新一代注射用质子泵抑制剂——埃索美拉唑钠

新一代注射用质子泵抑制剂——埃索美拉唑钠

质子泵抑制剂(PPI)是治疗消化性溃疡、胃食管反流病等酸相关疾病的首选药物。目前临床上常用的PPI有奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑和埃索美拉唑5种。奥美拉唑作为第一种PPI药物,其治疗酸相关疾病的疗效得到了一致认可。埃索美拉唑,商品名耐信(Nexium),是奥美拉唑的单一异构体,即(S)-异构体。由于具有代谢优势,埃索美拉唑较奥美拉唑具有更高的生物利用度和更一致的药代动力学,使到达质子泵的药物增加,抑酸效果优于其他PPI。

虽然口服埃索美拉唑能获得良好临床效果,但是在某些患者,如吞咽困难、呕吐、急性上消化道出血及外科大手术恢复期患者,口服成为一种不可行的给药途径时,静脉给药途径就成为必然的选择。因此,注射用埃索美拉唑钠适用于需要使用PPI却无法口服给药的患者。

注射用埃索美拉唑钠的药代动力学特点

吸收与分布 单次静脉途径给予埃索美拉唑40mg,最高血药浓度(Cmax)随静脉滴注速度加快而升高。但是无论滴注速度快慢,血药浓度—时间曲线下面积(AUC)总是相对恒定的(7.07~7.38μmol/L),提示其生物利用度是一致的。

药物间相互作用 对于那些吸收过程受胃酸影响的药物,在埃索美拉唑治疗期间,由于胃酸下降,可增加或减少这些药物的吸收。当埃索美拉唑与经CYP2C19代谢的药物(如地西泮、西酞普兰、丙米嗪、氯米帕明、苯妥英等)合用时,这些药物的血浆浓度可能升高,需要适当降低剂量。

注射用埃索美拉唑钠的药效动力学特点

作用机制 埃索美拉唑的作用机制与奥美拉唑相同,即在酸性条件下质子化,埃索美拉唑转变为具有抑制H+/K+-ATP酶活性的化合物次磺酰胺,迅速与H+/K+-ATP酶上半胱氨酸的巯基结合形成二硫键,从而使酶失活,特异性抑制胃壁细胞内的H+/K+-ATP酶活性从而抑制胃酸分泌。

抑酸能力 现有研究表明,重复给药时,静脉给予埃索美拉唑与口服埃索美拉唑抑酸效果一致。另外,同一包装埃索美拉唑钠可同时用于静脉注射和静脉滴注。静脉注射(3分钟)和静脉滴注(30分钟)40mg埃索美拉唑,连续10天,两组胃酸抑制效果一致。在胃食管反流患者中,静脉或口服埃索美拉唑40mg/d或20mg/d,共10天,虽然静脉给药组基础胃酸分泌(BAO)和胃泌素刺激最大胃酸分泌(MAO)较口服组偏高,但是差异不具显著性,说明持续治疗10天时,静脉是口服给药可接受的替代途径。

研究表明,注射用埃索美拉唑抑酸能力较其他注射用PPI更快、更有效。Dirk等给予健康志愿者40mg埃索美拉唑或40mg泮托拉唑单一剂量静脉注射,然后连续监测胃内pH发现,两组用药后前6小时pH>4的持续时间分别为3.4和2.1小时,24小时对应值分别为11.8和7.2小时。而Wilder等的研究表明,在同等剂量下,重复静脉滴注埃索美拉唑较泮托拉唑抑制胃酸更快、更有效。近来研究也表明,在同等剂量下,静脉应用埃索美拉唑抑制基础状态和刺激状态下胃酸分泌的作用较奥美拉唑更快、更完全。

注射用埃索美拉唑钠的临床应用

胃食管反流病 用于治疗反流性食管炎和(或)具有严重反流症状的患者。静脉应用埃索美拉唑可使糜烂性食管炎的治愈率达到80%,当胃食管反流病患者有吞咽困难、呕吐、出血等并发症时,静脉给予埃索美拉唑能迅速有效地抑制胃酸分泌,长时间维持胃内pH>4,从而达到良好的治疗效果。

上消化道出血 对于非食管静脉曲张性上消化道出血的处理,通常首先在胃镜下止血,止血成功后迅速应用药物提高胃内pH至6以上,以促进血小板凝集和防止血栓溶解,预防再出血。目前公认能迅速提高胃内pH>6以上,以奥美拉唑80mg即刻静注,继以8mg/h维持静脉滴注的抑酸效果较为理想。埃索美拉唑的抑酸作用优于奥美拉唑且持续时间更长,勿庸置疑,其用于治疗急性上消化道出血将更为有效且方便。

应激性溃疡 胃内pH改变与胃黏膜病变密切相关,如能有效控制胃酸分泌和胃腔内酸度,某种程度上就能控制并治愈胃黏膜在应激状态时的病理改变。现有研究表明,静脉注射奥美拉唑能快速提高胃内pH,有效治疗应激性溃疡。由于埃索美拉唑维持胃内pH>4的时间更长,相信其用于治疗应激性溃疡效果更为显著。

总之,新一代注射用PPI埃索美拉唑钠因具有独特的药代动力学特点,其抑酸能力较口服埃索美拉唑及其他注射用PPI更快、更有效。对于临床需要使用PPI却无法口服给药的患者,如急性上消化道出血和应激性溃疡等,注射用埃索美拉唑可提供强效抑酸和全面的保护。

注射用埃索美拉唑钠的药物相互作用

1．埃索美拉唑对其他药物药代动力学的影响吸收受pH影响的药物： (1)在本品治疗期间，由于胃酸下降，可增加或减少吸收过程受胃酸影晌的药物的吸收。与使用其他泌酸抑制剂或抗酸药一样，本品治疗期间，酮康唑和依曲康唑的吸收会降低。 (2)已报道奥美拉唑与一些蛋白酶抑制剂有相互作用，但这些药物相互作用的临床意义与机制却并不很清楚。奥美拉唑治疗期间增加了肠胃pH值，可能会改变其他蛋白酶抑制剂的吸收，其它可能的机制则为通过抑制CYP2C19酶引起药物相互作用。也有报道阿扎那韦和奈非那韦在与奥美拉唑联合给药时，其血清浓度会降低，因此不建议联合使用。健康志愿者同时服用奥美拉唑40mg每日一次和阿扎那韦300mg/利托那韦(ritonavir) 100mg，可降低阿扎那韦的药物暴露量(AUC，Cmax和Cmin大约降低75%)。阿扎那韦的剂量增加到400mg也不能弥补奥美拉唑的影响。质子泵抑制剂(包括本品)不推荐与阿扎那韦同时服用。健康志愿者奥美拉唑(20mg，每日一次)与阿扎那韦400mg/利托那韦100mg联合使用导致阿扎那韦的暴露量与不联用时的暴露量相比约下降30%。联合使用奥美拉唑(40mg，每日1次)使奈非那韦的AUC，Cmax和Cmin下降了36-39%，其药理活性代谢产物M8的平均AUC，Cmax和Cmin下降75-92%。对于沙奎那韦(saquinavir)(伴随与利托那韦联用)，已有报道在与奥美拉唑联用(40mg，每日1次)时血清浓度增加( 80-100%)。奥美拉唑20mg每日一次的治疗，对地瑞那韦(darunavir)(伴随利托那韦联用)和安普那韦(amprenavir)(伴随利托那韦联用)的暴露量没有影响。使用埃索美拉唑20mg，每日一次对安普那韦(伴或不伴与利托那韦联用)的暴露量没有影响。使用奥美拉唑40mg，每日一次对洛匹那韦(lopinavir)(伴随与利托那韦联用)的暴露量没有影响。由于奥美拉唑和埃索美拉唑具有类似的药效和药代学性质，因此，不推荐本品与阿扎那韦联用，禁止本品和奈非那韦联用。 (3)CYP2C19是埃索美拉唑的主要代谢酶，故当本品与经CYP2C19代谢的药物(如地西泮、西酞普兰、丙米嗪、氯米帕明、苯妥英等)合用时，这些药物的血浆浓度可被升高，可能需要降低剂量。合用口服埃索美拉唑30mg可使经CYP2C19代谢的地西泮的清除下降45%。合用口服埃索美拉唑40mg，可使癫痫患者的血浆苯妥英的谷浓度上升13%。因此，苯妥英治疗期间，当开始合用或停用本品时，建议监测苯妥英的血药浓度。奥美拉唑40mg每日一次使用增加了伏立康唑(voriconazole-种CYP2C19的底物)Cmax和AUCt，分别为15%和41%。 (4)临床试验显示接受华法林治疗的患者，合用口服埃索美拉唑40mg，其凝血时间在可接受范围内。然而，埃索美拉唑口服制剂上市后有报道，二者合用时个别病例有临床显著性的INR(国际标准化比值)上升。因此，在华法林或其它的香豆素衍生物治疗期间，当开始合用或停用本品时，建议监测华法林的血药浓度。 (5)在健康志愿者中，合用口服埃索美拉唑40mg可使西沙必利的血药浓度一时间曲线下面积(AUC)增加32%，消除半衰期(t1/2 )延长31%，但并不明显增高西沙必利的血浆峰浓度。合用本品不会加剧单用西沙必利所致的QTc间期的轻微延长作用。 (6)研究表明，本品对阿莫西林或奎尼丁的药代动力学没有具有临床相关性的影晌。 2．其他药物对埃索美拉唑药代动力学的影响： 埃索美拉唑经CYP2C19和CYP3A4代谢。同时口服埃索美拉唑与CYP3A4抑制剂克拉霉素(500mg每日二次)，可使机体对埃索美拉唑的暴露量(AUC)加倍。埃索美拉唑与CYP2C19，CYP3A4共同抑制剂合用可使埃索美拉唑的暴露增加两倍以上。CYP2C19和CYP3A4的抑制剂伏立康唑增加奥美拉唑AUCt280%。以上两种情形埃索美拉唑的剂量不必作常规调整。然而对于严重肝损害和需要长期治疗的患者应该考虑调整本品的剂量。

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