，不含有核苷酸结合区。它们主要作为反通道，从膜上的H＋梯度中获取能量。而ABC类蛋白家族则不同，它们含有两个核苷酸结合区，可以结合ATP来获取能量[9]。MF类蛋白家族主要有两个基因编码，分别是mef(A)基因[11]和mef(E)基因[12],其中mef(A)基因主要编码跨膜蛋白，它们的作用底物仅仅局限于大环内酯类抗生素[13]。mef(A)基因最早被发现存在于化脓链球菌中，后来在Lancefield的C群和G群链球菌中也被确定存在。而mef(E)基因就主要存在于肺炎链球菌中[12]。Luna ?0?2V A等[14]研究表明mef(A)基因广泛存在于革兰氏阳性菌中，如链球菌、肠球菌、微球菌等。接合实验表明这几类细菌的mef(A)基因可以成功转移给粪渣肠球菌（Enterococcus faecalis）。 ABC类蛋白家族在革兰氏阳性菌和一些土壤的细菌中广泛存在，它包括许多个不同的亚群，比较重要的主要有以下3个亚群：Msr(A)蛋白亚群、Vga(A)和Vga(B)蛋白亚群，还有最近从粪渣肠球菌中分离到的Lsa蛋白亚群。其中Msr(A)蛋白亚群中主要包括Msr(A)蛋白以及和它结构类似的Msr(SA)、Msr(SA)’和Msr(B)，由于它们的氨基酸序列相似性高达98％，现在都使用Msr(A)蛋白来指代这一群蛋白[15]。它们主要介导对大环内酯类抗生素和B类链霉素的耐药性；Vga(A)和Vga(B)蛋白是葡萄球菌的蛋白，编码这两个蛋白的基因Vga(A)和Vga(B)被确定存在于pIP524 or pIP1714等质粒上[16]。它们主要介导对链霉素的耐药性；而Lsa蛋白主要介导对林可霉素的耐药性。 （2）介导四环素耐药性的主动外排系统。细菌对四环素产生的耐药性主要由膜相关的Tet蛋白介导，它主要通过和四环素的阳离子复合物交换质子而发挥作用的。所有的Tet蛋白都属于MF蛋白家族，目前已经发现了至少18种四环素主动外排系统蛋白，根据它们氨基酸的差异，可以将它们分为6个亚群[17]。第1个亚群包括A～E、G、H、I、J和Z等Tet蛋白，tet(A), tet (B), tet(C), tet(D)和tet(E)基因广泛存在于肠道菌、假单胞菌、气单胞菌和弧菌中，而tet(H)基因是巴氏杆菌属的主要Tet基因；第2个亚群主要包括Tet(K) and Tet(L)蛋白，它们主要存在于葡萄球菌、杆菌、链球菌和其他革兰氏阳性菌中；第3个亚群主要包括Otr(B)和Tcr3蛋白，它们从葡萄球菌中被分离出来，由14个跨膜片断组成，可能是作为防止四环素及其代谢产物发挥作用的一种自我防御系统；第4个亚群是来源于梭菌属的TetA(P)蛋白；第5个亚群是来源于分支杆菌属的Tet(V)蛋白；最后一个亚群是没有定名的Tet蛋白。
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