多发性骨髓瘤药物治疗新进展

近年来随着对多发性骨髓瘤（MM）研究的深入，国内外开发了许多新药，同时新的化疗联合方案也不断出现，通过多方面的综合治疗，使多发性骨髓瘤病人的预后有了明显改善。

标准疗法仍是主角

对于初治的多发性骨髓瘤Ⅰ、Ⅱ期病人，“美法仑+泼尼松”、“长春新碱+卡莫司汀（BCNU）+美法仑+环磷酰胺（CPM）+泼尼松”方案仍然是首选，对于难治性、复发性多发性骨髓瘤病例多采用VAD方案及其各种改良方案，其完全缓解率都不超过10%，总有效率不超过50%，5年生存率不超过25%。Eucker等2003年报道应用脂质体柔红霉素代替传统的VAD方案中的蒽环类抗生素，可以降低毒性并提高治疗效果，使老年病人易于耐受，复发性、难治性多发性骨髓瘤的总有效率达64%。Rifkin等2006年报道，对192例初治多发性骨髓瘤病人比较了“脂质体多柔比星+长春新碱+地塞米松”方案和VAD方案，结果前者的缓解率为44%，后者为41%，疗效相当，但前者的不良反应显著下降。

沙利度胺重获新生

在治疗多发性骨髓瘤的药物中，沙利度胺及其衍生物近年应用较多。沙利度胺化学名称是酞胺哌啶酮，商品名为反应停，1953年首先在德国合成，最初作为镇静剂使用，因其具有止吐作用治疗妊娠呕吐，但随后发现此药有强烈致畸作用而被禁用。1999年Singhal等首先报道沙利度胺治疗84例难治性多发性骨髓瘤病人有显著疗效，完全缓解率（CR）10%，总有效率（RR）32%，方开始用于多发性骨髓瘤的治疗。因此，沙利度胺用于治疗多发性骨髓瘤属于老药新用。

近年来国内外正式沙利度胺单药或联合治疗复发、难治性多发性骨髓瘤疗效提高。Glasmacher等2006年报道1674例复发、难治性多发性骨髓瘤单用沙利度胺完全缓解率+部分缓解率为29.4%，轻微缓解率为13.8%，稳定率为11.0%，常见的不良反应是嗜睡、便秘，静脉血栓发生率为3%。Hideshima等研究发现，沙利度胺可诱导对美法仑、多柔比星和地塞米松耐药的MM细胞系及MM细胞凋亡或停滞于G1期，通过抑制IL-6，可以增强地塞米松的抗瘤作用。

沙利度胺类似物依据其作用分为2类，一类是免疫调节药（IMiDs），另一类是选择性细胞因子抑制药（SelCIDs）。2003年，IMiDs中的来那度胺（商品名：Revlimid，CC-5013）被美国食品药品管理局（FDA）定为罕用药，用于治疗多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征（MDS）。2005年12月7日，FDA批准来那度胺用于治疗骨髓增生异常综合征所致的贫血。IMiDs药物CC-4047（Actimid）治疗多发性骨髓瘤Ⅱ期临床试验正在进行中。SelCIDs药物正在进行临床前研究，其中CC-1088、CC-8490、CC-1069抗肿瘤活性较好。

来那度胺和CC-4047在结构和功能上与沙利度胺类似，免疫调节和抗肿瘤作用增强，毒性减小。Richardson等报道来那度胺与地塞米松联用，无论作为二线治疗难治性多发性骨髓瘤，还是一线初治多发性骨髓瘤，均有很好疗效，且起效快，不良反应轻，耐受性好。Dimopoulos等2001年报道来那度胺联合地塞米松和单用地塞米松分别治疗34例难治性多发性骨髓瘤总反应率分别是58%和22%。

多种药物具发展潜力

三氧化二砷（俗称砒霜）是我国学者于20世纪70年代首先提纯的，并将其用于临床，上世纪90年代治疗急性早幼粒细胞白血病获得成功，完全缓解率为52%~92%。Borad等2005年报道了美法仑、三氧化二砷和维生素C联合治疗10例复发、难治性多发性骨髓瘤病人，结果全部病例单克隆免疫球蛋白（M蛋白）都有下降，下降幅度为29%~90%，5例氮质血症的病人肾功能都有明显改善，没有出现严重并发症。米是人工合成的二肽硼酸盐类似物，1997年研发成功，最初被称为PS-341，1999年首先报道硼替佐米的抗肿瘤作用，2003年5月被FDA批准用于复发、难治性多发性骨髓瘤的治疗，2004年其上述适应证又获欧盟批准。它属于可逆性蛋白酶体抑制剂，可以选择性地与蛋白酶体活性位点的苏氨酸结合，抑制蛋白酶体20S亚单位的糜蛋白酶和（或）胰蛋白酶活性。在骨髓瘤细胞中，蛋白酶体受到抑制后，其核因子kB（NF-kB）的抑制因子I-kB不再通过蛋白酶体被大量降解，I-kB与NF-kB结合使其活性得到有效抑制，细胞增殖相关基因表达受到抑制，白细胞介素6（IL-6）等骨髓瘤细胞生长因子以及黏附分子表达减少，最终使骨髓瘤细胞凋亡。

Richardson等2003年报道了硼替佐米治疗202例难治、复发性多发性骨髓瘤病人，193例可评价疗效，完全缓解率为4%，接近完全缓解率（nCR）为6%，部分缓解率为18%，轻微缓解率为7%，稳定率为24%。Richardson等2005年又报道了国际APEX试验小组比较硼替佐米与大剂量地塞米松治疗669例复发多发性骨髓瘤病人的随机性研究，其总有效率分别是43%和18%。

二膦酸盐是内源性的焦磷酸盐类似物，与骨有高度亲和力，能够抑制破骨细胞成熟和移动至骨表面，减少破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏。因此，能阻止肿瘤引起的溶骨性病变，减少骨吸收，减轻疼痛及由骨转移所致的高钙血症及其并发症。肿瘤细胞导致骨质破坏，而被破坏的骨质释放的细胞因子或生长因子又能刺激肿瘤细胞的活性和生长，二膦酸盐类药物均能够通过诱导破骨细胞和肿瘤细胞凋亡来阻断这种作用，减慢骨转移的发生和发展。同时，二膦酸盐还不仅干扰骨髓微环境抑制间质细胞的生存，而且阻止浆细胞和间质细胞的联系。Ochiai等2005年报道应用二膦酸盐、沙利度胺、地塞米松联合方案治疗12例复发、难治性多发性骨髓瘤病人，结果缓解率为78%，溶骨性疼痛症状于治疗一周期后迅速改善。此方案是可行且有希望的治疗方案。

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