传统NSAID双氯芬酸钠的新剂型——双释放片

传统NSAID双氯芬酸钠的新剂型——双释放片

疼痛是困扰人类最严重的医学问题之一,其中以骨、关节和软组织疾病引发的疼痛最为常见,我国仅各种关节炎、软组织风湿病和软组织运动性损伤等的患病者就数以亿计。选择非类固醇类抗炎药(NSAIDs)进行镇痛被公认为是最安全有效而经济的方法。双氯芬酸是临床常用的非选择性NSAIDs之一,1974年首次在日本上市,1993年进入中国市场,迄今已有120多个国家的数亿患者接受过它的治疗。在欧洲、美洲和亚洲进行的大量研究和30余年的临床使用经验已经充分证实了双氯芬酸的疗效和安全性。镇痛治疗的目的是提高患者的生活质量,药物的镇痛效果直接关系到患者生活质量的改善程度。为了提高镇痛效果和使用便利性,制药公司不断研制推出双氯芬酸的各种新剂型。目前,赫素制药又开发出全球首个双氯芬酸钠双释放片(Diclac®,中文商品名迪克乐克®),将速释和缓释技术结合,以期实现快速而持久的镇痛作用,充分满足患者的镇痛需要。

制剂学特点

有别于普通缓释片,迪克乐克是一个独特的双层片。它采用欧洲专利技术来控制双氯芬酸钠的释放速率。其速释层(粉色)含活性成分12.5mg,采用干粉直接压片技术,目的是使一部分药物快速溶出,迅速发挥药效;缓释层(白色)含活性成分62.5mg,加入羟丙基甲基纤维素,形成胶体骨架,从而延缓药物的溶出速率。体外实验表明,药物全部释放需要15h。由图1可以看出,与普通缓释片不同,双释放片具有一个快速溶出的初始阶段,在60min后,两种制剂的溶出曲线呈平行趋势,表明二者以基本相同的速率释放药物。

药物动力学

双氯芬酸口服后迅速吸收,血浆蛋白结合率99.7%。在关节滑液中浓度较高:注射给药2h后,在滑液中的浓度为血浆浓度的70%;4h后,滑液浓度超过血浆浓度;多次给药后,滑液浓度比血浆浓度高3~5倍。双氯芬酸经肝脏大量代谢,全身生物利用度50%,代谢物主要是无活性的芳香族羟化物及结合型代谢物。双氯芬酸65%以结合物形式经肾脏排泄,在尿中可检测到微量原形药物,另外35%经胆汁排泄。原形药物的血浆消除半衰期为2h,滑液消除半衰期为6h。

清晰显示了双氯芬酸钠双释放片经人体口服后,其制剂学特点所带来的药物动力学变化。双氯芬酸钠双释放片具有以下药物动力学特点:(1)达峰时间比普通缓释片缩短,从2h缩至1h;(2)有效血药浓度可维持24h;(3)吸收不受进食影响,可以餐后服用或进餐同时服用,减少对胃的刺激。而普通片剂在进食后给药时,达峰时间延后2.5~6h,峰浓度降低约40%,而且个体差异较大,有可能造成临床疗效的波动。上述药物动力学特点在临床上的意义可以概括为两点:一是起效快,可迅速缓解急性疼痛;二是长时间持续止痛,可以每日给药1次。对于需要长期用药的患者,尤其是类风湿关节炎和骨性关节炎患者来说,这两点对于提高他们的生活质量及治疗依从性显得更为重要。

临床应用

双氯芬酸在临床上主要用于急慢性类风湿关节炎、急慢性关节炎、急慢性强直性脊椎炎、骨性关节炎,肩周炎、滑囊炎、肌腱及腱鞘炎,腰背痛、扭伤、劳损及其他软组织损伤,急性痛风,痛经或附件炎、牙痛和术后疼痛,创伤后的疼痛与炎症,用于严重的耳鼻喉感染性疼痛和炎症(如扁桃体炎、耳炎、鼻窦炎等)时,应同时使用抗感染药物。

双氯芬酸对上述病症引起的疼痛具有与其他NSAIDs相似的镇痛效果,如阿司匹林、双氟尼酸、依托度酸、布洛芬、吲哚美辛以及特异性COX-2抑制剂塞来昔布。临床试验表明,双氯芬酸在减轻骨性关节炎患者的关节疼痛和僵硬及行走能力等方面的效果显著优于阿司匹林,对足踝扭伤的疗效显著优于布洛芬。双氯芬酸起效快于布洛芬和吲哚美辛。耐受性与双氟尼酸、依托度酸和布洛芬相似,中枢神经系统(CNS)不良反应发生率较吲哚美辛低,胃肠道刺激作用较阿司匹林或吲哚美辛轻,但比塞来昔布重。

对于容易发生NSAIDs相关性溃疡的类风湿关节炎患者(如老年人、有溃疡病史者)来说,与双氯芬酸单药治疗相比,双氯芬酸-米索前列醇联合治疗可以减少并发症,从而节约治疗费。但对于一般类风湿关节炎人群,联合治疗产生了额外费用。当然,这部分额外费用低于其他预防性措施的费用。联合治疗(50mg/200mg)对强直性脊柱炎、腱炎/滑囊炎、急性膝/踝关节损伤、急性牙痛、髋或膝骨关节炎的疗效与双氯芬酸相同。

所有NSAIDs都具有抗炎、解热和镇痛的作用,彼此的效果差异很小,在治疗学上可以认为是等效的。总的说来,NSAIDs具有相似的副作用,但不同药物的发生频率和严重程度有差异。NSAIDs之间的差别在于药物动力学特点、具体的药理作用和临床特点。每例接受NSAIDs治疗的病人都各不相同,因此临床医生在选择药物时,应当综合考虑药物的不良反应特点、现行的治疗方案、给药方案的简便性、患者的依从性及治疗总体费用等因素。除了药物价格外,综合费用应当包括门诊次数增加带来的费用、住院费以及用于处理不良反应的药费。目前,还很难说某个NSAID优于其他NSAIDs,因此,临床医师应当权衡每个药物的独特之处与治疗的总费用,而不应只考虑药品的价格。

用法用量

口服,晚餐后用温开水送服,需整片吞服,不要弄碎或咀嚼。成人剂量为75mg,1次/日,可增至2次/日。

不良反应

可能会出现心血管系统(体液潴留、水肿、高血压、心肌梗死)、皮肤(接触性皮炎、多形性红斑、表皮坏死等)、胃肠道(出血、溃疡、穿孔、炎性紊乱)、血液系统(贫血、凝血功能障碍)、肝脏(罕见肝坏死、肝炎、黄疸、肝功能衰竭、肝功能检查指标升高)、神经系统(脑血管事件)不良反应,此外还有耳鸣、急性肾功能衰竭(罕见)、肾乳头坏死、支气管痉挛(患有阿司匹林哮喘患者)等。

禁忌证

冠状动脉旁路移植术的围手术期疼痛、对双氯芬酸过敏者、服用阿司匹林或其他NSAIDs后发生了哮喘、风疹或过敏反应的患者。

妊娠毒性与哺乳

本药可穿透胎盘,妊娠毒性分类C。现有研究未在乳汁中检测到双氯芬酸,但不能排除哺乳对婴儿的危险,应权衡利弊后决定是否使用。

药物相互作用

双氯芬酸与下列药物合用,可能使患者出血风险升高:口服抗凝药(如华法林)、阿地肝素(ardeparin)、安普利泰(eptifibatide)、抗抑郁药(非莫西汀、氟辛克生、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、文拉法辛、法唑酮、齐美定)、银杏制剂。

与口服磺脲类降糖药(如格列齐特、甲苯磺丁脲等)合用时,可能使低血糖风险升高。

双氯芬酸可能使阿米洛利、坎利酸钾的利尿作用减弱,引起高血钾、肾毒性;与髓袢类和噻嗪类利尿剂(布美他尼、呋塞米、吲哒帕胺、螺内酯)合用时,可能降低利尿和降压效果。

阿司匹林可从结合位点置换双氯芬酸,使双氯芬酸作用减弱;消胆胺、考来替泊可降低双氯芬酸的生物利用度。

双氯芬酸可能增加环孢素、地高辛、氨甲蝶呤、锂盐的毒性;与左氧氟沙星、诺氟沙星、氧氟沙星合用时,发生癫痫的风险增加;与他克莫司合用时,可能发生急性肾功能衰竭。

动物实验表明,双氯芬酸与β-葡聚糖合用可能引起严重的胃肠道损害;与酮咯酸合用时,胃肠道不良反应增加,禁止合用。

小结

双氯芬酸是一个已在临床使用了30多年的老药,其疗效和安全性已为大量临床研究和实践所证实,广大医务工作者也已较全面地掌握了该药物的药理作用特点和不良反应特征。本文介绍的双氯芬酸钠双释放片的独特之处在于它的制剂学优点:速释层与缓释层相结合,在迅速起效的同时发挥持久的解热、镇痛、抗炎作用,从而更全面地满足患者对治疗的需要。对于慢性疾病,这一特点对提高患者的依从性和远期疗效、改善其生活质量具有一定帮助。

解决疼痛好帮手，强效消炎镇痛药双氯芬酸钠，止痛时长怎么样？

老李是一位膝盖患有关节炎的患者，了解关节炎的朋友都知道，关节炎病程较长、缠绵难愈，得了关节炎的地方是又肿又痛，还会出现患病关节处的功能障碍以及关节的畸形，严重者还导致关节残疾。但若要说其中最影响关节炎患者生活质量的，还是关节炎的疼痛。

老李就是因为关节炎的疼痛最近很是难过，为啥呢？原来老李的儿媳妇前年给老李家生了个小公主，都说隔辈人最亲，老李看着自己的大孙女是怎么看怎么好，大孙女说想吃啥好吃的老李就给做，说出去溜溜老李就抱着出去溜溜，前两年孙女还小，所以基本都是在家里，今年开始，大孙女长大了每天都要出门玩儿，老李自然是想陪着，但是问题就来了，老李的膝盖太疼了，老李就想有没有什么方法可以止痛呢？

常用强效消炎镇痛药—双氯芬酸钠缓释片

120例骨关节炎患者治疗对比试验显示：迪根双氯芬酸钠缓释片能迅速且持久地缓解骨关节炎的症状和体征，且不良反应率轻微。

经常面对疼痛的患者关心的1个问题，双氯芬酸钠能止痛多久呢？

双氯芬酸钠有多种剂型比如：缓释片、肠溶片、胶囊等，不同的剂型止痛的时长有所不同，一般的肠溶片和胶囊的止痛时长约为6个小时左右，缓释片剂型，可缓慢释放药效，血药浓度稳定，可持续24小时。

迪根双氯芬酸钠缓释片属于非甾体抗炎镇痛药，主要是通过抑制环氧化酶活性，从而阻断花生四烯酸向前列腺素的转化，而起到消炎镇痛的效果，应用比较广泛，常用的适应症，包括炎性关节炎，痛风、类风湿关节炎、强直性脊柱炎等，还可用于外伤引起的扭伤，和急性上呼吸道感染引起的咽喉痛等，如果合并感染，同时还要使用抗感染药物。药物服用过程中需整片吞服，不可咀嚼或掰开服用，以免对患者的胃肠道产生刺激，长期使用可能会对胃有一些损伤，需联合保护胃黏膜的药服用。

第一、①我们需要避免对本病治疗不利的各种因素，建立合理的日常活动方式，如保护受累的膝关节，避免长途疲劳奔走、爬山、上下高层楼梯以及各种不良体位姿势(长久站立、跪位和蹲位等)；②肥胖者应减轻身体重量；③保护关节，可戴保护关节的弹性套，如护膝等;避免穿高跟鞋，穿软有弹性的运动鞋，用适合的鞋垫。④发作期减轻受累关节的负荷，可使用手杖、助步器等协助活动。

第二、科学合理的关节肌肉锻炼:①有氧运动:步行、游泳、骑自行车等有助于保持关节功能；②适度进行太极拳、八段锦等运动;③膝关节在非负重状态下做屈伸活动，以保持关节活动度;④进行有关肌肉或肌群的锻炼以增强肌肉的力量和增加关节的稳定性，如下肢股四头肌等长伸缩锻炼等。

第三、局部理疗，包括按摩、热疗、水疗、针灸、推拿等。

迪根是什么药

成分:
双氯芬酸钠。

适应症:
1．急慢性风湿性、急慢性关节炎、急慢性强直性脊椎炎，骨关节炎。
2．肩周炎 、滑囊炎、肌腱炎及腱鞘炎。
3．腰背痛、扭伤、劳损及其他软组织损伤。
4．急性痛风。
5．痛经或附件炎、牙痛和术后疼痛。
6．创伤后的疼痛与炎症、如扭伤、肌肉拉伤等。
7．耳鼻喉严重的感染性疼痛和炎症（如扁桃体炎、耳炎、鼻窦炎等），应同时使用抗感染药物。

用法用量:
口服：一日1次，一次0.1g。或遵医嘱。晚餐后用温开水送服，需整片吞服，不要弄碎或咀嚼。

禁忌:
1、已知对本品过敏的患者。
2、服用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药后诱发哮喘、荨麻疹或过敏反应的患者。
3、禁用于冠状动脉搭桥手术(CABG)围手术期疼痛的治疗。
4、有应用非甾体抗炎药后发生胃肠道出血或穿孔病史的患者。
5、有活动性消化道溃疡/出血，或者既往曾复发溃疡/出血的患者。
6、重度心力衰竭患者。

注意事项:
1．避免与其它非甾体抗炎药．包括选择性COX-2抑制剂合并用药。
2、根据控制症状的需要，在最短治疗时间内使用最低有效剂量，可以使不良反应降到最低。
3、在使用所有非甾体抗炎药治疗过程中的任何时候，都可能出现胃肠道出血、溃疡和穿孔的不良反应，其风险可能是致命的。这些不良反应可能伴有或不伴有警示症状，也无论患者是否有胃肠道不良反应史或严重的胃肠事件病史。既往有胃肠道病史（溃疡性大肠炎，克隆氏病）的患者应谨慎使用非甾体抗炎药，以免使病情恶化。当患者服用该药发生胃肠道出血或溃疡时，应停药。老年患者使用非甾体抗炎药出现不良反应的频率增加，尤其是胃肠道出血和穿孔，其风险可能是致命的。
4、针对多种COX-2选择性或非选择性NSAIDs药物持续时间达3年的临床试验显示，本品可能引起严重心血管血栓性不良事件、心肌梗塞和中风的风险增加，其风险可能是致命的。所有的NSAIDs，包括COX-2选择性或非选择性药物，可能有相似的风险。有心血管疾病或心血管疾病危险因素的患者，其风险更大。即使既往没有心血管症状，医生和患者也应对此类事件的发生保持警惕。应告知患者严重心血管安全性的症状和/或体征以及如果发生应采取的步骤。
患者应该警惕诸如胸痛、气短、无力、言语含糊等症状和体征，而且当有任何上述症状或体征发生后应该马上寻求医生帮助。
5、和所有非甾体抗炎药(NSAIDs)一样，本品可导致新发高血压或使已有的高血压症状加重，其中的任何一种都可导致心血管事件的发生率增加。服用噻嗪类或髓袢利尿剂的患者服用非甾体抗炎药(NSAIDs)时，可能会影响这些药物的疗效。高血压病患者应慎用非甾体抗炎药(NSAIDs)．包括本品。在开始本品治疗和整个治疗过程中应密切监测血压。
6、有高血压和/或心力衰竭（如液体潴留和水肿）病史的患者应慎用。
7、NSAIDs、包括本品可能引起致命的、严重的皮肤不良反应，例如剥脱性皮炎、Stevens Johnson综合征(SJS)和中毒性表皮坏死溶解症(TEN)。这些严重事件可在没有征兆的情况下出现。应告知患者严重皮肤反应的症状和体征，在第一次出现皮肤皮疹或过敏反应的其他征象时，应停用本品。
8、血液系统异常、高血压，心脏病患者慎用。
9、因含钠，对限制钠盐摄入量的病人应慎用。
10、对那些有胃肠道症状或曾有胃肠溃疡病史，严重肝功能损害患者，如需应用双氯芬酸，应置于严密的医疗监护之下。
11、心、肾功能损害者正在应用利尿药治疗、进行大手术后恢复期患者以及由于任何原因细胞外液丢失的患者慎用，应慎用双氯芬酸。
12、用药过程中，如出现明显不良反应，应停药。
13、服用需整片吞服，不能弄碎。
14、个别需要长期治疗的患者，应定期检查肝功能和血象，发生肝功损害时应停用。
15、有眩晕史或其他中枢神经疾病史的患者在服用期间，应禁止驾车或操纵机器。
16、应注意与锂制剂、地高辛制剂、保钾利尿剂、抗凝血剂、降糖药和甲氨喋呤等配合使用的剂量及不良反应。
17、体重较轻的患者应降低用量。

不良反应:
1、可引起头痛及腹痛、便秘、腹泻、胃烧灼感，恶心、消化不良等胃肠道反应。
2、偶见头痛、头晕、眩晕。血清谷氮酸草酰乙酸转氨酶(GOT)、血清谷氨酸丙酮酸转氨酶(SGPT)升高。
3、少见的有肾功能下降、可导致水钠潴留，表现为尿量少、面部水肿、体重骤增等。极少数可引起心率不齐、耳鸣等。
4、罕见：皮疹，胃肠道出血、消化性溃疡、呕血、黑便、胃肠道溃疡、穿孔、出血性腹泻、困睡．过敏反应如哮喘、肝炎、水肿。
5、有导致骨髓抑制或使之加重的可能。

相互作用:
双氯芬酸可增高地高辛与含锂制剂的血浆浓度．减少肾对甲氨喋呤的排泄。因此，与这些药合用时应特别谨慎。

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