西妥昔单抗最新临床研究进展

西妥昔单抗最新临床研究进展

2007年6月1日至5日,第43届美国临床肿瘤学会(ASCO)在美国芝加哥市召开。在精彩纷呈的学术报告中,有关西妥昔单抗的临床研究进展吸引了众多与会者的关注,现摘取其中有代表性的4项研究作一简要介绍。

EXTREME Ⅲ期研究结果

Vermorken等进行的多中心、随机Ⅲ期研究结果显示,在铂类一线治疗的基础上加用西妥昔单抗(Erbitux,爱必妥),可延长复发或转移性头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)患者的生存时间。[J Clin Oncol2007,25(18):6091]

既往的试验表明,表皮生长因子受体(EGFR)在几乎所有SCCHN患者中都有表达,这意味着使用EGFR靶向药物(如西妥昔单抗)可以治疗SCCHN。(Burtness,et al.J Clin Oncol2005,23:5440;Bourhis,et al.J Clin Oncol2006,24:2866)

Vermorken等的研究旨在评估西妥昔单抗,一种IgG1单克隆抗体,与常规化疗联合治疗复发和(或)转移性SCCHN的有效性和安全性。

该研究的病例纳入标准为:Ⅲ~Ⅳ期复发和(或)转移性SCCHN,且不适合局部放射治疗。

进入研究的442例患者被随机分为两组:A组患者(n=222)服用西妥昔单抗(初始剂量:400mg/m2,随后每周250mg/m2)+顺铂(第1天静脉输注100mg/m2)或卡铂(第1天AUC5)+5-FU(每日1000mg/m2持续静脉输注4天),3周为1疗程,最多治疗6个疗程;B组患者(n=220)使用的顺铂或卡铂及5-FU用法与A组相同,当患者不能耐受化疗毒性或疾病进展时开始使用西妥昔单抗。

研究的主要终点为总生存时间(OS);次要终点包括:无病生存、有效率、疾病控制率、安全性与患者生活质量。随机化时的分层因素(Stratification factors)包括既往化疗(如果患者接受局部晚期SCCHN治疗,入组前至少6个月完成治疗)和生存质量评分(KPS)

研究结果显示,1年内442例患者在欧洲35个地区被随机分组。A、B两组患者的基线特征包括:男女比例为399/43,中位年龄57岁(33~80岁),中位KPS评分80(50~100),既往治疗包括外科手术、放射治疗(RT)、诱导化疗或化疗与放疗联合。肿瘤的主要高发部位是咽部(47%),其次是喉部(25%)。生存分析显示,单纯化疗(B组)患者的中位生存时间为7.4个月,化疗+西妥昔单抗(A组)的中位生存时间为10.1个月,两组相比有显著差异(P=0.036)。

结论:与标准化疗相比,化疗+西妥昔单抗对患者生存具有临床益处。10.1个月是在Ⅲ期试验中观察到的最长生存时间。有关次要终点的分析正在进行中。

CRYSTAL Ⅲ期研究结果

Van Cutsem 等进行的随机Ⅲ期临床试验CRYSTAL结果显示,伊立替康+5-FU+亚叶酸钙(FA),即FOLFIRI方案联合西妥昔单抗一线治疗转移性结直肠癌(mCRC),可显著延长患者无进展生存期(PFS)。[J Clin Oncol2007,25(18):4000]

在既往接受治疗的mCRC患者中,西妥昔单抗联合以伊立替康为基础的治疗方案已经被证实有效。该研究旨在比较西妥昔单抗与标准化疗方案FOLFIRI联合与单纯用FOLFIRI一线治疗EGFR表达阳性的mCRC患者的疗效。

患者按1:1被随机分为A、B两组。A组接受西妥昔单抗(初始剂量:400mg/m2,随后每周250mg/m2)+每2周1次FOLFIRI(伊立替康180mg/m2,FA400mg/m2,5-FU快速推注400mg/m2,随后持续46小时静脉输注2400mg/m2);B组仅接受FOLFIRI方案治疗。

主要终点是无进展生存期;次要终点包括总生存期、有效率(RR)、疾病控制率和安全性。

结果显示,2004年8月至2005年10月,1217例患者被随机分组,608例被分入A组,另外609例被分入B组[所有患者中60%为男性,中位年龄61岁,ECOG-PS评分:0分占54%,1分占43.5%,2分占2.5%]。A组与B组相比,中位PFS显著延长(8.9个月对比8个月,P=0.036);A组的RR显著增加(46.9%对比38.7,P=0.005)。两组治疗均可被很好地耐受,主要的3~4级不良反应包括:中性粒细胞减少症(A组:26.7%,B组:23.3%)、腹泻(A组:15.2%,B组:10.5%)、皮肤反应(A组:18.7%,B组:0.2%)。

结论:西妥昔单抗与FOLFIRI联合使用可显著增加患者RR,显著延长接受一线治疗mCRC患者的PFS,降低疾病进展相对危险约15%。联合治疗的相关副作用是已预料到的中度腹泻和与单纯FOLFIRI相比更多的皮肤反应。

EPIC Ⅲ期研究结果

Maurel等进行的EPIC试验是一项国际多中心Ⅲ期临床研究,旨在观察西妥昔单抗加伊立替康对既往以奥沙利铂为基础治疗失败患者的疗效。该研究结果显示,西妥昔单抗联合伊立替康可显著改善mCRC患者的PFS和RR,并可更好地维持患者的生活质量。[J Clin Oncol2007,25(18):4003]

EPICⅢ期临床试验目的是检测西妥昔单抗对治疗前EGFR表达阳性的转移性结直肠癌(mCRC)患者的生存影响。患者被随机分入西妥昔单抗(初始剂量:400mg/m2,随后每周250mg/m2)与伊立替康(350mg/m2,每3周1次)联合治疗组和单独使用伊立替康组。

主要终点是总生存期(OS),次要终点之一是生活质量。通过欧洲癌症研究治疗组(EORTC)QLQ-C30问卷调查3.0版本来评估该试验患者的健康相关生活质量(HRQoL)。治疗前患者完成了该问卷调查,在第一次随访时和每隔两个疗程(每个疗程3周)时随访患者。采用Wei-Lachin测试比较两组患者的HRQoL。

结果显示,两组患者基线时的人口学特征相似。西妥昔单抗+伊立替康组(n=648)在PFS(HR:0.69,P

与伊立替康组相比,西妥昔单抗+伊立替康组在HRQoL15项中有10项的评分始终更高,全球健康状况评分、疼痛、恶心也有显著差异(P=0.047,P

总之,西妥昔单抗联合伊立替康组与单独使用伊立替康组在改善PFS和RR方面具有显著差异,而且联合治疗组可更好地保持HRQoL,临床症状(疼痛、恶心、失眠)更少发生恶化,总体健康状态评分也保持良好。

胃肠道肿瘤研究组(AIO)多中心Ⅱ期研究结果

Lordick等进行的研究结果显示,西妥昔单抗加每周FUFOX方案(奥沙利铂+5-FU+FA)一线治疗转移性胃癌有效。[J Clin Oncol2007,25(18):4526]

既往的临床研究已经证实,西妥昔单抗与FUFOX方案联合一线治疗mCRC有效。Lordick对联合方案治疗晚期胃癌的疗效进行了评价。

入选患者第1次静脉输注西妥昔单抗400mg/m2,随后每周250mg/m2并联合FUFOX方案(奥沙利铂50mg/m2+5-FU2000mg/m2+DL-FA200mg/m2d1,8,15,22qd36)。

研究的主要终点是根据RECIST标准评估疗效。依据美国国立癌症研究所(NIC)CTC3.0版本报告治疗方案的毒性反应。

结果显示,从2005年4月至2006年3月,在7个研究中心的52例患者中,13例为女性,39例为男性,中位年龄63岁(38~80岁),ECOG-PS评分0的患者19例,评分为1的25例,评分为2的8例。累及的器官部位中位数为3处(1~5处):肝脏46%,腹膜31%。

46例可评估病例的总有效率为65.2%(95%CI:49.8~78.6),包括4例完全缓解和26例部分缓解,其中18例患者已被确认。未检测到EGFR患者的有效率为76.5%,可检测到EGFR患者的有效率为54.2%。意向性治疗(ITT)分析显示,中位疾病进展时间(TTP)为7.6个月(95%CI:5.0~10.1),中位生存时间(OS)为9.5个月(95%CI:7.9~11.1)。

总之,无论免疫组化法(IHC)检测EGFR结果如何,西妥昔单抗加FUFOX对转移性胃癌都均有效。

西妥昔单抗注射液的药代动力学

临床试验中，对西妥昔单抗单药治疗及其与化疗药物或放疗联合治疗的药代动力学特性都进行了研究。当静脉滴注剂量为5～500 mg/㎡体表面积/周时，本品表现出剂量依赖的药代动力学特性。当本品的初始剂量为400 mg/㎡体表面积时，平均分布容积大致与血容量(2.9 L/㎡：1.5～6.2 L/㎡)相同，平均Cmax(±标准偏差)为185±55 ug/mL，平均清除率为0.022 L/h/㎡体表面积。本品在靶剂量时具有较长的清除半衰期，为70-100小时。本品的血清浓度在单药治疗3周后达到稳态水平。第3周时平均峰浓度为155.8 ug/mL，第8周时为151.6 ug/mL，相应的平均谷浓度为41.3 ug/mL和55.4 ug/mL。本品与伊立替康联合用药，第12周时平均谷浓度为50.0 ug/mL，第36周时平均谷浓度为49.4 ug/mL。抗体的代谢可能受多种途径的影响，这些途径可以将抗体降解为小分子，如短肽和氨基酸等。特殊人群的药代动力学 ：对目前所有临床试验进行综合分析发现，西妥昔单抗的药代动力学性质不会受到种族、年龄、性别、肝肾状况的影响。到目前为止，仅对肝肾功能正常的患者(血清肌酐≤ (smaller than or equal to) 正常值上限的1.5倍，转氨酶≤ (smaller than or equal to) 正常值上限的5倍，胆红素≤ (smaller than or equal to) 正常值上限的1.5倍进行过本品的相关研究。

头颈部肿瘤治疗简史

从1970s开始，治疗方案改进和手术方法的改良提升了头颈部肿瘤患者生存时间和生活质量。2000s起，靶向药物治疗药物的出现给晚期头颈部肿瘤患者带来了新的希望。但是发现和确认更多有效的基因靶点仍是科学家们急需解决的挑战之一。

近些年的研究结果显示，感染人乳头瘤病毒（HPV）是头颈部肿瘤发病率上升的原因之一。感染HPV的肿瘤对治疗的反应更好。另外，希望用HPV疫苗有效减少患头颈部肿瘤的风险。

大剂量甲氨蝶呤明显缩小肿瘤

研究结果显示， 大剂量甲氨蝶呤+随后补充叶酸 治疗可以缩小头颈部肿瘤大小50%-75%。肿瘤的缩小给患者提供了手术切除可能性。之前甲氨蝶呤（methotrexate）用于白血病的治疗。

在这段时间研究者进行了大剂量甲氨蝶呤治疗不同肿瘤的试验。研究发现大剂量甲氨蝶呤+补充叶酸方案的疗效好、安全性好。补充叶酸可以降低甲氨蝶呤对骨髓细胞和其他健康细胞的损伤。

开始用更有效、更安全的顺铂和5氟尿嘧啶治疗头颈部肿瘤

研究结果显示， 顺铂（cisplatin）+5氟尿嘧啶（5-fluorouracil） 一线方案治疗晚期头颈部肿瘤缩小率更高。2007年的大型临床试验结果显示，这种联合治疗方案还可以延长患者生存时间，再次肯定了此方案效果。

同步放化疗第一次用于头颈部肿瘤

研究者第一次使用 同步放化疗 方法治疗头颈部肿瘤。这种治疗方法是放疗和顺铂化疗同时进行，而不是一种治疗结束后再进行另一种治疗。与只接受放疗患者比较，接受放化疗的晚期头颈部鳞癌患者肿瘤缩小更明显、远处转移更少。多年后放疗+顺铂+氟尿嘧啶的试验再次证明了放化疗可以延长肿瘤患者生存时间、减少复发率。

放化疗诱导方案更能保留器官功能

Ⅲ期临床试验结果显示， 化疗+随后放疗 的效果等同于标准治疗，且晚期喉癌患者可以避免切除喉和声带。之前这些患者只能选择放疗+手术的治疗方案。这种放化疗诱导方案当作标准治疗使用超过10年，直到研究者确认同步放化疗方案效果更好。

确认吸烟和饮酒引起某些咽部肿瘤

美国控制疾病和预防死亡率回访数据分析结果第一次证实重度 吸烟和饮酒 男性患鼻咽癌风险显著升高。

FDA批准毛果芸香碱治疗口干

由于放疗影响到唾液腺，不少头颈部肿瘤患者出现慢性口干。1994年，FDA批准 毛果芸香碱（pilocarpine） 治疗头颈部肿瘤患者口干。

肯定了同步放化疗对晚期头颈部肿瘤治疗效果

主要临床研究结果肯定了 同步卡铂+标准放疗 治疗晚期口咽癌的效果。虽然与单独放疗比较，同步放化疗的不良反应更多，但是同步放化疗的患者生存时间是单独放疗的2倍。

西妥昔单抗靶向治疗延长了患者生存时间

一项大型临床试验结果显示， 西妥昔单抗 （cetuximab）+标准放疗可以显著延长头颈部肿瘤患者生存时间、防止了癌症扩散。值得注意的是，加用西妥昔单抗并没有增加不良反应。随后FDA批准西妥昔单抗治疗之前化疗失败的晚期肿瘤。

但是西妥昔单抗的效果尚没有得到其他试验的证实，不少研究者对该药获益持谨慎态度。

西妥昔单抗联合标准化疗方案可以延长晚期头颈部肿瘤患者生存时间

西妥昔单抗+顺铂或卡铂联合氟尿嘧啶治疗方案可以延长晚期头颈部肿瘤患者生存时间。2011年，FDA批准了该治疗方案。

多西他赛改善多种晚期头颈部肿瘤患者生存时间

2项大型试验结果显示，与顺铂+氟尿嘧啶治疗的患者比较，接受 多西他赛（docetaxel） +顺铂+氟尿嘧啶治疗的晚期头颈部肿瘤患者的生存时间显著延长。参加该试验的所有患者组织学分型都是鳞癌型。头颈部肿瘤患者的组织学分型约有90%是鳞癌型。

证实头颈部肿瘤与HPV感染有关

过去的研究结果显示 HPV感染 与口咽癌有关联。

第一个研究发现近3/4的口咽癌样本中检测出HPV-16的DNA。另外，宫颈癌中常见HPV感染。这个发现提醒研究者是否能用HPV疫苗预防这些肿瘤。

第二个研究结果显示，与HPV阴性肿瘤比较，HPV阳性口咽癌或喉癌对相同治疗的反应更好。这是第一次证实头颈部肿瘤与是否感染HPV存在生物学上的差异。

同一时期美国的研究数据显示，从1973年起头颈部肿瘤HPV感染病例每年上升1%。

HPV感染和吸烟影响口咽癌预后

大型研究数据结果显示 HPV阳性、鳞癌型 口咽癌对治疗反应更好、生存时间更长。另外，不考虑HPV感染情况下，吸烟会显著增加头颈部肿瘤患者死亡风险。

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