优化抗菌治疗应对细菌耐药

优化抗菌治疗应对细菌耐药

细菌耐药可导致患者感染率增加,感染持续时间延长,不恰当治疗增加,住院时间延长,医疗费用增加,甚至死亡率上升。抗菌治疗既要考虑制定个体化方案,以提高治疗成功率,还要注意减缓耐药的发生和发展,即应注意如何优化抗菌治疗。

合理的抗菌治疗

制定合理的抗菌治疗方案一般要考虑以下几方面内容:

* 充分估计可能病原体,掌握不同感染的常见病原体,使抗菌治疗做到“有的放矢”。

* 充分掌握病原体耐药现状,选择敏感抗菌药。选择抗菌药不能依赖某一药物早期研发时的有效抗菌谱,而应动态地了解国际、国内、所在地区、所在医院甚至所在疗区的病原体耐药性和耐药特点,选择敏感抗菌药。

* 根据药代动力学和(或)药效动力学(PK/PD)理论制定抗菌药正确使用方法。

* 充分考虑患者生理和病理生理状况,选择安全药物,并调整给药剂量。

* 充分考虑其他可能影响治疗的因素。如选择抑菌剂还是杀菌剂,单药还是联合用药,以及用药疗程等问题。

优化抗菌治疗策略

降阶梯治疗

降阶梯治疗是一个整体治疗的两个不同阶段,即通常所说的“经验性治疗”和“目标治疗”,两者应是统一和有机联系的。目前认为,降阶梯治疗不仅可对有耐药菌感染高危因素的患者提供恰当初始治疗,又可避免不必要地使用抗菌药。

严重感染初始治疗时应遵循广覆盖原则。越来越多的证据表明,初始治疗失败可导致患者死亡率增加。不恰当初始治疗指所用抗菌药未能覆盖目标病原体,或目标病原体对所用抗菌药耐药。具有耐药菌感染高危因素的感染,其初始治疗应采取联合治疗,覆盖最可能病原体。

明确病原学诊断后应进行降阶梯治疗,这是指一旦病原学诊断明确后,应立即改为敏感和针对性强的窄谱抗菌药。目的是改善患者预后的同时,减小耐药菌株的产生,避免长时间广谱抗菌治疗引起的不良反应和并发症。

但在实施降阶梯治疗时有几点值得注意:

* 降阶梯治疗应针对危及生命的严重感染。

* 降阶梯治疗方案的选择要努力做到“到位而不越位”,要求个体化的选择抗菌药。做到“到位”易,做到“不越位”难,其关键在于对病原体耐药性的判断。临床上的重症感染并非皆为耐药菌感染,敏感细菌同样可导致严重感染(如肺孢子菌病等)。动辄“泰能(亚胺培南+西司他丁)加万古霉素”的治疗方案实为不妥,其实该方案是针对晚发重症呼吸机相关肺炎提出的,而并非放之四海皆准的“灵丹妙药”。

* 病原学诊断仍是临床医师须关注的主要问题,在经验性治疗前应尽可能取标本进行培养和药敏试验。近来对于4项随机试验的荟萃分析显示,下呼吸道分泌物连续性细菌培养有助于从广谱经验性治疗迅速转为针对性降阶梯治疗。

短程治疗策略

短程治疗的研究和推广始于结核病、疟疾和性传播性疾病的治疗,而普通细菌感染治疗疗程制定并无严格研究。近年来认识到,不适当延长疗程和增加抗菌药暴露时间是造成耐药率上升的重要原因之一。随着快速起效抗菌药的出现,对抗菌药PK/PD研究的深入,细菌感染的短疗程治疗引起关注和研究。

对于急性加重期慢性阻塞性肺疾病(AECOPD)的抗菌治疗,临床医师通常执行10~14天疗程。但是,1998-2001年间发表的6629例AECOPD抗菌治疗研究表明,不同药物3~5天疗程与8~14天疗程的临床和细菌学疗效相当。

Singh等研究疑诊呼吸机相关肺炎(VAP)患者接受3天短疗程或常规10~21天抗菌治疗的效果,结果发现短疗程治疗与长疗程临床效果相似,而发生耐药菌二重感染者较少。Ibrahim等在ICU中采用药师指导下的治疗方案,使VAP的抗生素应用从(14.8±8.1)天减少至(8.1±5.1)天(P

近期欧洲一项多中心随机对照研究表明,除铜绿假单胞菌等非发酵菌外,抗菌治疗8天与15天治疗组的死亡率、复发率无显著差异,而短疗程组不用抗生素天数显著长于长疗程组,复发病例中多重耐药革兰阴性菌感染率显著降低。

联合治疗

联合治疗曾被成功用于抗结核治疗,可降低耐药发生。然而在HAP治疗中,并无令人信服的证据。同样,在医院获得性感染中也缺乏结论性证据。然而,有些间接证据证明联合治疗可能有用。

丹麦学者对某地区1981~1995年间的7938次菌血症分离的8840株菌株进行耐药性分析,结果显示肠杆菌科细菌对三代头孢菌素、碳青霉烯、氨基糖苷和氟喹诺酮类耐药性水平较低(

另外,除防止耐药外,联合治疗可能还更有效。在存在铜绿假单胞菌等致病菌感染的高危情况下,建议在药敏结果出来之前进行经验性联合治疗,可能有助于改善预后。

转换治疗

在转换治疗中,从静脉向口服的序贯治疗具有重要的临床意义。有研究表明,早期从静脉转换为口服治疗将降低费用,缩短住院时间,降低与住院相关的并发症发生率。

优化抗菌药临床管理

指南

国家或地方制定的抗菌药应用指南有助于避免抗菌药的不必要使用和改善疗效,但即使成熟的指南也不一定被广泛接受。

处方限制

已经证实限制使用某种或某类抗菌药可减少限制药物的费用和药物不良作用。然而,由于方法学的问题,很难证明限制处方能有效控制耐药或改善疗效。不过,在耐药菌感染暴发时限制处方策略有效,特别是同时加强感染控制措施,以及对医师进行教育则效果更明显。如难辨梭菌相关腹泻暴发与抗生素使用和滥用有关,采取严格措施限制克林霉素使用后,难辨梭菌相关腹泻病例稳定减少。

抗菌药替换

抗菌药替换或干预指针对一定范围内出现耐药菌的暴发流行,以治疗耐药菌感染,控制耐药菌流行为目的,策略性替换原抗感染方案。用于替换的抗菌药应对主要耐药菌有效,不诱导或少诱导其他耐药菌。

目前临床上出现的耐药菌暴发流行主要是耐第三代头孢菌素的革兰阴性杆菌,其中耐药较为严重的三代头孢菌素有头孢他啶、头孢噻肟和头孢曲松等。针对这些耐药情况进行了许多替换研究,选用的替换药物包括亚胺培南+西司他丁、头孢吡肟、哌拉西林+他唑巴坦、替卡西林+克拉维酸和氨苄西林+舒巴坦等,其中有关哌拉西林+他唑巴坦的研究较多。

但是,抗菌药的替换研究数量有限,有效性仍需进一步研究,特别是对新选用抗菌药长期使用产生耐药性应给予关注。

抗生素轮换

抗生素轮换是在某一预定时间里对某一用药指征患者采用某一治疗方案,之后的某一预定时间里对于同一用药指征患者换用另一种治疗方案。用于轮换的治疗方案至少有2种或2种以上,并交替使用。抗生素轮换的出发点是新治疗方案会有助于降低前一方案的耐药性,恢复初始抗生素治疗价值,使之在将来的治疗中更加有效,减少抗生素的选择性压力。

抗生素种类轮换被推荐作为减少耐药发生的潜在策略。然而,到目前为止相关研究有限。Gerding等评价了美国明尼阿波利斯退伍军人医院10年间进行的阿米卡星和庆大霉素轮换的效果,以12~51个月为一轮换周期。结果发现,当使用阿米卡星时庆大霉素耐药显著减少,但当再次快速增加使用庆大霉素时其耐药性再次出现。在之后第二次轮换中庆大霉素使用逐渐增加,结果其耐药性没有增加。该研究结果表明,在某种情况下同类药物中的抗生素轮换可能是抑制耐药的有效策略。

Gruson等研究发现,通过制定抗菌药使用方案可降低VAP发生率,该方案包括指导性抗菌药轮换和限制头孢他定和环丙沙星使用,后两者曾广泛使用。抗菌药选择基于每月分离的病原体及其药敏结果。结果发现VAP发生率降低,主要是耐药革兰阴性菌,如铜绿假单胞菌、洋葱博克菲尔德菌、嗜麦芽窄食单孢菌和鲍曼不动杆菌所致的VAP减少。

关注抗菌药的附加损害

所谓附加损害是指抗菌药对微生物菌群产生的非目的效应,包括筛选出耐药菌株、多药耐药菌株和致病性增加的菌株,以及促进定植和增加感染菌株的致病力。

有研究表明,不同抗生素所致附加损害有明显差异。如三代头孢菌素的使用与产生产超广谱β内酰胺酶菌株、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌及难辨梭状芽胞杆菌相关。碳青霉烯类抗生素的使用与产生多重耐药鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌相关,而喹诺酮类药物的使用与上述所有耐药病原体的产生都相关。

因此,不但使用抗菌药时应对其附加损害给予充分关注,而且在抗菌药临床管理上也应加以考虑,以使抗菌药的品种、数量等更符合控制细菌耐药的总体要求。

小结

总之,在抗菌药耐药性不断增加的今天,对临床医师和抗菌药管理部门都提出了更高的要求。优化治疗不仅要优化治疗方案,还要优化临床管理,这样才能在治疗感染的同时减少耐药菌的产生,为减少细菌耐药做出贡献。

《药理学》辅导：细菌对抗菌药物的耐药性

（一）概念
细菌对抗菌药物的耐药性（resistance），又称抗药性。
1. 固有耐药性（intrinsic resistance）：是由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药，如肠道杆菌对青霉素的耐药。
2. 获得耐药性（acquired resistance）：是细菌与药物反复接触后对药物的敏感性降低或消失，大多由质粒介导其耐药性，但亦可由染色体介导。而前者更具临床意义。如：金葡菌对青霉素的耐药。
注意：耐药性：病原体、肿瘤细胞对药物的敏感性降低。
耐受性：人体对药物的敏感性降低。
（二）耐药性产生的机制
1. 产生灭活酶
水解酶：如b-内酰胺酶，可将青霉素类和头孢菌素类药物分子结构中的b-内酰胺环打开使药物失效；
合成酶（钝化酶）：如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等，可将相应的化学基团结合到药物分子上使药物灭活。
2. 改变药物作用的靶位
① 耐药的细菌可改变靶蛋白结构使药物不能与靶蛋白结合，如细菌对利福霉素的耐药；
② 增加靶蛋白的数量，如金葡菌对甲氧西林耐药；
③ 生成新的对抗生素亲和力低的耐药靶蛋白，甲氧西林耐药金葡菌对b-内酰胺类抗生素产生的耐药。
3. 降低细胞膜的通透性
细菌外膜结构改变，孔蛋白构型改变或缺失导致药物不易渗透至菌体内；如细菌对b-内酰胺类抗生素、四环素、氯霉素等的耐药机制。
4. 主动转运泵作用
有些耐药的细菌具有主动转运泵，可将进入细菌体内的药物泵出体外，这是获得性耐药的重要机制的之一。
5. 细菌改变代谢途径
如细菌对磺胺药的耐药，通过产生大量的对氨苯甲酸（paba），或直接利用叶酸生成二氢叶酸。

2020版抗菌药物临床应用指导原则是什么？

《抗菌药物合理应用指导原则》、《抗菌药物临床应用管理办法》。

为加强医疗机构抗菌药物临床应用管理，规范抗菌药物临床应用行为，提高抗菌药物临床应用水平，促进临床合理应用抗菌药物，控制细菌耐药，保障医疗质量和医疗安全，根据相关卫生法律法规，制定《抗菌药物临床应用管理办法》。

相关信息：

为加强医疗机构抗菌药物临床应用管理，规范抗菌药物临床应用行为，提高抗菌药物临床应用水平，促进临床合理应用抗菌药物，控制细菌耐药，保障医疗质量和医疗安全，根据相关卫生法律法规，制定本办法。

本办法所称抗菌药物是指治疗细菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体、真菌等病原微生物所致感染性疾病病原的药物，不包括治疗结核病、寄生虫病和各种病毒所致感染性疾病的药物以及具有抗菌作用的中药制剂。

以上内容参考：

-《抗菌药物合理应用指导原则》

-抗菌药物临床应用管理办法

革兰氏阳性菌耐药，该如何对付？

近年来革兰氏阳性细菌对各种抗生素的耐药情况日见增
多, 现对其耐药机制进行讨论。
葡萄球菌: 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(M R SA ) 是目前
院内感染的重要病原菌之一。M R SA 除对西氧西林耐药外,
对所有B2内酰胺类、大环内酯类、四环素类、林可霉素、氯霉
素、庆大霉素等均可耐药,M R SA 有位于染色体DNA 的固有
耐药性, 也有位于质粒DNA 的获得性耐药性。虽然其固有耐
药性相对稳定, 但与获得性耐药性相比, 其产生频率较小, 在
临床耐药菌的控制中处于次要地位。有人对医院内暴发感染
进行追踪观察, 认为R 2质粒在不同菌种、菌株间的传播是其
主要原因。葡萄球菌的主要耐药机制为: ①青霉素酶介导: 葡
萄球菌对青霉素G 耐药主要是产生了质粒介导的青霉素酶。
青霉素酶附着于细菌表面(属胞外酶) , 主要通过水解胞外的
青霉素、降低产酶株和临近非产酶株胞内的药物浓度而耐药。
由于青霉素具有诱导细菌产生大量酶的功能, 所以即使大剂
量青霉素也不能治疗该类产酶株所致的感染。临床上还发现
一些界性耐药葡萄球菌, 其耐药机制可能是细菌产生B2内酰
胺酶的量过多(如加入B2内酰胺酶抑制剂, 可使细菌转成敏
感)。另外个别菌株能产生另一种B2内酰胺水解甲氧西林。②
m ecA 基因介导: 为M R SA 的主要耐药机制。耐药菌获得了敏
感菌没有的m ecA 基因, 该基因编码一种独特的PBP2a, 与B2
内酰胺类抗生素的亲和力减低, 因而产生耐药性。③主动外排
系统介导: 金葡菌的多重耐药性建立在主动排出的基础上。介
导金葡菌对氟喹诺酮类药物耐药的N o rA 蛋白已被证明是一
种多药排出转运蛋白, 金葡菌对各种化学消毒剂的多重耐药
则由sm r 、qacA 、qacB 、qacBC 基因决定。
肠球菌: 1988 年英国首次报道了耐万古霉素粪肠球和屎
肠球菌。1993 年美国报道耐万古霉素肠球菌已由1979 年的
013% 上升至717% 。国内报道耐万古霉素肠球菌占5%～
6% 。①对青霉素的耐药机理: 肠球菌通常为耐药性菌株。其耐
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避免损伤喉部, 病情允许时及早拔管。④加强气管插
管的护理。患儿回ICU 后, 应牢靠固定气管插管, 注
意门齿与气管插管的距离, 严格交接班, 防止气管插
管移位或脱出。⑤充分镇静。将咪唑安定25m g 、吗啡
5m g 加入50m l 生理盐水中以微量注射泵静脉注入
(2～ 3m l.h), 拔管前1 小时停用, 镇静效果显著。⑥
带管期间有效湿化气道, 以防干燥引起气道粘膜损
伤。⑦拔除气管插管前, 静推地塞米松5m g; 带管时
间长的患儿, 拔管前1 小时静滴氢化考的松5m g.
kg, 可改善全身情况, 减轻局部水肿。

药机理主要是肠球菌可产生一种特殊的PB P5, 与青霉素亲和
力减低而导致耐药, 多见于屎肠球菌。此外, 细菌偶可产生大
量青霉素酶引起耐药。②对氨基糖甙类药物的耐药机理: 细胞
壁渗透性改变导致中度耐药, 但对青霉素与链素素联合时敏
感, 细菌产生AHP2AAC 钝化酶导致高度耐药, 此种菌株对
青霉素+ 氨基甙类仍耐药。③对万古霉素的耐药机制: 万古霉
素是高分子量疏水性化合物。与肠球菌细胞壁上的五肽肽糖
前体的羧基末端D 2丙氨酰2D 2丙氨酸结合形成复合体, 可阻
止糖肽聚合所需的转糖基和转肽反应, 抑制肠球菌的细胞壁
生物合成。耐万古霉素的肠球菌细胞壁肽糖的前体末端改变
为D 2丙氨酰2D 2乳酸盐, 致万古霉素不能与之结合, 因此不能
抑制其细胞壁的合成。④对氟喹诺酮类药物的耐药机制: 临床
应用氟喹诺酮类药物(沙丙沙星、左氧氟沙星等) 后细菌旋转
酶可迅速发生突变产生耐药性。耐万古霉素的肠球菌常同时
对红霉素、四环素等多种抗生素耐药, 而耐药基因通过质粒在
不同菌种间转移。最近已证实, 万古霉素耐药性可从肠球菌转
移对葡萄球菌, 对此, 许多学者预测耐万古霉素金葡菌的出现
只是时间问题。

肺炎球菌: 肺炎球菌的耐药机制是肺炎球菌PBP 改变,
单纯一种PBP 降低亲合力, 而其它PB P 没有改变, 该PBP 不
能执行其在细胞合成中的生理功能。原因为细胞壁合成的过
程中, 各种PBP 必须互相配合, 彼此协调。而仅仅一种PBP 改
变, 会破坏这一合作模式, 不能形成有生命力的细胞。因此临
床耐药株常常是几种PBP 同时改变。不同耐药菌株其PBP
的改变数和分子量不同, 因而构成不同的PBP 类型。80 年代
后又出现了耐第三代头孢菌素的菌株, 产生的机制为: 青系素
和其他B2内酰胺类的选择性压力产生的突变株, 其PBP2X 发
生改变; ②头孢菌素的选择作用使PBP2X (550 区氨基酸和
PBP1a) 发生改变。

采用哪些措施不易减少细菌对抗菌药物的耐药性

采用哪些措施不易减少细菌对抗菌药物的耐药性

A.严格掌握抗菌药物的适应症，减少滥用

B.给予足够的剂量和疗程

C.必要的联合用药

D.有计划的轮换药物

E.尽量多用局部用药

正确答案：E

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