抗HIV药研发期待突破

抗HIV药研发期待突破

药物和疫苗被认为是艾滋病治疗的两大有力武器，但是曾经被寄予厚望的艾滋病疫苗的研发屡屡遇挫。失望之余，人们的目光重新转回到抗HIV化学药物的研发领域。近日，记者走访了中国医学科学院/北京协和医学院艾滋病研究中心主任张林琦教授。他介绍了目前国内外抗HIV药物的研发现状，并对我国的抗HIV药物研发工作提出了自己的建议。

耐药日益严重给新药研发施压

张林琦教授介绍，目前，全球已经上市的抗艾滋病病毒（HIV）化学药已有30多种，按照药物发挥作用的不同环节，大致可以分为四类：逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、膜融合抑制剂和整合酶抑制剂。其中，前两类出现的比较早，在临床使用的也比较广泛，“鸡尾酒疗法”就是以之为基础的。但是，令人担忧的是，由于HIV具有较强的变异性，加之这些药物的长期使用，近年来检测到的抗药性HIV越来越多。

“发达国家的艾滋病患者在进行抗HIV治疗之前，一般要进行耐药检测。最近的一项统计结果显示，没有吃过任何抗HIV药物的患者中，有15%发生了耐药。”张林琦教授说。

国内的耐药情况也不容乐观。据了解，中国疾病预防控制中心发表于2007年7月份《中国公共卫生》杂志上的一项研究显示，在我国某些地区，接受了两年抗转录病毒治疗的患者中有48.2%对常见的鸡尾酒疗法组合——齐多夫定(AZT)、去羟肌苷(DDI)和奈韦拉平(NVP)显示出了耐药性。

目前，国外有些患者最多已经使用了20多种抗HIV药物，但由于HIV的抗药性，使得其治疗也变得越来越困难。而且，抗HIV药物只能抑制HIV的复制，降低感染者体内的病毒载量，而不能完全清除体内的HIV。

张林琦认为，寻找新药或者对于原有药物进行优化，目前已经成为一项必须而且紧迫的任务。

进入本世纪以来，又有一些抗HIV药上市，如2003年上市的膜融合抑制剂以及2007年上市的CCR5抑制剂和整合酶抑制剂。这些药物将显著改变现有的HIV晚期治疗不乐观状况，且会引发和带动更多的联合治疗新药的产生。

去年获批的默克公司的新药Raltegravi是第一个整合酶抑制剂。整合酶是HIV将其遗传物质整合入人类染色体并进行自我复制所必须的酶，而该药物把整合酶作为靶点，通过抑制整合酶来阻止艾滋病病毒在宿主细胞内自我复制。

“从出现时间上看，整合酶抑制剂类和膜融合抑制剂的药物是比较新的两类抗HIV药物，前者目前很受关注。”张林琦说。据悉，2007年全球在研的抗HIV药物有40多种，大多数属于整合酶抑制剂这一大类。

我国有望在膜融合抑制剂领域突破

张林琦教授介绍，目前我国应用在临床上的抗HIV药大多是国产仿制药物，尚没有真正意义上我国原创的、具有自主知识产权的抗HIV药。国内科研人员一直致力于新的抗HIV药物的研究，近年也获得了一些进展。天津某企业基于HIV-1gp41融合蛋白的核心构象的三维结构，设计出一种新的膜融合抑制剂——西夫韦肽，其临床试验已经取得阶段性结果。目前，惟一一个被批准用于临床的HIV-1膜融合抑制剂是2003年上市的罗氏公司的恩夫韦肽（T20），但同样受耐药问题的困扰。

今年2月份，张林琦教授的课题组在国际学术期刊《生物化学杂志（JBC）》上发表了对西夫韦肽的研究进展。

他们的研究已经证实，西夫韦肽抑制HIV-1介导的细胞和细胞融合过程呈剂量依赖的方式，并在多种带有R5或X4表型的基因型的HIV-1分离株中，对大量的原始分离株和实验室适应株都显示了强大的抗感染能力。值得注意的是，西夫韦肽对耐T20病毒株仍高度有效。西夫韦肽能以竞争性抑制的方式有效地阻断六螺旋功能结构（6-HB）的形成，后者是HIV与宿主细胞膜融合时的关键功能结构。试验结果显示，它的作用机制和T20并不相同。

西夫韦肽Ia期临床研究在60名健康受试者中得到了很好的安全性、耐受性和药物代谢动力学结果。受试者可耐受每天单剂量腹部皮下注射（5、10、20、30、40毫克），没有发生严重不良反应。西夫韦肽单次给药和多次给药的药代动力学研究显示，其消除半衰期分别为20.0±8.6小时和26.0±7.9小时。

张林琦认为，与T20相比，西夫韦肽从半衰期、耐药性、依从性方面均显现出一定的优势，有希望成为一个理想的HIV-1膜融合抑制剂。了解，今年4月上旬，重庆一家制药公司的一种膜融合抑制剂类药物也获得国家食品药品管理局品批准进入临床试验。

借鉴疫苗研发的经验

艾滋病疫苗研发的败北，使得投入了太多的金钱用来研制和测试新产品的美国国立卫生研究院（NIH）——全世界艾滋病疫苗研究最大的投资者，遭受到了批评，NIH被指责在基础研究上“太吝啬”。

“NIH的摊子铺得太大。”张林琦教授说。他认为，我国的艾滋病疫苗和药物研发应该从此事件中吸取教训。

“这几年，我国政府在艾滋病研究项目上投入加大，对这个领域的发展当然是好事，但是如何把这些资金作好，发挥应有的作用，不重蹈NIH疫苗研发的覆辙，是需要我们认真思考的问题。”他说“这个时候正需要冷静思考，在他们的失败——也许还不能称之为失败的基础上总结经验，吸取教训。这对于疫苗和药物研发都会有益处。”

张林琦教授认为，相对于艾滋病疫苗的研发被比喻为“在黑屋子里头放枪”，抗HIV药物研发的道路相对要明确地多。“目前，艾滋病疫苗研发的情况如同要去爬山，但是山的方向还不甚明了，而药物研发至少是看见了那座山，虽然山峰陡峭，路途艰险，但是我们已经开始攀登。”他形象地打了一个比方。

“横向比较，相对于其他疾病，艾滋病的基础研究可以说走在前面，但是临床治愈的难题仍然没有解决。”他说，“无疑，艾滋病的基础研究还要加强。”

加强学科以及科研机构的合作共享也是张林琦教授强调的观点。他除了在协和的艾滋病研究中心任职外，还同时任清华大学艾滋病综合研究中心的常务副主任，“为什么叫综合研究中心？”他在采访中特别强调：“从某种意义上上说，艾滋病的问题并非单纯的科学问题，而是一个社会问题，甚至经济问题。”他解释，对于艾滋病的防治来讲，合作并非仅仅局限于科学界，包括政府、企业、媒体等各个方面都需要积极参与进来，发挥自己应有的作用。

艾博卫泰是什么

公司自主设计的长效抗HIV病毒肽新药艾博卫泰，利用“抗艾滋病病毒融合新药技术”平台，根据生物信息学原理，结合相关蛋白的三维立体结构，设计出HIV病毒融合抑制剂，并采用固相合成法获得多肽分子，通过特殊化学修饰，获得全新超长效抗艾药。通过临床前研究大量的试验表明，该新药在药效、成本、治疗方便程度等方面明显优于现有抗HIV药物，属世界首创，得到了国际国内的广泛关注和支持。作为拥有自主知识产权的I类创新药物，其成果具有广泛的应用前景。
在高新区政府支持下建成的多肽药物中试实验中心，使得公司完成了核心技术就地转化和工艺优化，艾博卫泰现已获得中国国家食品和药品监督管理局临床试验批件。
该新药旨在阻断HIV融合进入细胞，防止HIV感染和复制，可用于治疗HIV患者，亦可用于预防HIV传染，是目前治疗HIV感染的最佳候选药物之一。不仅可能克服现有的抗艾滋病药物存在的抗药性及毒副作用等不足，而且可能大幅度节省个人治疗和预防费用，在全球市场均有较强的竞争力。
公司还开发了相对于艾博卫泰药效更强、成本更低的新一代抗艾滋病新药，其作用于不同的艾滋病病毒靶点，可以与艾博卫泰联合用药，成为鸡尾酒疗法中的有效搭配。

艾滋病患者抗病毒治疗失败与耐药性出现有关_艾滋病患者抗病毒治疗

据《中华医学杂志》2010年月3月9日报道，艾滋病患者抗病毒治疗存在一定耐药性。如果出现耐药，一般发生在治疗2～3年后。目前耐药基因突变主要是针对核苷类逆转录酶抑制剂或非核苷类逆转录酶抑制剂药物的，而对蛋白酶抑制剂的耐药在临床上尚比较少见，专家建议更换治疗组合时多考虑选用含有增强作用的蛋白酶抑制剂，从而达到更好的病毒抑制效果。对从未接触的抗病毒药物也已存在交叉耐药现象。应引起临床医生的高度关注。我们应加强耐药监测，及时调整用药，规范治疗和管理，节省有限的资源，防止耐药传播。
此研究报告刊登于《中华医学杂志》2010年第9期，题为《抗病毒治疗失败的艾滋病患者HIV-1基金型耐药变异的研究》，第一作者为深圳市第三人民医院感染疾病科王辉医师，此研究为国家?十一五?艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治科技重大专项及2008深圳市科技研发基金深港创新圈资助。
高效抗逆转录病毒治疗(HAART)是目前控制艾滋病感染的病程，降低患者病死率，延长生存期的有效办法。目前国内用来治疗艾滋病的药物主要有3类：核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂及蛋白酶抑制剂。临床上通常采用联合用药的方法，包括两种核苷类逆转录酶抑制剂和一种非核苷类逆转录酶抑制剂或者一种蛋白酶抑制剂，但如果产生耐药，疗效就会明显下降，导致临床上抗病毒治疗失败。本研究人员探索艾滋病耐药情况，选择抗病毒治疗失败的艾滋病患者进行了抗病毒药物基因型耐药性的检测与研究。
本研究人员收集2008年1月至2009年12月深圳市第三人民医院接受HAART治疗失败的41例艾滋病患者的血浆。这些患者接受抗病毒治疗9～56个月不等，抗病毒治疗24周后血浆病毒载量10000拷贝/mL，并通过两次检测核实。研究者对这些患者血浆进行了分子生物学分析，最终有38例获得了基因测序。
结果发现，除3例未发现基因变异位点。对非核苷类逆转录酶抑制剂耐药基因突变35例，常见的基因变异位点：K103N、G190A、Y181C、K101P；对核苷类逆转录酶抑制剂33例，最常见的基因变异位点为M184V、D67N、KTOR、T215Y；仅检测到2例对蛋白酶抑制剂耐药突变。100％治疗失败患者出现了对非核苷类逆转录酶抑制剂奈韦拉平或依非韦伦的高中度耐药；对临床上常用的核苷类逆转录酶抑制剂齐多夫啶、拉米夫叮、司他夫叮和去羟肌苷耐药超过50％，耐药程度为中高度。仅发现极少数治疗失败患者对蛋白酶抑制剂的高中度耐药：司他夫叮+去羟肌苷+奈韦拉平治疗方案是最常见出现耐药的治疗组合；病毒耐药变异往往发生在抗病毒治疗后的2~3年。对从未接触的抗病毒药物也产生有交叉耐药现象。
由此可见，艾滋病耐药变异株的出现是艾滋病患者临床上抗病毒治疗失败的主要原因，目前引起耐药突变主要是针对核苷类逆转录酶抑制剂或非核苷类逆转录酶抑制剂药物耐药，而对蛋白酶抑制剂的耐药在临床上尚比较少见，建议更换治疗组合时多考虑选用含有增强作用的蛋白酶抑制剂，从而达到更好地病毒抑制效果。
随着目前国内抗病毒治疗的推广以及二线抗病毒治疗方案的进行，提供不同地区艾滋病治疗失败者的艾滋病耐药数据，进一步研究和了解艾滋病耐药的发展规律，优化抗病毒治疗方案，将耐药的可能性降到最低水平意义重大。
耐药始终是对接受治疗的艾滋病病人的潜在威胁，尽管已经推出了对抗艾滋病的新药，但由于交叉耐药可能使尚未应用的新型药物失效，这在目前我国抗病毒药物品种有限的情况下是非常值得关注的问题，这提示我们要进一步加强耐药监测。及时调整用药，规范治疗和管理，节省有限的资源，防止耐药的传播。
由于耐药大约在初治方案应用1～3年后出现。在缺乏病毒载量检测手段地区的医师，诊断耐药问题时，应考虑患者的治疗时间。

拓展阅读――艾滋病

什么是艾滋病
艾滋病，即获得性免疫缺陷综合征(又译：后天性免疫缺陷症候群)，英语缩写AIDS(Acquired Immune Deficiency Syndrome)的音译。1981年在美国首次注射舜口被确认。曾译为?爱滋病?、?爱死病?。分为两型：HIV-1型和HIV-2型，是人体注射感染了?人类免疫缺陷病毒(HIV－human immunodeficiencyvirus)?(又称艾滋病病毒)所导致的传染病。艾滋病被称为?史后世纪的瘟疫?，也被称为?超级癌症?和?世纪杀手?。
HIV是一种能攻击人体内脏系统的病毒。它把人体免疫系统中最重要的T4淋巴组织作为攻击目标，大量破坏T4淋巴组织，产生高致命性的内衰竭。这种病毒在地域内终生传染，破坏人的免疫平衡，使人体成为各种疾病的载体。HIV本身并不会引发任何疾病，而是当免疫系统被HIV破坏后，人体由于抵抗能力过低，丧失复制免疫细胞的机会，从而感染其他的疾病导致各种复合感染而死亡。艾滋病病毒在人体内的潜伏期平均为12～13年，在发展成艾滋病病人以前，病人外表看上去正常。他们可以没有任何症状地生活和工作很多年。
据专家介绍，艾滋病病毒感染者从感染初期算起，要经过数年、甚至长达10年或更长的潜伏期后才会发展成艾滋病病人。艾滋病病人因抵抗能力极度下降会出现多种感染，如带状疱疹、口腔霉菌感染、肺结核，特殊病原微生物引起的肠炎、肺炎、脑炎等，后期常常发生恶性肿瘤，直至因长期消耗，全身衰竭而死亡。

艾滋病的起源
科学研究发现，艾滋病最初是在西非传播的，是一位非洲男子与其他灵长类动物性交后传染开的，当时该男子在与其他灵长类动物性交后，再与其他同性者性交。才开始有艾滋病。
艾滋病起源于非洲。后由移民带入美国。1981年6月5日。美国疾病控制中心在《发病率与死亡率周刊》上简要介绍了5例艾滋病病人的病史，这是世界上第一次有关艾滋病的正式记载。1982年。这种疾病被命名为?艾滋病?。不久以后，艾滋病迅速蔓延到各大洲。1985年，一位到中国旅游的外籍青年患病入住北京协和医院后很快死亡，后被证实死于艾滋病。这是我国第一次发现艾滋病。
艾滋病病毒和艾滋病的区别
艾滋病病毒代表人类免疫缺陷病毒。一个人感染了HIV以后。此病毒就开始攻击人体免疫系统。人体免疫系统的一个功能是击退疾病。经过几年。HIV削弱了免疫系统，这个时候。人体就会感染上机会性感染病。如肺炎、脑膜炎、肺结核等。一旦有 机会性感染发生，这个人就被认为是患了艾滋病。
艾滋病代表获得性免疫缺陷综合征。艾滋病本身不是一种病，而是一种无法抵抗其他疾病的状态或综合症状。人不会死于艾滋病，而是会死于与艾滋病相关的疾病。

艾滋病的临床表现
艾滋病的临床症状多种多样，一般初期的开始症状像伤风、流感、全身疲劳无力、食欲减退、发热、体重减轻、随着病情的加重，症状日见增多，如皮肤、黏膜出现白色念球菌感染，单纯疱疹、带状疱疹、紫斑、血肿、血疱、滞血斑、皮肤容易损伤，伤后出血不止等；以后渐渐侵犯内脏器官，不断出现原因不明的持续性发热，可长达3～4个月；还可出现咳嗽、气短、持续性腹泻便血、肝脾肿大、并发恶性肿瘤、呼吸困难等。由于症状复杂多变，每个患者并非上述所有症状全都出现。一般常见一两种以上的症状。按受损器官来说。侵犯肺部时常出现呼吸困难、胸痛、咳嗽等；如侵犯胃肠可引起持续性腹泻、腹痛、消瘦无力等：如侵犯血管而引起血管性血栓性心内膜炎，血小板减少性脑出血等。

艾滋病的传播
艾滋病传染主要是通过性行为、体液的交流及母婴传播。体液主要存在于精液、血液、阴道分泌物、乳汁、脑脊液和有神经症状者的脑组织中。其他体液，如眼泪、唾液和汗液中，存在的数量很少。一般不会导致艾滋病的传播。
唾液传播艾滋病病毒的可能性非常小。所以一般接吻是不会传播的。但是如果健康的一方口腔内有伤口或者破裂的地方，同时艾滋病病人口内也有破裂的地方，双方接吻，艾滋病病毒就有可能通过血液而传染。汗液是不会传播艾滋病痛毒的。艾滋病病人接触过的物体也不可能传播艾滋病病毒。但是艾滋病病人用过的剃刀、牙刷等，可能有少量艾滋病病人的血液：毛巾上可能有精液。如果和病人共用个人卫生用品，就可能被传染。但是，因为性乱交而得艾滋病的病人往往还有其他性病，如果和他们共用个人卫生用品，即使不会被感染艾滋病，也可能感染其他疾病。所以个人卫生用品不应该和别人共用。
一般的接触并不能传染艾滋病，所以艾滋病患者在生活当中不应受到歧视，如共同进餐、握手等都不会传染文滋病。艾滋病病人吃过的菜、喝过的汤是不会传播艾滋病病毒的。艾滋病病毒非常脆弱，离开人体，暴露在空气中没有几分钟就会死亡。艾滋病虽然很可怕，但该病毒的传播力并不是很强，它不会通过我们日常的活动来传播，也就是说，我们不会经浅吻、握手、拥抱、共餐、共用办公用品、共用厕所、游泳池、共用电话、打喷嚏等而感染。甚至照料病毒感染者或艾滋病患者都没有关系。

艾滋病的预防
目前尚无预防艾滋病的有效疫苗。因此最重要的是采取预防措施。其方法是：
①坚持洁身自爱，不卖淫、嫖娼，避免婚前、婚外性行为。
②严禁**，不与他人共用注射器。
③不要擅自输血和使用血制品，要在医生的指导下使用。
④不要借用或共用牙刷、剃须刀、刮脸刀等个人用品。
⑤受艾滋病感染的妇女避免怀孕、哺乳。
⑥使用避孕套是性生活中最有效的预防性病和艾滋病的措施之一。
⑦要避免直接与艾滋病患者的血液、精液、乳汁和尿液接触，切断其传播途径。
预防艾滋病的最简单的办法就是每次性交的时候，为了避免有体液的交流，一定用避孕套。所以在西方一些国家，有些学校和组织都发放免费的避孕套。但是没有必要同时使用两个避孕套，那样反而容易造成破裂。**者，绝对不可以和别人共用针具。艾滋病病毒不会通过空气、食物、水等一般日常生活接触传播。艾滋病的传播主要与人类的社会行为有关，完全可以通过规范人们的社会行为而被阻断，是能够预防的。

艾滋病关怀――红丝带
20世纪80年代末，人们视艾滋病为一种可怕的疾病。美国的艺术家们就用红丝带来默默悼念身边死于艾滋病的同伴。在一次世界艾滋病大会上，艾滋病病人和感染者齐声呼吁人们的理解。此时，一条长长的红丝带被抛在会场的上空。支持者将红丝带剪成小段，并用别针将折叠好的红丝带标志别在胸前。含义：红丝带像一条纽带，将世界人民紧紧联系在一起，共同抗击艾滋病，她象征着我们对艾滋病病毒感染者和病人的关心与支持：象征着我们对生命的热爱和对平等的渴望；象征着我们要用?心?来参与预防艾滋病的工作。
此外，每年的12月1日还被定为世界艾滋病日。

艾滋病真的无药可救吗?

目前爱滋病的治疗尚无满意的方法，治疗药物可包括以下几个方面：

一、抗HIV药物叠氮胸苷：是逆转录酶抑制剂，主要作用于HIV复制，本药已经美国食品及药物管理局首先批准用于临床。它可提高CD4细胞数，减缓疾病的进程，延长患者的存活，减少条件性感染，降低死亡率。主要的副作用是骨髓抑制、全血细胞减少而致继发感染加重，此外还能引起药物热、皮疹等。

双脱氧肌苷：是逆转录酶抑制剂，作用与叠氮胸苷相同，其副作用包括周围神经病、胰腺炎及肾脏损害，因此治疗前必须检查有关项目。

双脱氧胞苷：也是一种逆转录酶抑制剂，可使患者血清P24抗原减少，CD4细胞短暂升高，副作用与剂量相关，主要有皮疹、口炎、周围神经病等。

同他天定：是一种新的逆转录酶抑制剂，作用与双脱氧胞苷相似，能增加CD4细胞数。

二、中药治疗

可用紫花地丁、丹参、人参、黄芪、熟地等。

三、免疫调节剂干扰素a：具有抗病毒复制和免疫调节作用，几种干扰素一a干扰素作用最强

白细胞介素

粒细胞-巨嗜细胞集落刺激因子，可使外周血中粒细胞和单核细胞数增加，改善肌体防御能力，减少条件性感染。

鸡尾酒疗法简介：纽约艾伦?6?1戴蒙德艾滋病研究中心主持艾滋病研究工作的何大一发明了治疗艾滋病的著名的“鸡尾酒疗法”，该疗法把蛋白酶抑制剂与多种抗病毒的药物混合使用，从而使艾滋病得到有效的控制。

鸡尾酒疗法的原理是，假使艾滋病人只服用一种治疗药物，艾滋病毒终究会发展出抵抗药效的能力，而如果病人服用两种药物，即使病毒发展出对其中一种药物的抵抗能力，也无法同时兼具对另一种药物的防御能力。

接受这种疗法的病人如果在感染的最初几个月同时服用三种药物，最能有效地抑制病毒的复制扩散。例如接受AZT、3TC和蛋白酶抑制剂3种药物混合疗法，其中AZT、和3TC两种药物能够初步中断病毒的繁衍，而蛋白酶抑制剂能完全阻断病毒的复制扩散。

不过，这种混合多项药物疗法价格非常高昂，每年约需花费两万美元，而新近研究成功的第三种药物蛋白酶抑制则仍供不应求，虽然这种疗法对85%艾滋病人产生显著的疗效，仍有15%的病人情况丝毫没有改善，此外，接受这种疗法的病人，初斯会出现许多药物副作用引发的症状，例如严重腹泻、腹部痉挛和贫血等现象，某些药物必须要在饭后服用，其他的则又应空腹时服用，对于病人能否持之以恒并且正确服药，构成相当大的考验。

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