在拥有多个抗乙肝病毒治疗药物的今天，乙肝病毒耐药已成为当今乙肝治疗领域最大的挑战。10月11日在北京召开的乙肝病毒被发现40周年的研讨会上，中国工程院院士庄辉教授、南方医院感染内科主任侯金林教授均表示，针对目前乙肝患者存在的一些认知及用药态度上的误区，重视初治，预防耐药，将成为慢性乙肝抗病毒治疗的主要方向。
40年来 抗击乙肝收获颇丰
1967年，美国学者Baruch Blumberg博士及其同事报道了“澳大利亚抗原（Aa）”参与乙肝的形成，明确了这种抗原与乙肝有关。这一发现距今已经40年了。
庄辉教授指出，自乙肝病毒发现后，人类开始了病毒性肝炎研究的新纪元，同时也拉开了与乙肝病毒40年来的拉锯战，对乙肝这一传染病的控制之路一直是在曲折中前进。
发现乙肝病毒表面抗原后，医学界意识到，如果采用适当方法对已被HBsAg污染的血液进行筛查，就可大大减少输血后乙肝的发生。1972年，美国出台法律正式规定每一个献血者的血样必须经过HBsAg的筛查，所有血库对每一个血样进行检查，这样输血后乙肝的发生就非常罕见了。此举为美国每年节省约5亿美元的医疗支出，随后其他国家也相继采取了类似措施来控制乙肝的血液传播。
同时，科研人员加紧了疫苗的研制和推广。1981年，乙肝疫苗研制成功并被推广接种。2002年，乙肝疫苗被我国正式纳入计划免疫；2005年3月24日，我国《疫苗流通和预防接种管理条例》颁布，其中最重要的一项内容，就是对全国所有新生儿，实行全部免费的乙肝疫苗接种。这些举措大大降低了新生儿的乙肝感染率。
随着对乙肝临床研究的深入，抗病毒治疗逐渐被发展为有效治疗的关键。1986年，首个干扰素问世，打响了乙肝抗病毒治疗的“第一枪”；1999年，首个抗击乙肝病毒的核苷类似物治疗药物拉米夫定上市；2005年，用于耐拉米夫定的核苷类似物新药阿德福韦酯上市；2005年，长效干扰素聚乙二醇化干扰素（α-2a）上市；2005年，核苷类似物新药恩替卡韦上市；2007年，聚乙二醇化干扰素（α-2b）和核苷类似物新药替比夫定相继上市。现在，人类已经拥有了多个抗乙肝病毒治疗的药物选择机会，临床疗效明显提高。
“多药”时代 耐多药成为潜在威胁
当前，临床上可供选择的慢性乙肝抗病毒药物多了，但用药选择方面的一种说法却耐人寻味：“一年看疗效，两三年看耐药，三年以上看腰包”。尽管这种说法有些偏颇，但也在一定程度上表明，在有多药选择的今天，如果初始治疗选择不当，产生病毒耐药而导致换药，而后再耐药，再换药或加药……如此序贯治疗，慢性乙肝患者可能面临的是多药耐药，在治疗之路上越走越窄，直至最后无药可用的地步。那时，患者可能花了钱，却又回到了治疗的起点，而比治疗前更可悲的是患者可能没有有效的治疗再可选择。
庄辉教授解释说，乙肝病毒在复制过程中，由于缺乏校正功能，其变异率比其他DNA病毒大约要高10倍左右。减少病毒发生耐药变异，关键是快速强效地降低乙肝病毒(HBVDNA)载量，同时还需考虑耐药所需变异位点的数目。当乙肝病毒复制水平相当时，病毒产生耐药所需变异位点的数目越多（即药物具有“高耐药基因屏障”），就越不容易形成耐药；产生耐药所需变异位点量相同时，乙肝病毒载量越低，则病毒复制越不活跃，发生耐药变异的几率也就越低。
在此研讨会上，侯金林教授强调，耐药会导致病情反复、疾病进展、恶化等不良后果，有研究显示耐药病毒株可能发生传播，而药物之间的交叉耐药也会给后续治疗的选择带来极大困难。耐药问题已成为慢性乙肝长期治疗过程中最大的挑战。
强效的初治有利于预防和降低耐药
如有可能，初始治疗应选择抗病毒活性强、低耐药的药物。这已经是当今国际医学界对慢性乙肝治疗的共识。
“慢性乙肝治疗时机很重要，而初始治疗药物的选择是关键。若在初始治疗时就选择既强效又低耐药的抗病毒药物，就能保证乙肝治疗的长期有效，最终达到控制乙肝疾病进展的目的。”侯金林教授同时表示，对于已经出现耐药的慢性乙肝患者，主要有换药和加药两种“救援治疗”选择，但治疗效果明显要打折扣，医疗花费都会明显增加。他举例说，4年临床数据表明，初始治疗应用恩替卡韦的耐药发生率均不到1%；已经出现拉米夫定耐药者换用恩替卡韦，两年后的耐药发生率就增长为18%。其他药物也出现类似现象。
他介绍说，在今年4月召开的欧洲肝病年会上公布的最新研究数据表明，在高病毒载量（>108拷贝/毫升）e抗原阳性的慢性乙肝患者中，与阿德福韦酯相比，恩替卡韦的降病毒能力更快更强。治疗48周时，恩替卡韦组58％患者病毒载量下降到不可检测水平（
在预防耐药发生的操作层面，侯金林教授提出了几条建议：避免不必要的治疗，也就是说某些慢性乙肝病患者不一定需要治疗干预；初始治疗选用强效抗病毒且耐药率低的药物；加强用药监测；运用乙肝治疗线路图观念，对早期治疗无应答患者改用其他药物治疗。“关键的还有一点：要切实提高患者用药的依从性。”他说。
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乙肝病毒的发现
公元前2000年，人类首次记录了肝炎的流行。但“它是如何传播的”这个谜直到1947年才被揭晓。英国医生F.O.Maccallam当年提出了由血液传播可引起乙肝的观点。
1963年，现为美国费城福克斯·彻斯癌症中心的著名科学家BaruchBlumberg博士和HarveyAlter博士首次在澳大利亚土著人血液中发现一种新的抗原性物质Aa（澳大利亚抗原，后改称HBsAg，即乙肝病毒表面抗原）。
1967年，BaruchBlumberg博士及他的同事们报道了Aa参与乙肝的形成，明确了这种抗原与乙肝有关。BaruchBlumberg博士也因此获得1976年诺贝尔生理学或医学奖。
1970年，英国伦敦Middle鄄sex医院的D.SDane博士用电子显微镜发现了Aa阳性患者血样中的乙肝病毒颗粒。该病毒有双层壳病毒颗粒，最外层膜即为乙肝病毒表面抗原（乙肝疫苗的基本成分）。
主任医师 王振坤
第一件事。乙肝是非常难治的慢性疾病。
现有的抗乙肝病毒药物不能彻底清除病人体内的病毒，只能抑制病毒的复制。所以，停药后的复发率也比较高。 复发的最根本原因就是病人体内还存在乙肝病毒的残渣余孽，停药后，它们便会东山再起，引起疾病的复发。 当然还有其他原因，如病毒变异（耐药）、体内的免疫功能下降、滥用药、依从性差、过早停药、不规范治疗等等。 乙肝治疗疗程要很长，至少也需3~5年，甚至需要终身治疗，患者要理解。
第二件事。 乙肝只有抗病毒治疗才会获得最大效益。
乙肝难治不等于不能治 ，一定要在医生指导下进行抗病毒治疗。 慢性乙肝抗病毒治疗获得最大的益处是：可以恢复体力，正常生活，返回工作或学习岗位；减少或避免或推迟肝硬化、肝癌的发生；最大程度上预防肝功能衰竭。
第三件事。乙肝治疗要求“转阴”，“转”什么“阴”？有的病人希望要“大、小三阳全部转阴”，不管抗体还是抗原都要转阴；有的病人特别注意转氨酶，总是死死盯着转氨酶，高出一个也不行。
其实，医生治疗只要求三项转阴， 即
（1）乙肝病毒核酸（HBV DNA）转阴，
（2）E抗原（HBeAg）转阴，
（3）乙肝表面抗原（HBsAg）转阴。
不管是E抗原阳性乙肝还是E抗原阴性乙肝， 最基本的治疗要求都要达到病毒核酸转阴，或者检测不到，因为病毒核酸转阴或检测不到是乙肝病毒得到充分抑制的重要标志，抑制时间越长越好。 HBeAg阳性乙肝，最好要力求HBeAg转阴，并且力求抗-HBe转阳，有时E抗原转阴比较慢，但要有信心，坚持长期抗病毒治疗才可能达到目的。最理想的转阴是HBsAg的转阴或检测不到，因为它的转阴标志着乙肝被临床治愈。
转阴，转的是“抗原”和病毒核酸,它们是乙肝病毒的“原件”，是转阴的对象。不可能转“抗体”，它们是人体免疫系统对抗原产生反应的产物。抗体不但不能转阴，还要求“转阳”。
第四件事。慢性乙肝大体分为四期，您是哪一期病人？
乙肝病毒侵入人体后被人为地分为四个时期： 1、免疫耐受期，2、免疫清除期，3、非活动HBsAg携带期，4、再活动期。
感染乙肝病毒后，一定要请医生分析是属于哪一期， 在第一期和第三期基本上都不需要抗病毒治疗， 免疫耐受期就是人们常说的乙肝病素携带状态，肝功能多为正常，肝脏组织没有或仅有轻微改变； 只在第二期、第四期才应该给予抗病毒治疗。 第二期也叫做E抗原阳性慢性乙肝，第四期也叫做E抗原阴性慢性乙肝。 转氨酶高与低不是抗病毒治疗的唯一指标（E抗原阴性乙肝的转氨酶往往较低，甚至正常），血液中的病毒多与少也不是抗病毒的唯一指标（第一期的病毒携带状态的病毒载量往往较高），只有“肝脏组织有明显炎症+乙肝病毒阳性”才考虑抗病毒治疗。 近几年来，对第一期和第三期感染者进行了深入研究，它们虽然是病毒携带状态，但其中也有一些人的肝脏发生了需要抗病毒的炎症性改变，对于年岁较大和有肝癌家族史的病毒携带状态也要提高警惕性。所有这些，都要多听听专科医生的意见，抗病毒必须由专业科医生决定，作何药也由他们推荐。
第五件事。慢性乙肝的监测是终生的。
当您被确诊为慢性乙肝，医学监测就是终身的事情。监测要由专科医生进行，其次是自己，再次是家属或亲朋好友。
医院监测项目主要有：HBV DNA、“二对半”、肝功能、肾功能、血常规、肝癌标志物、B超、CT、肝纤维化程度等， 最好查一查HBsAg和 HBeAg定量，监测的项目由医生来决定。了解病毒复制水平、有无耐药、病情有无改善、换药、加药、停药等等。
自己监测主要是及时向医生反馈自己的感受，有何不适，有哪些症状，自己身体有何异常等，多和医生沟通。 亲友监测，因为经常和病人生活在一起， 观察到病人可能有某种好的或不好的变化，包括吃、喝、拉、撒、睡及心理、精神方面，客观地向医生报告。
所谓终身监测，就是从治疗用药开始到停止，从医院到家庭，从病情严重到康复，从住院到出院之后，都要监测，要将监测进行到底。在医疗单位，初期每一个月监测一次，以后每3——6个月监测一次，这也要听医嘱安排。
尚佳教授： 目前无论是国际上还是中国，慢乙肝治疗已经提到了临床治愈，什么叫临床治愈？ 即慢乙肝患者经过系统治疗，停药半年后，患者的DNA仍然是阴性，转氨酶正常，表面抗原转阴或者出现表面抗体，我们就叫临床治愈。 因为大量的循证医学证据发现，患者达到临床治愈以后，这个患者以后的肝功能、并发症及肝癌发生风险都得到极大的改善，所以说现在我们在提临床治愈。
尚佳教授： 慢乙肝患者有抗病毒适应症者，医师会给予抗病毒治疗，一般采用抗病毒效果好、耐药发生率低的药物如恩替卡韦和替诺福韦酯来长期治疗，把慢乙肝患者血清中的DNA降到检测下限以下，也就是每毫升血20IU以下，这样我们就算是拿到了 铜牌。 如果再继续用药，患者e抗原如果转阴或出现e抗体，即血清学转换，就算拿到了银牌 ，患者肝硬化就有机会缓解，对于这类患者如果我们在合适的时候用干扰素类药物，比如长效干扰素，就有机会出现表面抗原的阴转，甚至出现表面抗体，这种情况患者经过一段时间观察，就可以考虑停药，就是说拿到了金牌。
我们的临床的体会，如果慢乙肝患者血清DNA即便是转阴以后，在随访的过程中，病人仍然有肝癌的发生，肝癌的发生率约为1%；但如果是e抗原阴性，也就是我们所谓拿到银牌了， 肝癌的发生率在8年以后约为0.06%。如果是表面抗原转阴，也就是金牌拿到了以后，肝癌的发生率就只有小于0.02%。 所以现在的治疗的目标，让患者的 DNA转阴，表面抗原转阴，尽可能地让更多病人能拿到金牌。
现在已有大量患者用核苷类药物的治疗，很多患者都用了5年甚至10年以上，也就是说即便原来存在肝硬化，在这个基础上DNA的阴转以后，有一部分病人肝硬化在不断的缓解。
我们中心2018年做了一个横断面的调查，我们中心是在河南省人民医院，很多患者是来自于全省各地，在做了3000多患者的横断面的检测发现表面抗原小于1500IU/ml的已达到 60%以上。我们通过这些研究发现，如果基线的经治患者，他的表面抗原小于1500IU/ml，或者在治疗中间，我们发现它的表面抗原降到200IU/ml以下，或者在治疗过程中12周或者24周，它的表面抗原下降大于一个log，这种病人日后就是在48周或者72周以后，表面抗原的阴转率非常高，这就告诉我们在长期应用核苷经治的慢性乙肝患者，我们可以从中选择一部分优势的患者，我们能够达到金牌，患者就可以停药，其肝癌的发生率会大大减少，这是我们想要达到的目标。
关于乙肝能否治愈：
正确的观点应是理性明智。该观点一方面充分认识以下抗HBV治疗的难点：
①我国HBV感染以母婴传播为主，易形成慢性携带：
②围产期感染者与成人感染者相比，更易形成慢性免疫耐受，且抗病毒治疗疗效欠佳；
③现有的抗HBV药物只能抑制而非清除病毒，其复制中间体——共价闭合环状DNA(cccDNA)可长期存在。
另一方面，还应充分看到，当前慢乙肝的抗病毒治疗有如下优势：
①核苷类似物——拉米夫定、阿德福韦和恩替卡韦等有强大的抑制病毒作用；
②长效干扰素——聚乙二醇干扰素的出现使传统干扰素疗效有了提高；
③免疫增强剂如胸腺素‘a
1已被证实可提高抗HBV疗效；
④联合(序贯)疗法使治疗选择增多，疗效亦有不同程度增高；
⑤已证明，选择适当治疗时机(即丙氨酸转移酶ALT增高，最好为正常上限的2倍以上，但10倍以下)、长期治疗(α-干扰素为6个月一1年，拉米夫定为2～4年)。脉冲疗法(即间歇疗法)均为提高疗效的有效方法；
⑥己证实部分中草药有抗HBV作用。据此认为，正确的态度应是充分利用现有的药物，最大程度地发挥其特长。同时，充分利用宿主的免疫反应性。以宿主免疫反应期(即免疫清除期)为抗
．病毒治疗最佳时期，进行个体化治疗，即'选择适当药物，足够疗程，适当联合(序贯)，一次治疗不能成功者还可选择适当时机进行再治疗。
可能会有人认为，讨论慢性乙肝究竟能否治愈意义不大。诚然，不同观点本身并不能改变目前的治疗现状。然而，不同观点对医师和患者的态度将产生重要影响。乐观派致使患者期望值过高，而最终感到失望；悲观派致使患者对现有的治疗失去希望，致使其依从性降低，难以坚持长期治疗。两种观点的共同结果都是致使病人对经典方法失去信心，在“病急乱投医”的情况下，最终上虚假广告的当。
因此，应当让医生和患者均认识到，虽然当前有关慢乙肝的治疗尚无特效药：但有效药物不断出现，可互相补充，只要医患密切配合积极治疗，最终是有益于疾病康复的。
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