储库型制剂妇科应用研究进展

储库型制剂妇科应用研究进展

所谓储库（Depot）型制剂，一般指通过非肠道途径给药的埋植或可注射的缓控释制剂，是药物给药系统（DDS）中的一种。该类制剂的应用发展经历了三个阶段：采用药物和疏水性介质组成油性溶液或混悬的注射剂、采用药物装在惰性材料微管内或是与其在熔融状态下制成骨架微管埋植于体内、可生物降解的微粒（微球/微囊）注射剂。目前在妇科领域中，储库型制剂作为合成激素类计划生育药物和抗肿瘤药物制剂的优点已受到临床医师的高度评价，将储库型制剂应用于妇科领域的制剂学研究也取得了积极的进展。

油性溶液或混悬型缓释注射剂

将药物与油制成油性溶液或混悬型注射剂是最早的储库型制剂类型，直至今日，这一类型的制剂仍在妇科临床被广泛应用，目前常用的庚酸炔诺、己酸羟孕酮等就属于此类。

这类制剂的突出优点是，油性溶液/混悬剂肌注后会在局部形成“储库”即Depot，溶解或混悬的药物分子随后从油性制剂中分配进入体内水性间隙，再逐渐进入血循环，发挥其疗效。长效油性注射剂具有用药次数少、药物浓度可持续有效的优点，减少总剂量而不影响其疗效，所以从药物经济学角度考虑是一种实用的剂型。

但近年来的相关研究也发现，该类制剂在应用中仍存在一些需要解决的问题。一方面，由于采用疏水介质，长效油性注射剂的注射部位可出现局部疼痛和刺激，为减少组织损伤和局部硬块的产生，肌注量一般不超过2毫升，而且每次注射要变换进针位置。另一个问题是油性注射剂长期使用后过慢的油清除率可能导致局部囊肿，油滴易位后产生肺微栓塞和局部淋巴结病，此外也有引起过敏反应的报道。

植入型制剂

植入型制剂（也称埋植剂）是另一种类型的储库型制剂，给药一般要采用手术植入和手术取出。近来在临床广泛应用的埋植剂主要有两种类型。

一种是管型埋植剂。研究较多的管型埋植剂的生物活性物质主要为孕激素，其功能多用于避孕，如氯地孕酮、甲地孕酮、炔诺酮、三烯高诺酮、18-甲基炔诺酮（LNG）、地索高诺酮、孕二烯酮等。目前临床应用十分广泛的LNG植入剂左炔诺孕酮（Levonorgestrel）是世界上公认的长效埋植避孕药，至今世界上已有60多个国家批准使用该药。

作为国家“九五”科技攻关项目，我国也自行研制成功含孕二烯酮的单根型皮下埋植剂，使用期限为5年，具有药物活性强、埋植根数少、避孕效率高、不易破损、易于取出等优点。而且由于该药物的代谢产物具有一定的雌激素样活性的独特之处，使点滴出血等月经副反应大为减少，更易于为广大育龄妇女所接受。

临床研究表明，埋植剂除能明显延长制剂在体内释药时间外，还能增强药物的生物活性，改善药物生物利用度。如醋酸甲地孕酮制成硅橡胶管，在皮下控释给药，其延缓着床、抑制生育作用和抗排卵作用是常规混悬注射剂的7～13倍。但目前常用的埋植剂也具有植入根数太多的缺点，所以开发单位往往采用提高载药量以减少植入根数。

另一种是骨架型埋植剂，即将药物和硅橡胶混合均匀，加入少量催化剂（辛酸亚锡）混匀后，放入模具内于高温中放置过夜，让其硫化，制成棒状或小丸型植入剂。

目前多采用生物降解聚合物，特别是聚酯类化学合成聚合物，如聚乳酸、聚羟基乙酸或两者的共聚物丙交脂-乙交酯共聚物（PLGA）作为可生物降解埋植剂的骨架材料。阿斯利康公司研制成功的戈舍瑞林（Goserelin，诺雷德）可注射埋植剂，系将多肽类药物戈舍瑞林与PLGA在熔融状态下混匀后经一多孔装置挤出，挤出物直径1毫米，经切割成一定长度的条状物（剂量3.6毫克），灭菌后直接密注射器内待用。该制剂可经针头直接注射于皮下或肌肉，基质在体内可逐步降解，这种新型埋植剂彻底改变了埋植剂必须经过手术途径植入或取出的问题。

生物降解微球注射剂

近十多年来用于妇科疾病治疗最成功的长效注射剂是促性腺激素释放激素（LHRH）类似物微球注射剂。LHRH是10个氨基酸组成的小分子多肽。它由人体或动物的下丘脑分泌后迅速由垂体门脉转运至垂体，调节促性腺激素（GTH），控制性激素的合成和分泌，后者再调节性器官的生长发育。当外源性LHRH或其类似物以生理脉冲频率（每90分钟/次）短期、小剂量补充时，对垂体性腺系统起促进作用，临床用于治疗性功能低下、不排卵、青春期延缓等症状；而以非生理脉冲频率长期、大剂量补充时，可抑制垂体分泌黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），导致性分泌能力下降、性器官萎缩，临床用于治疗一些激素依赖性疾病，如乳腺癌、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、前列腺癌等。

目前，可注射多肽蛋白类药物微球已成为国内学者研究的热门项目。如上海医药工业研究院在承担国家“九五”攻关项目期间率先研发了可缓释一个月的丙氨瑞林生物降解微球注射剂，并经动物试验证明其有可靠的缓释效果；随后，又采用国内自主开发的PLGA成功开发了亮丙瑞林-PLGA微球注射剂。该品种目前正在积极作产业化前的准备工作。

此外，近年来有不少利用生物降解聚合物制成可注射的原位凝胶注射剂的报道。这也是一种很值得注意的动态。

可生物降解微球注射剂明显提高了患者用药的依从性，微球可通过普通注射器注射给药，其缓释作用可根据临床需要达数周、数月之久；而且微球在注射局部不会像埋植剂一样产生明显的刺激性，骨架材料可缓慢溶蚀吸收，所以也避免了埋植剂必须采用手术途径植入或移除的缺点。因而该制剂有其他长效制剂无法比拟的优势。

国内外缓释控释制剂的研究进展

您好！貌似这个问题去数据库（重庆维普、清华知网、万方等）会有更好的结果，或者去“丁香园”等专业网站。 我帮你在重庆维普找了一篇，因为格式问题看起来可能比较乱，建议您采用专业途径获取信息。 国内口服缓释控释制剂研究进展 上海医药工业研究院 黄胜炎 口服缓释， 控释制剂可按需要在预定时 间内控制释药速率， 使人体获得平稳的有效 治疗血药浓度， 使疗效一剂量最佳化、减少 用药剂量， 服药次数和药物的不良反应 [】～9]。国外在五十年代末开始研制口服控 释制剂， 七十年代被医学界认可上市的药物 品种逐渐增多。目前， 国外上市的口服缓释、 控释制剂药物品种共约200余种，不周规格 的商品计400种以上。 我国在七十年代末和八十年代初开始研 制口服缓释、控释制剂。近年来， 无论是进 行研制的单位数量，还是涉及的药物品种和 制剂类型都不断地增多和扩大。国家对药物 制剂的发展也越来越重视，在“七五 期间 第一次将制剂课题立为国家科技攻关项目， 其中口服缓释、控释制剂有9个，地尔硫革 (硫代革酮)胃内粘浮片、消化道滞留及胃 内粘浮制剂——美托洛尔(美多心安)控释 片、硫酸锌缓释制剂、异烟肼控释片，烟胺 至丙荣碱缓释片、布洛芬控释制剂、苯丙醇 胺控释混悬剂、舒喘宁控释制剂和吡二丙胺 (双异丙啦胺)缓释制剂，国内已上市的药 物品种有l 0余种(见表1)， 研制过和正在 研制的药物品种有3o多种(见表2)。 口服缓释、控释制剂通常是根据药物的 扩散、溶出、渗透及离子交换性能和胃肠道 生理特性，以制剂手段延缓药物在胃肠道内 的释药速率和制剂的输送速率C2~93。国内 研究过的口服缓释，控释制剂类型有控释小 丸， 缓释颗粒、缓释胶囊、蜡质骨架片，亲水 凝腔骨架片， 混合材料骨架片、微囊骨架片、 薄膜包表骨架片 肠溶包衣颗粒片，微孔膜 衣片、薄膜包衣片，渗透泵片、控释液体制 剂和胃内滞留粘浮片等lo多个。 一 ， 我国廿服缓释，控释翻剂研究发展特 点 1．医药院校和研究单位注重科研与生产 相结合 随着我国经济体制改革的深入发展， 促 进了医药院校和研究单位积极地将科研成果 推广应用， 使科研与生产结台更密切了。中 国药科大学和上海医药工业研究院研制的布 洛芬控释片、氨茶碱缓释片、氯化钾控释片 和硫馥亚铁缓释片等， 工厂已能批量生产。 硝苯啶缓释制剂、美西律微囊骨架片、吡罗 昔康缓释片， 雷尼替丁控释片、盐酸强力霉 维普资讯 《医药情报 1990年第6期(总第130期) 裹1 罾内已擐产的口睫曩释．撞释翻II4 序列． 品 名 类 型 研 究 与 生 产 单 位 1 I 萘碱援释片 2 l氧荣碱缝轩，控耕片 3 复方长效氢茶碱片 骨架片 (1)薄膜包表骨架片 (2)缓释片 最层片或骨架片 克仑特罗速释 缓辑瞄 复台膜卉0 礴异山梨醇缓释片 l亲承凝腔骨架片 (长效消·0痛片) l f硫酸地尔硫革控释片f骨架片 }氯化钾缓释，控释片(1)包衣控释片 l j(2)缓释片 硫酸亚铁缓释片 l锻孔映包表片 布洛芬控释片 l 骨架片 } 异烟肼舞释片 1 骨架片 l 康泰克缓释腔囊 内装包袁小丸 『(苯再辞胺+挣乖敏)I 上海信谊药厂， 中国药科大学一辽宁锦州制药五厂， 石家庄第一制安 厂等 中国药科大学一西南制药三厂 烟台^ 民制药厂 北京制药厂 河北医学皖制药厂，洗阳箭四翩药广、哈尔演制药四 厂， 上海延安制安广，西南制荮三广 天津市力生制安厂、吉#市 江域制药广等 上海医药工业研究院一广西桂林制药厂，威海新华制药厂 上海医科大学药学院一青岛黄海制药厂 上海延安制药广 上离医药工业研究皖一上海黄海制药厂 沈阳第四制药厂 上诲医药工业研究院一上海黄海栅药厂 中国药科大学一西南翩药三厂 湖南药厂一湖南省结棱稿防治昕一湖南省药品检验昕 中美天律史克箭药有限公司 素骨架片和异烟肼微孔膜包衣片等多个缓 释、控释制剂品种近期可望上市 2．工业系统科研水平提高 为了开发新剂型，不少药厂纷纷建立了 制剂研究所或制剂研究室。在口服缓释、控 释制剂的研制过种中，结合国情和本单位生 产实际情况努力开拓。通过几年的努力， 企 业研究水平有了很大的提高。文献报道制备 控释小丸包衣时， 是分批从锅内取出小丸以 获得不同释药速率的包表制剂。沈阳第一制 药

药物制剂新技术在现代中药研究中的应用

大量关于药物制剂的新技术、新方法的出现为中药现代化提供了有效的技术手段,为实现中药的“三小”(剂量小、毒性小和不良反应小)“三效”(速效、高效、长效)和“五方便”(生产、运输、贮存、携带和服用方便)提供了可以借鉴的思路。笔者对近年来研究较多的分子包合技术、脂质体技术、固体分散技术、固体脂质纳米粒( SLN)技术、聚合物纳米粒技术、微乳技术等药物制剂新技术及其在现代中药研究中的应用作一综述。

1　分子包合技术　
分子包合技术主要指的是环糊精包合技术。环糊精( cyclodextrin , CD)的结构为内径016～110 nm环状中空的内疏水外亲水的圆筒状分子。形状和大小适合的亲脂性分子或基团能进入空腔,通过弱相互作用力形成超分子包合物。这种超分子包合物一方面可改善药物的多种理化性质和提高药物的生物活性,如增加药物的水溶性和稳定性、提高靶向性、促进透膜吸收、减少不良反应和刺激性、提高生物利用度等 ,另一方面环糊精分子使药物处于纳米级的分散状态,扩大了药物的吸收面积,并且具有缓释的效果。
许多从中药材中提取的有效成分和有效部位为疏水性物质,环糊精分子的内疏水外亲水结构可显著地增加这些物质的溶解度。齐墩果酸的β-环糊精包合物可使溶解度提高12倍,累积溶出率增大6倍。挥发油是中药中常用的一类化合物,但由于其高挥发性使其应用受到限制,利用环糊精分子的包合功能可有效地克服该缺点。缬草油是中药痉痛定的主要成分之一,但其挥发性强,对光敏感,对光和热不稳定,且油状液不易制粒。采用β-环糊精包合后,在加速试验的条件下其稳定性明显提高。环糊精不仅可以单独用于制备纳米载药系统,也可与其他载药系统联合应用,以达到进一步提高疗效,降低毒性的目的。环糊精在聚合物纳米载药系统中的应用也可得到类似的结果。可以预期,这些技术在中药疏水性有效成分或有效部位的应用同样会取得良好的效果。

2　脂质体技术　
脂质体用于药物载体的研究已经有三十余年的历史,技术已相对成熟。脂质体给药系统同样具有药物的缓释和靶向特性,增加药物在体内外的稳定性,降低药物的毒性,提高药物治疗指数的作用。与其他载药系统相比,脂质体所具有的结构可修饰性使开发具有特殊功能的载药系统如靶敏感脂质体、隐形脂质体、免疫脂质体成为可能。脂质体的粒径一般在几十纳米到几十微米之间, 纳米尺度的脂质体具有很高的稳定性。
20～50 nm的单层脂质体进入人体后,能增加药物在靶区的聚集,并能延长其在血液中的半衰期。脂质体的制备方法主要有超声分散法、微乳法、注入法及逆相蒸发法等。
脂质体用于中药制剂中的研究有一些报道。张中冕等制备了猪苓多糖脂质体并进行抗肝转移癌的研究,结果表明,脂质体包裹同等剂量的猪苓多糖能显著减少转移性肝癌结节的数目( P < 0.01) 。采用适当的脂质材料还可以制备成靶向性强的脂质体。例如用含有pH敏感基团的脂质如二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)等制备的pH敏感脂质体不仅可增加脂质体的靶向性还可使其具有长循环特征。用聚乙二醇( PEG)修饰可制成温度敏感脂质体、通过单抗与脂质体连接可制成免疫脂质体。并可联合应用制成具有双重功能的脂质体如pH敏感的免疫脂质体等。这些研究为中药脂质体的研究提供了广阔的思路。药质体作为特殊的脂质类物质,药物通过共价键与脂质结合形成脂质前药,再按上述制备方法得到SLN。在药质体中药物与脂质形成的复合物既是活性成分又是载体,因而具有良好的生物相容性,可有效提高药物对生物膜的穿透能力。通过制备中药药质体的方法可促进某些中药的吸收,从而提高其生物利用度。

3　固体分散技术　
固体分散技术是指运用固体分散技术将药物高度分散于惰性的载体中,形成一种以固体形式存在的分散体。药物在载体中以分子聚集体、微晶或无定形形式存在。固体分散技术可显著地增加难溶性药物的溶出,提高其生物利用度。ER-34122是一种新的脂氧合酶和环氧化酶双重抑制药,但其水溶性非常差, Kushida等将其制备成羟丙基甲基纤维素(HPMC)的固体分散体,其溶解速度和溶出率均显著高于其物理混合物和纯化合物。近年来,随着技术的进步,具有各种功能的辅料被用于固体分散技术中,使其应用领域大大地拓展。单纯应用水溶性的辅料如聚乙烯吡咯烷酮( PVP) 、聚乙二醇( PEG) 、尿素等可以__改善难溶性药物的溶出。加入难溶性的高分子材料如硬脂酸、乙基纤维素等可以使制备的固体分散体具有缓释的特征,同时水溶性的药物也可采用这种方式制备其缓释剂型,扩大了固体分散技术的应用对象。采用肠溶性的辅料如丙烯酸树酯、HPMC等可以制备定位于小肠释放的固体分散体。固体分散体常用的制备方法有共沉淀法、熔融法和溶剂熔融法,近年来一些新的方法也被用于固体分散体的制备,如超临界流体技术等。固体分散体为中间剂型,制备成固体分散体的药物可根据需要进一步制成片剂、胶囊、滴丸等制剂。
固体分散技术在中药的研究有着较广泛的应用,一般用于制备固体分散体的原料为中药的有效成分和有效部位。水飞蓟宾( silibinin) 是菊科植物水飞蓟(S ilybum m arianum Gaertn.)果实中的一种黄酮成分,具有保肝、降血脂、抗氧化等诸多药理活性,但由于它难溶于水,口服生物利用度低。邓　莉等以尿素、PVP、泊洛沙姆188等为载体,用熔融法和共沉淀法制备水飞蓟宾固体分散体,显著提高了水飞蓟宾的溶解度和溶出速度。固体分散体由于制备工艺相对简单,效果明显已引起国内中药生产企业的广泛关注,并在临床上有广泛的应用。

4　微乳技术　
微乳由油、水、表面活性剂和助表面活性剂4部分组成,是一种粒径在10～100 nm之间的乳滴分散在另一种液体中形成的各向同性热力学稳定胶体分散系统。体系中表面活性剂的量一般> 10%。微乳液中同时存在水相和油相,具有良好的溶解性能,既能溶解非极性的疏水性药物,又能溶解极性的亲水性药物。根据油相和水相及乳化剂的性质和配比的不同,分别能形成油包水(W /O)和水包油(O /W)两种微乳液形式。因此,微乳作为纳米给药系统,可以增加难溶性药物的溶解度,提高水溶性药物的稳定性,提高药物的生物利用度,同时使药物具有缓释功能,降低药物的毒性。如Brime等制备了两性霉素B 的微乳,其半数致死量较同等剂量的常规制剂提高1倍多。
微乳的制备理论上不需要外力做功,即使在实际制备中也只需施加适当的外力即可,从而避免了高速搅拌、高剪切及高温等剧烈的条件,可有效地防止不耐高温的药物等的降解,并适合于工业化的制备。微乳具有较高的扩散性和皮肤渗透性,使其在透皮吸收制剂的研究方面受到极大关注。微乳技术在中药的外用制剂中具有较广阔的应用前景,吴永良等将含有红花、川芎、乳香、没药、当归 onmouseover="this.style.cursor=’hand’" onclick=当归_search11() value="当归">当归、樟脑、冰片等成分的油搽剂制备了用于外用的稳定的微乳剂型。注射用的中药乳剂如榄香烯乳注射液、薏以仁注射用乳剂等已有研究和应用报道,但注射用中药微乳笔者尚未见报道,根据微乳的特点,制备注射用的中药微乳应是可行的。

5　SLN技术　
SLN是由固体脂质制备的粒径在50～1 000 nm的纳米及亚微米载药系统。SLN常温下为固态,非毒性的表面活性剂如泊洛沙姆、卵磷脂等可用来稳定其结构。可采用已成熟的高压乳匀法进行制备,适用于工业化生产。另外,这种方法不使用有机溶剂,可以避免因有机溶剂残留而导致的潜在毒性。同时, SLN还具有药物控释和靶向特性,较高的载药量,改善药物的稳定性等优点。用于SLN制备的类脂材料有各种饱和脂肪酸如硬脂酸、棕榈酸、癸酸及其三酰、二酰、单酰甘油酯;表面活性剂有各种卵磷脂、泊洛沙姆系列、聚山梨醇酯、胆酸类、丁醇等。SLN的制备方法有超声或高剪切乳匀法、高压乳匀法、溶剂乳化蒸发法、微乳法等。陈大兵等以硬脂酸为载体材料制备了长循环的紫杉醇Brij固态脂质纳米粒(Brij-SLN)和PoronicF68固态脂质纳米粒( F68-SLN) ,延长了紫杉醇于体内的滞留时间。

6　聚合物纳米粒技术　
聚合物纳米粒是以人工合成或天然的可生物降解的高分子材料为载体制成的粒径在1～1 000 nm的载体系统。聚合物由于结构的可修饰性,在纳米给药系统的研究中占有重要的地位。药物包裹于载体材料中所形成的高分子纳米粒可以改变药物的体内分布,具有控释和靶向特性,增加药物的稳定性,提高药物的生物利用度。纳米粒在进入体循环后主要被网状内皮系统(RES)所吞噬,这为治疗RES系统丰富的器官和组织如肝、脾、骨髓的疾病创造了条件。另一方面,对于非RES系统的靶向给药,可以通过亲水性高分子链段修饰等隐形技术、抗体包裹技术或体外磁性导向技术等方法,减少RES系统对纳米粒的吞噬,延长体内的循环时间。
作为聚合物纳米粒的材料有聚乳酸( PLA) 、聚乙交酯( PLG) 、聚氰基丙烯酸酯系列( PCA) 、聚己内酯( PCL) 、聚乳酸2乙醇酸共聚物( PLGA) 、清蛋白、凝胶和壳聚糖等。制备方法主要有高分子分散法和单体聚合法两大类,包括溶剂乳蒸发法、超临界流体法、界面聚合法、盐析法等。Storm等用可生物降解的聚酐制备的喜树碱聚合物经颅内植入,可显著地延长神经胶质瘤大鼠的存活时间。聚合物粒子经过适当的修饰,还可制成能根据人体昼夜节律的变化而发挥作用的脉冲给药系统和自调节给药系统,如pH反应性及糖反应性的给药系统。也可修饰成受外界条件调节控制的给药系统如磁控制、热控制、超声控制给药系统等。

7　结束语　
综上所述,利用药物制剂新技术,开发中药的新制剂,可望解决中药剂型存在的生物利用度低、毒性等问题,目前所研究的药物制剂新技术对现代中药的研究在一定程度上具有可移植性。同时,由于这些技术中诸如脂质体技术、分子包合技术、固体分散技术及微乳技术和SLN中所采用的高压乳匀技术等已较为成熟,将这些技术应用于中药纳米新剂型的开发,技术上是可行的。

本文地址:http://www.dadaojiayuan.com/zhongyizatan/77279.html.

声明： 我们致力于保护作者版权，注重分享，被刊用文章因无法核实真实出处，未能及时与作者取得联系，或有版权异议的，请联系管理员，我们会立即处理，本站部分文字与图片资源来自于网络，转载是出于传递更多信息之目的,若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请立即通知我们(管理员邮箱：602607956@qq.com)，情况属实，我们会第一时间予以删除，并同时向您表示歉意,谢谢!

上一篇: 基因手段有可能延长血小板寿命

下一篇: 三方面探寻中药麸炒机理