反义药物开发蓬勃开展

反义药物开发蓬勃开展

反义药物是一种具有高度选择性（专一性）的特殊核苷酸类物质，若按其化学属性应归属于寡核苷酸类物质。由于它只同人体内对应的mRNA结合，不会影响人体其他组织，故是一种非常安全的药物。

迄今为止，医学界所了解的疑难杂症绝大多数与体内某些基因的病变有关，包括肿瘤、风湿性关节炎、重症肌无力、多发性硬化症、牛皮癣、糖尿病、视网膜黄斑退化症、克罗恩氏症（慢性结肠炎）、非典型性肺炎（SARS）、血管炎以及艾滋病引起的并发症（如巨细胞病毒视网膜炎）等，而反义药物能在第一时间内制止能产生致病蛋白质的基因，如果可开发出针对上述病变基因的反义药物，就能从源头上遏制致病蛋白质从而治疗疾病。

美德相关研究成果频出

在经历了长达20多年的研究以后，国外的反义药物开发业现已进入了蓬勃发展阶段。据了解，以美国和德国为主的西方发达国家所开发并已进入临床试验阶段的反义药物新药约有38种之多，处在实验室研究阶段的反义药物更多达上百种。

1998年8月27日，美国食品药品管理局（FDA）正式批准了由ISIS公司开发的全球第一个反义药物“Vitravene”在美国上市。该药主治艾滋病患者中十分常见的巨细胞病毒视网膜炎。Vitravene为注射剂，患者每月只需注射一次药物（利用专用针头直接注射进眼球内），有效率高达80%~90%。紧随ISIS公司之后，美国Eyetech制药公司于2001年上市了第二个眼科用反义药物Macugen。此药主要用于治疗老年人中十分常见的视网膜黄斑退化症。迄今为止，尚无药物能治愈上述两种眼病，因而这两个专治棘手眼病的新型反义药物的上市，极大地激发了西方制药厂商开发反义药物的热情。

2003年又有一个“重磅炸弹”级的反义药物Fuzeon在美国上市。此药是新一代抗艾滋病病毒（HIV）新药，属于病毒的融合阻止剂类药物，能“锁定”HIV基因，使其无法发挥“融合”功能并在人类T淋巴细胞内复制，并最终消亡。Fuzeon的发明在迄今所开发的艾滋病治疗药中堪称为“里程碑”，开创了艾滋病的全新治疗思路。

2003年以后，美国FDA又先后批准了几种反义药物新药上市，其中包括：专治发病率较高的慢性淋巴细胞白血病的Genasense、专治多发性硬化症的药物Tysabri。与此同时，英国和以色列两国共同开发出一种专治重症肌无力的新型反义药物EN－101（Monasen）。鉴于重症肌无力在美国也是一种发病人数相对较多的罕见病，故美国FDA本着特事特办的态度于2003年11月24日正式批准英、以两国共同研制的EN－101（Monasen）获得美国“罕见病用药新药”证书，准予在美国销售。据介绍，EN－101是一种直接针对产生乙酰胆碱酶的mRNA的反义类药物，而乙酰胆碱酶的过量分泌是引起重症肌无力的直接原因。

2006年6月9日，美国FDA又批准了一种新型反义药物在美国上市——ISIS－301012（RASONS）。它是一种专门治疗家族性（遗传性）哮喘的新药，可从源头上遏制哮喘的发生，降低急性哮喘的死亡率。

由于反义药物均为蛋白质类药物，故一般只能加工成注射剂（如上述已批准上市的所有反义药物均为注射剂）。近悉，美国Hybridon公司已开发出一种适合口服给药的新型反义药物。它是一种抗癌药，可用于治疗十分常见的非小细胞肺癌，目前已进入Ⅲ期临床。一旦通过临床试验，它将成为世界上首个专门用于治疗肺癌的口服抗癌新药，且无常规化疗药物的毒副作用。

美国Biogen公司开发的一种全新反义药物——Newgene正处在临床试验之中。据介绍，此药的目标并非致病蛋白质的基因物质，而是人类肝脏里的一种常见酶——P450，可以解决P450酶分解进入体内药物（首过效应）的难题。国外所进行的Ⅰ、Ⅱ期临床试验已证实，如将该药与常见抗焦虑症药物丁螺旋酮配伍使用，不仅能使后者的用药剂量减少一半，而且可因此减少其毒性、增强疗效。更妙的是，只要停止使用该药，肝脏中就能自动恢复产生P450酶，故不会对肝脏P450酶的生成机制形成永久性影响。该药一旦上市，将对现有药物的给药和使用方式产生强烈冲击。

德国较早从事反义药物开发的生物工程公司Antisense Pharm已研制出若干个新型抗肿瘤反义药物，它们专门抑制特定的关键肿瘤蛋白质的产生。如AP12009在动物实验中已显示出良好的抑制神经胶质细胞瘤、胰腺癌与黑色素瘤等棘手肿瘤疾病的效果。可以预期，一旦AP12009通过欧洲多中心临床试验，将会开创包括神经胶质细胞瘤在内的恶性肿瘤临床治疗的新天地。

另据报道，美国礼来制药公司也在开发类似于AP12009的反义抗癌新药，代表性产品为“LY2275796”。据说，其抗癌谱与抗癌作用机理与AP12009大同小异。

最新研究聚焦于“黄金子弹”

早期开发的反义药物大多使用人体固有遗传物质作为药物骨架，而这类产品在进入人体后很快就会被分解与排泄，所以实际使用效果大多不尽如人意。例如，上个世纪90年代已进入Ⅲ期临床的多种反义药物（包括治疗心血管再狭窄的药物、抗多发性硬化症的药物与抗风湿性关节炎的药物等），均因在体内试验后效果不明显，而被美国FDA拒之门外。

20世纪初，纳米技术的新应用使反义药物的加工和体内作用机理发生了翻天覆地的变化，自此之后反义药物才真正成为一种可供临床使用的新药。反义药物研究的一大新进展是：将纳米黄金颗粒加工成反义药物的载体，使其更容易与靶器官结合，从而加快治疗进程。

美国研究人员将反义药物——寡核苷酸类物质与纳米黄金颗粒一起加工成“黄金子弹”，通过特种手段将这些肉眼看不见的“黄金子弹”射向靶器官，使其与产生致病蛋白质的基因结合，最终使致病蛋白质难以产生，疾病得以痊愈。美国一些医学机构所做的动物实验已证实：纳米黄金颗粒寡核苷酸类反义药物能义药物输送至靶器官，从而更好发挥药效。动物实验结果显示：纳米黄金颗粒反义药物新制剂能使晚期乳癌体积大大缩小，延长肿瘤动物实验模型的存活时间，改善生命体征。

21世纪初，国外又开发出一种被称为“亚单位”的物质，它可以担任输送反义药物进入靶器官的重任。如美国已开发出用亚单位为骨架的新型反义药物制剂RESTEN-NG，它通过抑制C-MYC基因的表述，从而治疗棘手的心脏搭桥手术后的心血管再狭窄。

市场前景乐观

就反义药物的世界市场规模而言，目前已上市的几种反义药物基本上是“第一代反义药物”。而疗效更好的第二代反义药物仍在临床试验之中。据国际著名医药咨询公司Frost & Sullivan的首席经济师估计，2006年全球生物工程药品中反义药物的总销量估计只有10~20亿美元，故目前在国际医药市场上仍为一小品种。但可以预计，随着第二代乃至第三代反义药物的问世，以及专治某些疑难杂症，如神经胶质瘤、慢性白血病、风湿性关节炎、多发性硬化症、慢性结肠炎、牛皮癣以及心血管再狭窄等的反义药物的上市，到2015年，全球反义药物总销量不断增长。

美国Kalorama咨询公司首席经济师克雷格尔先生最近发表的关于反义药物15年后的国际市场规模预测情况如下：治疗精神疾病的反义药物为830亿美元，治疗肿瘤疾病的反义药物为440~480亿美元，治疗自身免疫系统疾病（如牛皮癣、多发性硬化症、风湿性关节炎等）的反义药物为420~440亿美元，抗心血管再狭窄的反义药物为330亿美元，总合计约2000亿美元。

总而言之，国际医药工业界人士对反义药物的市场前景充满乐观。目前，我国国内已有数家科研单位正在开展反义药物的研究，并已有若干反义寡核苷酸产品处在临床前试验阶段，相信国产反义药物有望在未来5~8年内上市并造福于我国广大患者。

反义寡核苷酸与？谢谢

反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide）通常指进行了某些化学修饰的短链核酸（约15-25个核苷酸组成），它的碱基顺序排列与特定的靶标RNA序列互补，进入细胞后可按照Watson-Crick碱基互补配对的原则与靶标序列形成双链结构。反义寡核苷酸与靶标基因的RNA结合后可通过各种不同的机制影响靶标基因的表达。

反义寡核苷酸可用于基因沉默，所以是一种研究基因功能的重要工具。大多数药物属于靶标基因（或疾病基因）的抑制剂，因此反义寡核苷酸模拟了药物的作用，这功能丢失（LOF)的研究方法比传统的功能获得（GOF)方法更具优势。同时，那些在靶标实验中证明有效的反义寡核苷酸本身还可以被进一步开发成为反义寡核苷酸药物。

顺式诱饵寡核苷酸应该是翻译过来的~很少听过！
我猜可能跟引物类似吧~

生物制药技术的发展趋势的论文3000-5000

现代生物技术制药研究及展望

生物技术药物(biotech drugs)或称生物药物(biopharmaceutics)是集生物学、医学、药学的先进技术为一体，以组合化学、药学基因（功能抗原学、生物信息学等高技术为依托，以分子遗传学、分子生物、生物物理等基础学科的突破为后盾形成的产业。现在，世界生物制药技术的产业化已进入投资收获期，生物技术药品已应用和渗透到医药、保健食品和日化产品等各个领域，尤其在新药研究、开发、生产和改造传统制药工业中得到日益广泛的应用，生物制药产业已成为最活跃、进展最快的产业之一。
有些学者认为，20世纪的科学技术是以物理学和化学的成就占主导地位，而21世纪的科学技术是以生物学的成就占主导地位。无论这种说法是否得到普遍的认同，生物技术是当今高技术中发展最快的领域似乎是不争的事实。 科学家预测，生命科学到2015年会取得革命性进展。这些进展可以帮助人类解决很多目前无法医治的疾病的治疗问题，彻底消除营养不良，改善食品的生产方式，消除各种污染，延长人类寿命，提高生命质量，为社会安全和刑侦提供新的手段。有些成果还可以帮助人类加速植物和动物的人工进化以及改善生态环境对人类的影响等。产生新的有机生命的研究也会取得进展。

1.生物制药现状

目前生物制药主要集中在以下几个方向：

1肿瘤在全世界肿瘤死亡率居首位，美国每年诊断为肿瘤的患者为100万，死于肿瘤者达54.7万。用于肿瘤的治疗费用1020亿美元。肿瘤是多机制的复杂疾病，目前仍用早期诊断、放疗、化疗等综合手段治疗。今后10年抗肿瘤生物药物会急剧增加。如应用基因工程抗体抑制肿瘤，应用导向IL-2受体的融合毒素治疗CTCL肿瘤，应用基因治疗法治疗肿瘤(如应用γ-干扰素基因治疗骨髓瘤)。基质金属蛋白酶抑制剂(TNMPs)可抑制肿瘤血管生长，阻止肿瘤生长与转移。这类抑制剂有可能成为广谱抗肿瘤治疗剂，已有3种化合物进入临床试验。

2神经退化性疾病老年痴呆症、帕金森氏病、脑中风及脊椎外伤的生物技术药物治疗，胰岛素生长因子rhIGF-1已进入Ⅲ期临床。神经生长因子(NGF)和BDNF(脑源神经营养因子)用于治疗末稍神经炎，肌萎缩硬化症，均已进入Ⅲ期临床。

美国每年有中风患者60万，死于中风的人数达15万。中风症的有效防治药物不多，尤其是可治疗不可逆脑损伤的药物更少，Cerestal已证明对中风患者的脑力能有明显改善和稳定作用，现已进入Ⅲ期临床。Genentech的溶栓活性酶(Activase重组tPA)用于中风患者治疗，可以消除症状30%。

3自身免疫性疾病许多炎症由自身免疫缺陷引起，如哮喘、风湿性关节炎、多发性硬化症、红斑狼疮等。风湿性关节炎患者多于4000万，每年医疗费达上千亿美元，一些制药公司正在积极攻克这类疾病。如 Genentech公司研究一种人源化单克隆抗体免疫球蛋白E用于治疗哮喘，已进入Ⅱ期临床;Cetor′s公司研制一种TNF-α抗体用于治疗风湿性关节炎，有效率达80%。Chiron公司的β-干扰素用于治疗多发性硬化病。还有的公司在应用基因疗法治疗糖尿病，如将胰岛素基因导入患者的皮肤细胞，再将细胞注入人体，使工程细胞产生全程胰岛素供应。

4冠心病美国有100万人死于冠心病，每年治疗费用高于1 170亿美元。今后10年，防治冠心病的药物将是制药工业的重要增长点。Centocor′s Reopro公司应用单克隆抗体治疗冠心病的心绞痛和恢复心脏功能取得成功，这标志着一种新型冠心病治疗药物的延生。

基因组科学的建立与基因操作技术的日益成熟，使基因治疗与基因测序技术的商业化成为可能，正在达到未来治疗学的新高度。转基因技术用于构造转基因植物和转基因动物，已逐渐进入产业阶段，用转基因绵羊生产蛋白酶抑制剂ATT，用于治疗肺气肿和囊性纤维变性，已进入Ⅱ，Ⅲ期临床。大量的研究成果表明转基因动、植物将成为未来制药工业的另一个重要发展领域。

2.生物制药展望

今后10年生物技术将对当代重大疾病治疗剂创造更多的有效药物，并在所有前沿性的医学领域形成新领域。目前热门的药物生物技术如下：

表1热门药物生物技术
疫苗 62 组织纤溶酶原激活剂 4
基因治疗 28 凝血因子 3

白介素 11集落细胞刺激因子3
干扰素 10 促红细胞生成素 2
生长因子 10SOD 1
重组可溶性受体6其他56
反义药物6总数284

生物学的革命不仅依赖于生物科学和生物技术的自身发展，而且依赖于很多相关领域的技术走向，例如微机电系统、材料科学、图像处理、传感器和信息技术等。尽管生物技术的高速发展使人们难以作出准确的预测，但是基因组图谱、克隆技术、遗传修改技术、生物医学工程、疾病疗法和药物开发方面的进展正在加快。

除了遗传学之外，生物技术还可以继续改进预防和治疗疾病的疗法。这些新疗法可以封锁病原体进入人体并进行传播的能力，使病原体变得更加脆弱并且使人的免疫功能对新的病原体作出反应。这些方法可以克服病原体对抗生素的耐受性越来越强的不良趋势，对感染形成新的攻势。
除了解决传统的细菌和病毒问题之外，人们正在开发解决化学不平衡和化学成分积累的新疗法。例如，正在开发之中的抗体可以攻击体内的可卡因，将来可以用于治疗成瘾问题。这种方法不仅有助于改善瘾君子的状况，而且对于解决全球性非法毒品贸易问题具有重大影响。

各种新技术的出现有助于新药物的开发。计算机模拟和分子图像处理技术(例如原子力显微镜、质量分光仪和扫描探测显微镜)相结合可以继续提高设计具有特定功能特性的分子的能力，成为药物研究和药物设计的得力工具。药物与使用该药物的生物系统相互作用的模拟在理解药效和药物安全方面会成为越来越有用的工具。例如，美国食品药物管理局(FDA)在药物审批的过程中利用DennisNoble的虚拟心脏模拟系统了解心脏药物的机理和临床试验观测结果的意义。这种方法到2015年可能会成为心脏等系统临床药物试验的主流方法，而复杂系统(例如大脑)的药物临床试验需要对这些系统的功能和生物学进行更为深入的研究。

到下世纪初生物技术药物的种类数目尚不会超过一般药物的总数，但生物技术制药公司总数将超过前10年的6倍。目前主要生物技术公司多分布在美国，如Amgen,Genetics institute,Genzyme,Genentech和Chiron，还有Biogen也发展较快。1987年尚没有一种重组DNA药物进入世界药品销售额排名前列表，但到1996年已有多种生物工程药物榜上有名。经上市的生物技术药物主要含3大类，即重组治疗蛋白质、重组疫苗和诊断或治疗用的单克隆抗体。

药物的研究开发成本目前已经高到难以为继的程度，每种药物投放市场前的平均成本大约为6亿美元。这样高的成本会迫使医药工业对技术的进步进行巨大的投资，以增强医药工业的长期生存能力。综合利用遗传图谱、基于表现型的定制药物开发、化学模拟程序和工程程序以及药物试验模拟等技术已经使药物开发从尝试型方法转变为定制型开发，即根据服药群体对药物反应的深入了解会设计、试验和使用新的药物。这种方法还可以挽救过去在临床试验中被少数患者排斥但有可能被多数患者接受的药物。这种方法可以改善成功率、降低试验成本、为适用范围较窄的药物开辟新的市场、使药物更加适合适用对症群体的需要。如果这种技术趋于成熟，可以对制药工业和健康保险业产生重大影响。

值得注意的是，制药工业的知识产权保护在世界各地是不平衡的。某些地区(例如亚洲)会继续以生产专利过期药物为主，有些地区(如美国和欧洲)除了继续生产低利润的药物外会不断开发新的药物。

总之，综合多学科的努力，通过新技术的创立可以大大拓宽发明新药的空间，增加发明新药的机遇与速度。因为这些手段可以寻找快速鉴定药物作用的靶，更有效地发现更多新的先导物化学实体，从而为发明新药提供更加广阔的前景。

仅供参考，请自借鉴

希望对您有帮助

反义核酸药物是什么?

反义RNA是指与靶RNA(多为mRNA)具有互补序列的RNA分子,通过与靶RNA进行碱基配对结合的方式.参与基因的表达调控.
详细：反义核酸是指能与特定mRNA精确互补、特异阻断其翻译的RNA或DNA分子。利用反义核酸特异地封闭某些基因表达，使之低表达或不表达，这种技术即为反义核酸技术[1-3]。它包括反义RNA、反义DNA和核酶(ribozymes)三大技术。反义核酶作为一种基因下向调节作用因子，在抑制一些有害基因的表达和失控基因的过度表达上发挥着重要作用。随着反义核酶技术的发展和成熟，已逐渐应用于抗某些人体寄生虫病的研究。

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