多肽类药物经眼给药研究亮点纷呈

多肽类药物经眼给药研究亮点纷呈

随着基因工程及生物技术的发展，许多用于预防和治疗疾病的多肽类药物由于迅速被胃肠道消化酶降解破坏，临床应用受到很大限制，加之此类药物的生物半衰期普遍较短，故需频繁注射给药，造成患者心理和身体的痛苦。而眼部给药系统的发展在一定程度上克服了上述部分缺点，为多肽类药物的全身和局部用药开辟了一条新途径。尽管其研究进展缓慢，亦存在很多问题，但随着眼科学的发展、眼疾病病理和多肽类药物研究的深入，很多多肽类药物的经眼给药正在由研究进入应用阶段。

途径一：经眼实现药物的全身吸收

胰岛素

人们在多肽给药的研究中，已经确定了很多适用于眼部给药的多肽。其中，胰岛素是研究最广泛的全身给药多肽。早在1931年国外研究人员证实，胰岛素滴眼可降低家兔的血糖。但在当时，对于人，由于经眼不易给予足够剂量而达不到治疗目的。之后国内外许多学者研究提高胰岛素滴眼剂生物利用度的方法，主要是使用促吸收剂以增加胰岛素的经眼吸收，以及适当增加滴眼剂的黏度来延长药物在眼内的停留时间，从而增强药物的作用，使多肽药物经眼给药具备可行性。

滴眼液：国外研究人员曾配制了胰岛素滴眼液，降糖时间持续了5小时，但是生物利用度很低。此后，国外多位研究人员陆续进行了研究，发现促渗剂的使用可以改善胰岛素的眼部生物利用度。有人考察了Brij-78对于胰岛素眼部吸收的作用，发现随着促渗剂量的增加（20~50微克），胰岛素的降血糖作用越大且持续时间越长。他们还制备了不含促渗剂的醋酸处理过的胰岛素盐滴眼液，发现其降血糖效果和持续时间都大大增加，而胰岛素用量则减少了一半。

脂质体：国外研究人员将胰岛素包裹在脂质体中，并以正电荷修饰以延长角膜前滞留，将家兔血糖降低到65％~70％，持续5小时。

植入剂：日本研究人员对植入剂进行了多方面的研究：有人总结出植入剂因能延长胰岛素的眼内滞留时间，从而可提高其作用效果；还有人制备了一种眼内植入剂，使胰岛素作用时间比普通滴眼剂延长了10倍多，而Brij-78的用量是以前研究者用量的1/10。

RNA构成酶

国外研究人员以聚丙烯酸为载体的RNA构成酶的眼内滞留时间延长了5~10倍，可以实现控释释放。

随着新的吸收促进剂的研究和眼部药物传递系统的发展，大分子多肽的眼部给药全身吸收不但可以达到治疗浓度，还可以提高生物利用度和角膜滞留时间等，这为用量小、不稳定的多肽类药物的全身给药提供了一条新途径。

途径二：局部吸收治疗眼部疾病

环孢素A

用于眼部疾病的多肽药物中，研究最多的是环孢霉素A，眼局部应用可以治疗自身免疫性疾病、眼葡萄膜炎、Bechet's病、Sj觟gren's综合征、病毒性角结膜炎和角膜移植，而且可以避免全身给药产生的副作用。0.05％的环孢素乳剂已被美FDA批准用于角膜炎和干眼症。

纳米粒：有人用壳聚糖为载体制备环孢素A眼用纳米粒，药物的包封率为73%。在兔眼给药后48小时，外眼组织（如角膜和结膜）中环孢素A仍可测得，而且明显高于对照组（环孢素A溶液或混悬液）；而内眼组织（如虹膜和房水）和血液中药物的浓度处在检测限以上。环孢素A眼用纳米粒对提高外眼组织的治疗效果将是十分有益的。有人对离体牛角膜研究表明，环孢霉素A的聚异丁基丙烯酸树脂毫微球的角膜吸收为5.8％，而普通的油性滴眼液仅为2.5％。

脂质体：国外研究人员将环孢素A加入橄榄油、脂质囊体以及胶原保护层中，证明脂质体有明显的优越性。国内研究人员用薄膜－分散超声法制备了环孢素A脂质体，在家兔眼中和橄榄油滴眼液相比，相对生物利用度为308％，而达峰时间没有显著性差异。

纳米囊：国外研究人员用聚ε－己内酯包裹含环孢素A的Migliol840制备的纳米囊用于眼部给药，极大地提高了载药率（约50％）和眼部生物利用度；他们还比较了环孢素A毫微囊和油性溶液剂的有效性，发现毫微囊剂型的角膜的药物浓度是对照组的5倍，并持续了3天。还有研究人员开发了一种纳米囊凝胶系统，将生物黏附性的聚丙烯酸和包裹环孢素A的纳米囊聚合到一起。这种新的药物传递系统比聚合物凝胶、纳米囊及油性载体对照组的角膜吸收速度要快。

水性滴眼剂：尽管环孢素A是脂溶性的，但日本研究人员用聚氧乙烯单硬脂酸酯作为增溶剂制备了环孢素A的溶液。研究表明，角膜、结膜和泪腺中的环孢素A的浓度要比w/o型乳剂大。

胶原保护层：有研究表明，环孢素A的胶原保护物对于橄榄油滴眼液有更好的角膜吸收。

前药：国外研究人员制备的环孢素A前药的溶解度达到2.6毫克/毫升，相当环孢素A0.2％（w/v），达到了治疗浓度。

植入剂：国内研究人员将载药乙交酯－丙交酯－己内酯共聚物植入玻璃体内用于治疗慢性眼葡萄膜炎，1~3周玻璃体内环孢素A的浓度维持在102.2~45.5纳克/毫升；4~10周内维持在491.0~575.2纳克/毫升，第14周环孢素A的浓度为257.3纳克/毫升，而且几乎没有毒性。

硫酸软骨素和干扰素

用于眼局部病变的多肽类药物还有硫酸软骨素和干扰素。国外研究人员等用硫酸软骨素联合妥布霉素和环丙沙星治疗慢性角膜上皮损伤和溃疡性角膜炎，两周后治愈率分别为53.6％和17.6％，4周后分别为81.0％和23.5％。

7名Bechet's病患者的干扰素开放性临床试验显示，其中6名患者的症状得到明显改善，慢性复发的损害很小，另外一名患者则没有复发。两周后视网膜不再浸润，4周后血管炎、黄斑水肿、前房和玻璃体浸润得到完全缓解。国内研究人员研究了干扰素对人眼Tenon囊成纤维细胞的增殖抑制作用，发现其48小时半数有效抑制量为60.578毫克/升，不及抗代谢药物的作用强。

重组人表皮生长因子

国外研究人员以卡波姆凝胶为载体制备了表皮生长因子（EGF）半固体药物传递系统，其眼内滞留时间可以达到8小时，对角膜切除术导致的角膜损伤治疗效果要显著优于安慰剂。另有研究人员考察了不同浓度的重组人表皮生长因子（rhEGF）对损伤角膜的修补作用，发现其治疗作用呈剂量依赖性，最佳治疗浓度为5微克/毫升。国内研究人员也对rhEGF衍生物滴眼剂进行了研究，证明了其用于干眼症等眼部疾病是安全有效的。

水蛭素

国内研究人员制备了不同处方的水蛭素滴眼液，利用硼酸、二乙胺四乙酸（EDTA）和壳聚糖作为促渗剂，发现其在12个月内保持稳定。

血管抑素国内研究发现，血管抑素对于眼内新生血管有很好的抑制作用，因此对于视网膜病变等新生血管引起的眼部疾病有较好的治疗效果。该多肽用于眼内新生血管的治疗只处于开始阶段，剂型、用量等问题还待进一步研究。

万古霉素

微球：国外研究结果证明，聚乳酸-聚羟乙酸（PLGA）微球作为万古霉素眼局部应用的载体，包封率为84.2％~99.5％，粒径为11微米，与水溶液相比药时曲线下面积（AUC）提高了两倍，羟丙甲纤维素的加入并没有提高眼部的生物利用度。

脂质体：国外研究人员将万古霉素包封于脂质体中，和水溶液相比，2天和3天后生物学评价有显著性差异。HPLC分析表明，万古霉素脂质体的半衰期比水溶液要长，而且证明万古霉素对角膜没有毒性。

软膏剂：国外有研究人员考察了1％的盐酸万古霉素眼用软膏剂的兔眼内动力学，发现在枯草芽孢杆菌感染的兔眼外组织和房水中可以达到有效的治疗浓度。

植入剂：Alza公司上市了一种乙烯-醋酸乙烯共聚物的载万古霉素植入剂来实现药物的控释，可以在下眼睑持续释放一周。

滴眼液：国外研究人员考察了连续给药3.3％的万古霉素滴眼液的角膜基质浓度，发现角膜内药物浓度显著高于MIC90，因此可以有效治疗角膜感染。

利尿排钠激素

国内研究人员在兔玻璃体内注射心房利尿排钠激素后眼内压明显下降，其效果持续数小时至数日，其他利尿排钠激素也有相似的效果，且结膜下和前房的注射给药也能达到降低眼内压的结果。

对于眼局部作用的多肽类药物，脂溶性的运用合适的运输载体才能达到希望的治疗效果；水溶性的虽然可以制成合适的水性滴眼液，但是仍然无法克服多肽水溶液不稳定和眼内滞留时间短、需频繁给药的缺点，因此，进一步研究合适的运输载体和药物释放系统用于水溶性多肽药物的眼部给药是非常必要的。

肽是什么药,是传销吗

一、肽主要分为医用类多肽药物，肽类抗生素，疫苗，农用类抗菌肽，饲料小肽，日化用化妆品，食品用大豆多肽，玉米多肽，酵母多肽，海参肽。

从功能角度来分，可以分为，降压肽，抗氧化肽，降胆固醇肽，类鸦片活性肽，高F值寡肽，食品强味肽等等。

活性肽，与营养，荷尔蒙、酵素抑制、调节免疫、抗菌、抗病毒、抗氧化有非常紧密关系。多肽大体上分为：多肽类药物和多肽类保健品。传统的多肽类药物主要是多肽类激素，2011年对多肽类药物的开发已经发展到疾病防治的各个领域，特别是在以下各领域发展较快。

1、抗肿瘤多肽

肿瘤的发生是多种因素作用的结果，但最终都要涉及癌基因的表达调控。2013年已发现很多与肿瘤相关的基因以及对肿瘤产生作用的调控因子，筛选与这些基因及与调控因子特异结合的多肽，已成为寻找抗癌药物的新热点。

如生长抑素已用于治疗消化系统内分泌肿瘤；美国学者发现了一个能在体内显著抑制腺癌的六肽；瑞士科学家发现一个能诱导肿瘤细胞凋亡的八肽。

2、抗病毒多肽

病毒通过与宿主细胞上的特异受体结合吸附细胞，依赖其自身的特异蛋白酶进行蛋白加工及核酸复制。因此可从肽库内筛选与宿主细胞受体结合的多肽，或能与病毒蛋白酶等活性位点结合的多肽，用于抗病毒的治疗。

2013年，加拿大、意大利等国家已从肽库内筛选到很多具有抗病毒性的小肽，有些小肽已进入临床试验阶段。

2004年6月中国科学院微生物研究所传出消息，该所承担的中科院知识创新工程重要方向项目“SARS冠状病毒细胞融合机制和融合抑制物研究"，由中科院微生物研究所和武汉大学生命科学院现代病毒学研究中心合作取得重大进展。

实验证明，所设计的HR2多肽能够高效抑制SARS病毒对培养细胞的感染，有效抑制浓度在几个纳摩尔（nmole）浓度水平，合成和表达的HR1多肽的病毒感染抑制实验以及HR1与HR2的体外结合实验也取得了重要进展。

所研制的阻止SARS病毒融合的多肽药物可以预防病毒的感染，对于已感染病毒的患者，则可阻止病毒在体内的进一步扩展。该多肽药物具有预防和治疗双重功能。第四军医大学细胞工程研究中心的科研人员已合成出能有效阻止和抑制SARS病毒侵入细胞的9个多肽。

3、细胞因子模拟肽

利用已知细胞因子的受体从肽库内筛选细胞因子模拟肽，2011年成为国内外研究的热点。

国外已筛选到了人促红细胞生成素、人促血小板生成素、人生长激素、人神经生长因子及白介素-1等多种生长因子的模拟肽,这些模拟肽的氨基酸序列与其相应的细胞因子的氨基酸序列不同，但具有细胞因子的活性，并且具有相对分子质量小等优点。2013年这些细胞因子模拟肽正处于临床前或临床研究阶段。

4、抗菌活性肽

当昆虫受到外界环境刺激时会产生大量具有抗菌活性的阳离子多肽，2013年已从中筛选出百余种抗菌肽。体内外实验证实,很多抗菌肽不仅有很强的抗菌、杀菌能力，而且还能杀死肿瘤细胞。

5、多肽疫苗

多肽疫苗与核酸疫苗是2013年疫苗研究领域内较受重视的研究方面之一，2013年世界上对病毒多肽疫苗进行了大量的研究和开发。

如1999年美国NIH公布了两种HIV-I病毒多肽疫苗对人体进行的临床试验结果；国外学者从丙肝病毒(HCV)外膜蛋白E2内筛选出一种多肽，它可刺激机体产生保护性抗体；美国正在开发疟疾多价抗原多肽疫苗；宫颈癌人乳头瘤病毒多肽疫苗已进入II期临床试验。中国在多种多肽疫苗研究方面也已做了大量的工作。

6、诊断用多肽

多肽在诊断试剂中最主要的用途是用作抗原，检测相应病原生物的抗体。多肽抗原的特点是比天然微生物或寄生虫蛋白抗原的特异性强，且易于制备。

2013年用多肽抗原装配的抗体检测试剂包括：甲、乙、丙、庚型肝病病毒、艾滋病病毒、人巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、风疹病毒、梅毒螺旋体、囊虫、锥虫、莱姆病及类风湿等检测试剂。使用的多肽抗原大部分是从相应致病体的天然蛋白质内分析筛选获得，有些是从肽库内筛选获得的全新肽。

二、截止2018年11月5日，肽尚未被认定为传销。海参肽为百德福生物医药科技有限公司旗下产品。

2018年7月16日，乐亭县商务局积极组织巾帼企业乐亭县英芳商贸有限公司、农业产业化龙头企业唐山绿昕农业发展有限公司，以及高新生物医药企业百德福生物科技有限公司三家企业赴乌兹别克斯坦参加了“2018年中国品牌商品（塔什干）展览会”。

境外参展是企业开展对外贸易的主要营销渠道。为帮助企业打入国际市场，该县商务局牵线天津市外促会国际展览有限公司负责展会筹备工作，并为企业提供了包括文字翻译等各种便利和帮助。另外，此展会被列入2018年国家重点境外展览计划，将享受国家外经贸发展专项资金的政策和资金支持。

参展期间，来自乐亭的特色产品吸引了中亚、欧洲、俄罗斯等各国来客的关注和购买，并与多个专业客商洽谈了合作意向。通过参展，企业不仅推介了产品，还深入了解了国外的市场及同行的产品性价，发现了潜在的商业需求，对本行业的现状有了更全面的认识，同时学习了各国参展企业的参展布展经验等，极大开阔了眼界。

百德福生物医药科技有限公司的海参肽产品吸引了当地的医生并约定来中国洽谈合作。

扩展资料：
企业信息查询方法：

一、打开百度搜索“国家企业信用信息公示系统”。

二、在国家企业信用信息公示系统搜索框输入“百德福生物科技有限公司”并点击搜索。

三、点击搜索出的结果暨百德福生物科技有限公司。

四、通过搜索可知，该企业为正常存续状态，未列入经营异常目录，不属于传销。

-肽

中国网-乐亭县商务局助推企业走出去赴境外参展

药物分析：生化药物分析概论

一、生化药物的定义
中国药典分化学药品、生化药品、抗生素、放射性药品、生物制品。
生物制品系指以微生物、寄生虫、动物毒素、生物组织作为起始材料，采用生物学工艺或分离纯化技术制备，并以生物学技术和分析技术控制中间产物和成品质量制成的生物活性制剂。包括疫（菌）苗、毒素、类毒素、免疫血清、血液制品、免疫球胆白、抗原、变态反应原、细胞因子、激素、酶、发酵产品、单克隆抗体、dna 重组产品、体外免疫诊断试剂等，供某些疾病的预防、治疗和诊断用。
生化药物一般是系指从动物、植物及微生物提取的，亦可用生物-化学半合成或用现代生物技术制得的生命基本物质，如氨基酸、多肽、蛋白质、酶、辅酶、多糖、核苷酸、脂和生物胺等，以及其衍生物、降解物及大分子的结构修饰物等。
二、生化药物的种类、结构和特点
按结构按功能分类如下：
（一）氨基酸类药物
1.单氨基酸 亮氨酸、组氨酸、苯丙氨酸、半胱氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、色氨酸、丙氨酸、赖氨酸、甘氨酸、蛋氨酸、天门冬氨酸、精氨酸、苏氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、胱氨酸、酪氨酸、谷氨酸。
2.氨基酸衍生物 n-乙酰-l-半胱氨酸、l-半胱氨酸乙酯盐酸盐、s-氨基甲酰半胱氨酸、s-甲基半胱氨酸、谷胺酰胺、s-羟色氨酸、二羟基苯丙氨酸。
3.复合氨基酸注射液 有3s、6s、9s、11s、13s、14s、15s、17s、18s复合氨基酸注射液。s代表氨基酸的种类。
（典型结构）
（二）多肽类药物
1.垂体多肽 促肾上腺皮质激素（39肽）、促胃液素（5肽）、加压素（9肽）、催产素（9肽）、α-促黑素（13肽）、-促黑素（18肽）、人-促黑素（22肽）。
2.消化道多肽 促胰液素（胰泌素，27肽）、胃泌素（14肽，17肽和34肽三种）、胆囊收缩素（33肽和39肽、另外还有4肽和8肽）、抑胃肽（43肽）、血管活性肠肽（28肽）、胰多肽（36肽）、神经降压肽（13肽）、蛙皮肽（10肽和14肽）。
3.下丘脑多肽 促甲状腺素释放激素（3肽）、促性腺激素释放激素（10肽）、生长激素抑制激素（14肽和28肽）、生长激素释放激素（10肽）、促黑细胞激素抑制激素（3肽和5肽）。
4.脑多肽 由人及动物脑和脑脊液中分离出来的多肽、蛋氨酸脑啡肽和亮氨酸脑啡肽（均为5肽），由猪或牛垂体、下丘脑、十二指肠得到系列与脑啡肽相关的多肽，有新啡肽（25肽），-内啡肽（31肽），脑活素（由二个肽以上组成的复合物）等。
5.激肽类 血管紧张肽i（10肽）ii（8肽）、iii（7肽）等活性肽。
6.其它肽类 谷脱甘肽（3肽）、降钙素（32肽）、睡眠肽（9肽）、松果肽（3肽）、素高捷疗（分子量为3000的肽为主成分，亦称血活素），胸腺素（肽）有：a1胸腺素（28肽）、胸腺生长肽2（49肽）、循环胸腺因子（9肽）、胸腺体液因子（31肽）。
（典型结构）
（三）蛋白类药物
猪或牛的纤维蛋白原、纤维蛋白、胃膜素（糖蛋白）、明胶、明胶海绵、精蛋白、抑素（糖蛋白）、唾液素（糖蛋白）、腮腺素、水蛭素、肝细胞生长因子。属蛋白质类的激素尚有生长素、甲状旁腺素、催乳素、促甲状腺素、促泡激素（fsh）、人绒毛膜促性腺激素豆、hcg，促黄体激素（lh）。此外，植物来的蛋白类药物有植物凝集素、天花粉蛋白、蓖麻和相思豆毒蛋白等。
（典型结构）
（四）酶类药物
1.助消化酶类胃蛋白酶、胰酶、胰蛋白酶、胰淀粉酶、胰脂肪酶、纤维素脂、脂肪酶（微生物发酵）、麦芽淀粉酶。
2.蛋白水解酶类 靡蛋白酶、溶菌酶、胰dna酶、菠萝蛋白酶、天花果蛋白酶、木瓜蛋白酶、枯草杆菌蛋白酶、黑曲霉蛋白酶、胶原蛋白酶、弹性蛋白酶、胰腺、颌下腺及尿激肽释放酶。
3.凝血酶及抗栓酶 凝血酶（猪、牛血）、凝血酶致活酶、立止血、纤溶酶、尿激酶、链激酶、蛇毒凝血酶（ancrod，国内称溶栓酶、抗栓酶）、蚓激酶、曲纤溶酶。

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