帕金森病治疗：从药物到基因

帕金森病治疗：从药物到基因

帕金森病(PD)是一种终身性疾病，一旦患病则需终身治疗，药物治疗仍是目前最主要的方法。随着医学的发展，人类对PD认识不断深入，新的PD治疗药物不断涌现，还有不少新的药物作用靶点和新的治疗方法日益受到重视。

非经典途径药物被发掘

由于多巴胺（DA）在帕金森病的发病过程中是关键点，所以目前已在临床应用的药物大多是围绕着多巴胺“做文章”，如多巴胺替代剂、多巴胺释放剂、多巴胺保留剂，后者包括单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂、儿茶酚胺邻甲基转移酶(cOMT)抑制剂等。但是除了这些经典的与多巴胺途径有关的药物，还有一些其他类的药物研究也受到了重视。例如，钠通道抑制剂、肾上腺素受体拮抗剂、中枢烟酸受体激动剂。

沙芬酰胺(safinamide)是一种钠通道和钙通道复合阻断剂，释放谷氨酸，又是选择性MAO-B抑制剂，能选择性影响放电不正常的神经元而不改变正常神经元的活动。Ⅱ期临床研究表明，它与多巴胺受体激动剂联用可明显减轻运动症状，如震颤、动作困难等，现已在欧洲进入Ⅲ期临床试验。利鲁唑(Riluzolc)是钠离子通道抑制剂，又是谷氨酸盐拮抗剂。研究者对MPTP诱导的PD动物，同时注射利鲁唑，发现与空白对照组动物行为无显著性差别，这说明利鲁唑具有一定的DA能神经保护作用。

最近研究发现，阻断突触前α2-肾上腺素受体能有效减少运动障碍，包括左旋多巴引起的运动障碍及相关的行动失调。Fipamezole是一种新的非选择性α2-肾上腺素受体拮抗剂，对人所有α2-肾上腺素受体都表现出很强的拮抗作用，人们正在研究将其用于治疗PD患者的运动障碍和行动失调。目前该药已进入Ⅱ期临床研究。

Altinicline是一种选择性烟酸特定亚型受体激动剂，正在进行Ⅱ期临床试验。前期研究发现，Altinicline可以调节脑中多巴胺和乙酰胆碱的水平，这两种递质的平衡对运动和认知能力可能起关键作用。Altiniclirle和亚治疗剂量的左旋多巴或苄丝肼合用能改善环境神经毒素MPTP诱发帕金森病模型猴的运动能力和认知能力。这一类药物还有Amgiogenix和RJR-2403等。

腺苷A2A受体能介导腺苷在人体许多组织中的调节作用，这种受体在纹状体中表达水平很高。许多证据表明，腺苷A2A受体拮抗剂能作为新型不依赖多巴胺的改善PD临床症状的药物。属于此类的药物有VR-2006，用于治疗PD和性功能障碍，目前处于Ⅱ期临床阶段；另一种药物Sch-63390，已进入Ⅱ期临床研究。

基因治疗逐渐起步

由于帕金森病患者的脑中病变的部位范围小，易于局部移植治疗，因此帕金森病一直是神经系统疾病中进行基因治疗研究的热门病种。在美国，以腺相关病毒为载体、以谷氨酸脱羧酶为靶标、以立体定向局部脑注射为移植途径的基因治疗帕金森病患者的试验正在进行当中。

帕金森病基因治疗面临的首要问题是靶标的选择。第一类靶标为多种参与DA代谢的酶，包括：酪氨酸羟化酶(TH)，TH是DA合成通路上的限速酶，但作为蛋白，它不能直接被细胞所吸收；GTP环化水解酶(GTPcHI)，6-四氢蝶呤(BH4)是TH的辅助因子，而GT鄄PcHI是合成BH4过程中的限速酶；左旋芳香氨基酸脱羧酶（AADc)，在DA合成过程中，需由酪氨酸经TH催化形成L-DOPA，再经AADc对之脱羧而形成神经递质DA。

第二类靶标是各种神经生长因子，主要包括胶质源性神经生长因子(GDNF)和脑源性神经生长因子(BD鄄NF)。由于这些神经营养因子具有营养保护作用，这种策略主要针对是早期帕金森病患者，期望能够延缓他们病情的进展。第三类靶标则为基因转导阻断凋亡的发生过程，有多重环节可干预。

目前，基因移植途径包括向黑质纹状体导入治疗基因，通过间接体内和直接体内两种方法。前者是在体外用携带治疗基因的表达载体转染培养细胞后再移植于脑内，比较热门的是将目标基因转致各种干细胞后再移植，期望兼顾到基因治疗和干细胞治疗；后者是将携带治疗基因的表达载体直接注射于脑内，以达到治疗PD的目的。

转运工具即载体的选择也是一个重要问题。腺相关病毒和慢病毒被认为有临床实用前景。因为它们对不分裂的细胞(神经元属不分裂的细胞)也具有很好的转染效率，且表达时间长。

研究者将谷氨酸脱羧酶(GAD)基因导入，在动物模型(大鼠和猴)实验研究中取得初步成果，于2003年进入人类PD患者的I期临床实验。这是世界上第一个进入临床试验阶段的帕金森病基因治疗方案。2007年6月，其I期临床研究结果被公布，在实施基因治疗后的3个月，患者的治疗侧（研究选择一侧治疗，而另一侧做对比）出现了明显好转，疗效一直持续12个月。

几乎与此同时，美国另外两家公司联合宣布，将共同研发帕金森氏病新型治疗药物CERE-120。CERE-120是由腺相关病毒（AAV）作为表达载体，表达neurturin（NTN）基因，其产物是一种人体蛋白，能够修复损伤和濒临死亡的多巴胺分泌型神经元。

剂型研究注入新活力

2007年5月份，由美国施瓦茨生物科研公司生产的Neupro贴剂(罗替戈汀透皮传递系统)获得FDA批准，用于治疗早期帕金森症症状。该药在此之前未在美国获得批准，而Neupro是第一个批准用于治疗帕金森症症状的透皮贴剂。

罗替戈汀是一种多巴胺受体激动剂类药物，Neupro贴剂采用硅酮作为基质,使药物透过皮肤(透皮)连续地传递输送，该贴剂每24小时替换一次。多巴胺受体激动剂通过激活体内的多巴胺受体,模拟多巴胺神经递质的作用。这似乎提示，有关帕金森治疗药物的剂型研究也一直没有停止脚步。

有关卡比多巴-左旋多巴快速释放结合控释制剂的研究就是其中比较受关注的一项。卡比多巴-左旋多巴常见的剂型包括控释片和速溶片两种，但是均有不足之处。控释片可以在很长一段时期内连续释放药物，维持血浆内的左旋多巴浓度，但是控释剂型的吸收是持续、缓慢的，由于不断地释放药物，许多帕金森病患者在症状发作时已经没有足够的剂量来维持体内的左旋多巴浓度，一旦之前的药物作用消失，这类患者通常不愿意或不能等待延长期内所需时间再次使用缓释剂型来维持适当的血浆左旋多巴浓度。而速溶剂型虽然可以快速进入体内并起效，但是需要频繁给药并导致血浆内的左旋多巴浓度频繁波动。目前一种名为IPX054的新剂型正在研究过程中。

IPX054的快速释放部分由一定比率的卡比多巴组成，类似于脱羧酶抑制剂，与左旋多巴的比率大约为1∶1～1∶10，快速释放部分在试管内15分钟释放10％～99％，1小时内可释放60%～99%，甚至达75％～99％。控释部分的卡比多巴与左旋多巴的组成比率大约为1∶1～1∶10，控释部分在试管内1小时后释放10％～60％，2小时内可释放25％～80％，4小时后可释放30％～85％，6小时后可释放40％～99％。快速释放与控释部分分别释放出左旋多巴的比率大约为1∶1～1∶6。在此新剂型组方中，卡比多巴与左旋多巴的总比例大约为1∶4～1∶10。

研究者还出乎意料地发现，患者无论是进食后或空腹状态下，左旋多巴的吸收与血浆峰值浓度即左旋多巴的立即释放部分和缓释部分都不会受到明显影响。

为了更确切地掌握其在人体的药代动力学特征，2005年10月～2006年1月，针对IPX054进行了3个Ⅱ期临床研究。另外，美国密歇根州帕金森病研究所从2006年1月开始进行一项IPx054与卡比多巴-左旋多巴速溶片、卡比多巴-左旋多巴控释片在帕金森患者体内的对比研究。目前虽然仍没有试验的进一步信息，但是这一发明无疑为卡比多巴-左旋多巴的使用注入新的活力，也为治疗帕金森病药物的新剂型开发带来一些启发。

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帕金森病的相关知识

帕金森病最早因为英国内科医生詹姆·帕金森的描述而被称为“震颤麻痹”。后来，人们发现该病除了震颤外，尚有肌肉僵直、写字越写越小等其他症状，但是四肢肌肉的力量并没有受损，认为称“麻痹”并不合适，所以将其命名为“帕金森病”。

帕金森病的病变部位在人脑的一个叫中脑的部位。该处有一群神经细胞，叫做黑质神经元，它们合成一种叫做“多巴胺”的神经递质，其神经纤维投射到大脑的其他一些区域，如纹状体，对大脑的运动功能进行调控。当这些黑质神经元变性死亡至80%以上时，大脑内的神经递质多巴胺便减少到不能维持调节神经系统的正常功能，便出现帕金森病的症状。正常人中脑有一条狭长的黑色素沉着部位，那便是正常数量的黑质神经元聚集的部位。而在帕金森患者中脑的相应部位则颜色浅淡，这是黑质神经元减少的缘故。

帕金森病的病因迄今为止仍不清楚。目前的研究倾向于该病与年龄老化、遗传易感性和环境毒素的接触等综合因素有关，任何单一的因素均不能完满的解释PD的病因。多数研究者倾向于帕金森病的病因是上述各因素共同作用的结果，即中年以后，对环境毒素易感的个体，在接触到毒素后，因其解毒功能障碍，出现亚临床的黑质损害，随着年龄的增长而加重，多巴胺能神经元渐进性不断死亡变性，最终失代偿出现帕金森病的临床症状。

帕金林森氏病

分类:医疗/疾病
解析:

一、什么是帕金森病？

帕金森病是发生在中年以上的中枢神经系统变性疾病，主要病变在大脑的黑质和

纹状体。目前发病原因仍不明确。病理生理改变为脑黑质多巴胺能神经元变性，这种

神经元变性后导致脑部多巴胺缺乏，引起一系列病理生理改变，其中丘脑底核和苍白

球内侧部过度兴奋是帕金森病的重要特征。

二、帕金森病有哪些临床表现？

1、震颤：肢体和头面部不自主抖动，这种抖动在精神紧张时和安静时尤为明显，

病情严重时抖动呈持续性，只有在睡眠后消失。

2、肌肉僵直，肌张力增高：表现手指伸直，掌指关节屈曲，拇指内收，腕关节伸

直，头前倾，躯干俯曲，髋关节和膝关节屈曲等特殊姿势。

3、运动障碍：运动减少，动作缓慢，写字越写越小，精细动作不能完成，开步困

难，慌张步态、走路前冲，呈碎步，面部缺乏表情。

4、其它症状：多汗，便秘，油脂脸，直立性低血压，精神抑郁症状等，部分病人

合并有智能减退。

三、帕金森病的临床分型

根据帕金森病临床表现主要分为以下三型：

1、混合型，同时有震颤和肌僵直表现，即震颤－僵直型或僵直－震颤型，占大多

数。

2、震颤型。

3、僵直型。

四、如何判断帕金森病病情？

帕金森病病情可根据以下标准进行分级，Ⅰ级最轻，Ⅴ级最重。

Ⅰ级：一侧症状，轻度功能障碍。

Ⅱ级：两侧肢体和躯干症状，姿势反应正常。

Ⅲ级：轻度姿势反应障碍，生活自理，劳动力丧失。

Ⅳ级：明显姿势反应障碍，生活和劳动能力丧失，可站立，稍可步行。

Ⅴ级：帮助起床，限于轮椅生活。

五、如何诊断帕金森病？

帕金森病病人脑CT和磁共振扫描表现正常或有脑萎缩表现，无特异性改变，其临

床诊断主要根据临床表现。但最近发现SPECT和PET在该病早期检查可发现特异性改变，从而为

早期诊断提供客观影像学资料。目前该项检查已在我院成功开展。

六、帕金森病药物治疗

药物治疗是帕金森病最基本的治疗手段。药物治疗机制是纠正帕金森病生化代谢

改变，即多巴胺能功能低下，乙酰胆碱能功能相对亢进。主要有以下几类药物：

1、抗胆碱能药物：安坦。有青光眼者禁用。

2、多巴胺替代疗法：左旋多巴

3、脑外多巴脱羧酶抑制剂：苄丝肼和卡比多巴。美多巴和息宁是目前最常用的合

剂，前者为左旋多巴与苄丝肼合剂，起效快，效果强，持续时间短；息宁为左旋多巴

与卡比多巴合剂，效果较美多巴弱，但作用时间长。

4、多巴胺能受体激动剂：溴隐亭，协良行，泰舒达

5、单胺氧化酶抑制剂：丙炔苯丙胺。

七、帕金森病的外科治疗概况

早在上世纪三、四十年代神经外科医生就通过切除脑运动区皮层、大脑脚、脊髓

运动传导路等方法治疗帕金森病，但这些方法是用病人的肢体瘫痪换来震颤控制。在

发现帕金森病发病机制后，1947年Cooper等开展了立体定向苍白球毁损术。1954年

Hassler等开展丘脑腹外侧核毁损术。1960年Svennil等就报道了苍白球腹后部毁损

术，即把以前的苍白球毁损术靶点往后方和腹侧移，但遗憾的是此篇报道并未引起重

视。1968年发明了左旋多巴并应用于临床治疗帕金森病，取得明显效果，当时甚至认

为已找到帕金森病的根治方法，外科手术很少被采用。但70年代后期人们发现多巴胺

治疗有明显时效性，即随着病程延长，疗效越来越低，并且存在严重副作用，如表现

舞蹈样动作的异动症，“开－关”现象等，手术治疗开始“复兴”。1982年首例自体

肾上腺脑内移植成功，标志临床移植治疗帕金森病的开始，但目前移植治疗长期效果

仍然不理想。1992年Laitinen等报道了苍白球腹后部毁损术（PVP）能显著改善PD病人

所有症状。由于该文章的发表和微电极记录技术的推广应用，在国内外又掀起了帕金

森病毁损术治疗热潮，我国西安、北京、上海、广州等大城市在较短的时间内进行了

数以百计的手术，在再次证实毁损术疗效的同时，也发现了毁损术固有的弊端，因此

热潮仅持续7年，目前已被脑起搏器（医学上叫“脑深部 *** 术，即deep brain

stimulation，缩写为DBS)所取代。

八、帕金森病的三种外科治疗方法简介

目前外科治疗有三种方法，即毁损术、脑细胞移植术和脑起搏器治疗。

1、脑细胞移植和基因治疗

帕金森病脑细胞移植术和基因治疗已在动物实验上取得很大成功，但最近临床研

究显示，胚胎脑移植只能轻微改善60岁以下病人的症状，并且50％的病人在手术后出

现不随意运动的副作用，因此，目前此手术还不宜普遍采用。基因治疗还停留在实验

室阶段。

2、毁损术

毁损术（如采用微电极记录技术对靶点进行定位，也通常俗称为“细胞刀”）是

用电烧灼法破坏脑内功能异常兴奋核团，主要是苍白球和丘脑腹外侧核。毁损术效果

已被公认，但毁损术是一种破坏性手术，部分病人远期效果不尽人意，并且约4％病人

出现脑出血、靶点偏差等并发症，严重者出现偏瘫、昏迷，甚至危及生命。毁损术一

般只能进行一侧，也就是控制一侧肢体症状。但是临床上90％的帕金森病病人存在双

侧肢体症状和头面部症状。对这些病人只有进行双侧手术才能达到理想治疗效果。毁

损术不易双侧大脑同时手术，分期双侧手术并发症也较高，达30％，术后大多数病人

出现讲话声音降低、吞咽缓慢、流口水、乏力等症状，目前国外已很少施行这种手

术。因此毁损术存在明显不足之处，双侧毁损术更不易提倡。

3、脑起搏器治疗

脑起搏器治疗仅把 *** 电极植入大脑特定部位，通过慢性电 *** 来达到治疗效果，是

一种可逆性的神经调节治疗，不破坏脑组织，不影响今后其他新的方法治疗，因而更

体现当今微创外科治疗原则。脑起搏器治疗效果比毁损术好，还可能有保护脑黑

质组织，起到对因治疗作用，延缓帕金森病本身病情进展。 *** 参数可通过体外电脑

程控，随时调节 *** 强度和频率，找到最佳 *** 触点，具有疗效更好，更持久等优

点，国外已有8年的长期随访结果。对双侧症状的帕金森病病人可同时双侧植入 *** 电

极，一次手术解决所有症状。治疗手术较为安全，并发症和副作用一般都是可逆的，

手术死亡率在千分之一以下。我们在120多例帕金森病脑起搏器手术中无发生任何永

久性并发症和副作用。脑起搏器治疗已逐步替代毁损术，是目前最理想的外科治疗方

法，被认为是帕金森病治疗的第二个里程碑（第一个里程碑为1968年发明的左旋多

巴）。脑起搏器治疗的不足之处是费用较高，脉冲发生器电池一般只能用5～8年，到

时需要更换胸部脉冲发生器。

详细情况请看下网站：
yaoxue/hospital/chnwk/001

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