对疑难癌症的诊治也应给予关注(个人化的精准医疗 成为癌症治疗新利器)

对疑难癌症的诊治也应给予关注

近年来公众对肺癌、乳腺癌等常见癌症的认识和预防观念日益增强，然而肾细胞癌（RCC）、胃肠间质瘤(GIST)等相对少见的疑难癌症尚未引起人们足够的重视。4月15日，中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）两位来自上海的肿瘤学专家在京接受采访时表示，对肾细胞癌、胃肠间质瘤等疑难癌症提高关注度，有助于减轻它们的危害程度。

早期发现相对困难

复旦大学附属肿瘤医院副院长、泌尿肿瘤专家叶定伟教授介绍说，肾细胞癌（简称肾癌），是起源于肾实质泌尿小管上皮系统的恶性肿瘤，其发病率目前占所有肿瘤的2%～3%，近年来的发病率日趋增高。据报道，2002年全球范围内肾癌患者已超过20万人，且每年约以2.5%的速度递增。在我国，肾癌发病率在泌尿系统肿瘤中位居第二，且多发于50岁以上的人群，尤以城市居民为主，而男性罹患肾癌的风险更大。肾癌常表现为小的局部肿块，很少产生明显症状，其典型“三联症状”为血尿、腹痛、背部或腹部可触摸到的包块，但同时有这三联症状的患者不到10%。

“胃肠间质瘤则相对罕见，全球的发病率仅约为十万分之一。”复旦大学附属肿瘤医院腹外科主任师英强副教授指出，这种在2000年才建立起诊断标准的胃肠间质瘤患者的年龄分布较广，多发于60岁左右的患者。据估计，在美国每年大0例新确诊为胃肠间质瘤的病例，预计我国每年的发病人数在2万～3万例之间。

这两类肿瘤的共同特征是初期无明显症状，不易被察觉，相当一部分肾癌患者是在体检时进行B超、CT等检查后发现患病的；而胃肠间质瘤患者则在接受双憩室小肠镜检查时易被发现。两类肿瘤均约1/3患者在确诊时就发生了转移，而临床上对发生癌症转移的患者治疗手段有限，预后不良，生存率低。师英强提醒说，出现长期便血而一般检查没有发现病变的患者，最好到三级医院的消化内科做双憩室小肠镜等检查，而体检时的影像学检查对帮助早期发现肾癌具有积极意义。

靶向治疗拓展希望

对于早期患者而言，这两类肿瘤的首选治疗手段是手术治疗。局限性肾癌的治疗金标准是接受根治性肾切除术，但其中20%～40%在术后会出现转移；而胃肠间质瘤术后的复发转移率约为55%～90%。令人遗憾的是，这两类肿瘤对术后实施的放疗、化疗等手段均不敏感。另外，细胞因子治疗肾癌的缓解率低（不到20%），尽管伊马替尼分子靶向治疗是当前批准的惟一治疗胃肠间质瘤的系统疗法，但有10%～12%的患者出现原发耐药，而继发耐药可高达42%，且治疗期间每年递增10%。

不过，还是分子靶向疗法的发展给这两类肿瘤治疗带来了新策略。专家介绍说，新型酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼通过选择性地作用于多个靶点，发挥抗血管生成及抑制肿瘤增殖的作用，可以有效延长晚期肾细胞癌及胃肠间质瘤患者的生存时间。欧洲泌尿学会的肾癌治疗指南（2007年版）和美国国家综合癌症网络（NCCN）肾癌指南（2007年版）均推荐舒尼替尼作为转移性肾癌治疗的一线和二线药物，而对于胃肠间质瘤而言，舒尼替尼是伊马替尼耐药或不耐受患者的惟一选择。

专家表示，疑难癌症的发现难、治疗手段有限等现实问题，只有在人们对它们给予高度重视时才可能有所改观。

个人化的精准医疗 成为癌症治疗新利器

基因检测再加上基因体学、资讯科学和医疗技术的进步，未来也许能达到「客制化」治疗，将治疗效果最大化、副作用最小化。且在清楚了解生物资讯与善用精准医疗的进步下，极为困难的癌症治疗上似乎也看见了一线曙光。

你我正处在「后基因体时代」

过去我们所习惯的医疗方式，是在疾病发生后透过常见的治疗方式，如药物、手术、医疗器材及自我照护等方法，治愈或是减轻疾病所带来的影响。但等待疾病来临再进行治疗的方式，也许有些消极，也时常令人措手不及。早在几千年前，古人便曾思考过这个问题，《黄帝内经》中曾提到：「上医治未病」以及「圣人不治已病，治未病。」即是 大家都耳熟能详「预防胜于治疗」的观念，在现代比较流行的常用语就是「预防医学」。生医科学家们早在 1984 年开始就渐渐意识到，如果想要预防疾病，首先我们需要破译人类体内的遗传信息，于是各国科学家们开始合作，动工绘制人类基因体图谱，并且透过电脑软体逐步辨识人体上载有的基因及其序列，就好比我们要到某座原始林探险，一张绘制良好的地图将有效地帮助我们顺利进行这趟旅程，而这张关键的地图便是人称「人类基因体计划」下的产物。

预防医学、提早诊断、精准治疗对于人类疾症的控制来说，是很重要的。愈来愈多的研究证实疾病是基因产生突变所造成，发生基因突变可能是从先天遗传基因而来，这和家族遗传疾病有关，或是后天产生新的关键基因突变，累积产生进而发生疾症，因此人类基因的定序和解码对于疾病的预防诊断治疗是重要的。

2003 年「人类基因体计划」初稿完成后，也就意味着人类基因体解码定序完成，未来新的疾病型态，正式进入了「后基因体时代」。在生物资讯领域上，先进生物晶片技术的发展、大数据的分析，提供研究人员一个经济且有效率的实验平台，让基因检测不再是遥不可及的一件事情，将生物医学推向更蓬勃的发展。

基因体精准预防医学

现今多数的基因研究是以欧美人为主要研究对象，在过去「人类基因体计划」大略完成时，即发现全人类的基因序列相当类似，其中一点点微小的不同就成为所谓不同体质、不同病症的关键，而这一点点微小的不同在不同的不同在不同人种之间的差异非常明显；举例来说，欧美人在酒精代谢途径上，其基因代谢效率大多很快速；然而亚洲国家在这一个基因上并非如此，大多数的亚洲人在酒精代谢的基因上是相对有缺陷的，代谢效率不高容易使得乙醛在身体中堆积时间过长，造成肝脏解毒的负担，轻则导致肝脏疾病，重则增加多种致癌的风险，例如食道癌与口腔癌，不巧的是在亚洲地区又以台湾人带有此基因缺陷的比例为最高。

当然以亚洲人或台湾人为主要研究对象，才能建立更符合台湾这片土地的基因体资讯。国内虽然在基因研究领域渐渐投入愈来愈多的资源，但台湾人体生物资料库的资讯量累积速度依然相对缓慢，在资料分析应用上仍受限于基因资料库样本数不足的问题。

目前亦有不少生物科技厂商将基因检测应用于个人化体质检测，帮助受测者透过科学化的分析，了解先天体质的脆弱基因，进而落实基因检测的最大目标─ 预防医学，使「个人化预防医学」能达到生活品质的提升，且针对疾病进行符合受测者的健康管理。

举例来说，美国心脏协会建议：「每日小酌一至两杯红酒，可降 低心血管疾病风险」，但台湾人中有近半数的人带有酒精代谢基因的缺陷，也就是说，大约每两个人中，就有一人可能带有酒精代谢基因的缺陷，无法将酒精代谢过程的中间产物乙醛顺利代谢成乙酸，长期累积在 人体中，将提高多种癌症的风险；因此了解自己的体质，才能对自己做更好的健康管理计划。

提早诊断，早期预防

世界卫生组织（WHO）及全世界生医研究人员多年不懈研究的资料显示，除了少数的罕见遗传性疾病之外，多数重大疾病（包括癌症在内）的发生是由先天遗传基因（体质）与后天生活习惯、饮食、环境因素长期交互作用之下，产生病理变化所导致;这也告诉了我们一件事实：要拥有健康的身体，需要了解自己的先天条件，与长期关注后天的照护才可能达到最佳的「使用者体验」。

根据卫生福利部统计，自 1982 年起，近几十年癌症都高居台湾人十大死因之榜首。基因的变异会增加癌症发病率，例如女性乳癌和卵巢癌，这些变异基因很可能是来自亲代所遗传，女性带有 BRCA1 基因与 BRCA2 基因的变异正是引发乳癌与卵巢癌的原因之一，尤其在有高风险家族病史中患有癌症的机率更高。

好莱坞知名女星安洁莉娜 ? 裘莉（Angelina Jolie）在 2013 年投书《纽约时报》（The New York Times）的〈我的医疗抉择〉（My Medical Choice）一文，文中提到她的祖母、母亲和阿姨都相继因乳癌 与卵巢癌过世，后来透过基因检测技术得知自己带有容易诱发癌症的 BRCA1 基因，有高达 87% 机率罹患乳癌，及 50% 机率罹患卵巢癌。因此进行预防性手术摘除了 *** ，后又于 2015 年陆续摘除卵巢和输卵管;虽然进行上述预防性治疗后，必须定期服用贺尔蒙以维持激素的平衡，但她认为这一切非常值得，并在文末提到：「人 生总是充满挑战，对于能够掌握在自己手里的，我们应该无所畏惧。」经过媒体报导后，人们对于自身健康与基因之间的关系与医疗上的抉择，又有了更进一步的了解。

精准癌症治疗

2015 年年初，美国前总统欧巴马宣布推出「精准医疗倡议」（PMI），此后开启了医学进入精准医疗的大门。精准医疗之目的在整 合人类遗传与基因体的资讯，利用电脑协助以大数据分析的方式找出最适合每个人体质的医疗方式。借由基因体学、资讯科学和医疗技术的进 步加速医学的发展。透过结合病人的遗传特征和基因检测，进行人体基 因资料库之比对及分析，来达到用「客制化」的医疗方法治疗病人，当然终极目标为达到治疗效果最大化及副作用最小化。

人类最大的浩劫──「癌症」

以疾病而言，「癌症」确实带给人类有史以来最大的浩劫，同时也因而引发无穷尽医学研究的动力，所以近 60 年来在癌症研究上所累积的成果可谓无可 *** 。虽然控制癌症的梦想不可能一蹴可几，但未来却令人乐观以待，人类与癌症间的战争未曾停歇，随着医疗技术的进步，多年来科学家持续探讨癌症发生的成因以及治疗的方法，并试着从解密后的人类基因体去了解癌症。当然癌症成因除了环境致癌因子，像是重金属残留或是会被释放的致癌物质如戴奥辛等影响之外，已有许多研究 证实遗传基因的变异也是癌症成因之一，就是因为 DNA 序列上变异所造成的结果。举例来说，吸烟容易罹患肺癌，是因为香菸燃烧时产生的致癌化学物中，多环芳香族碳氢化合物（PAH）进入身体经过代谢产生的物质会影响 DNA，造成突变，最终导致肺部癌变。

癌症治疗依然存在极大考验

虽然经过医疗界多年的努力，这些对于癌症的化学药物和标靶药物治疗已经可以很有效延长部分病人的寿命了。但事实上，癌细胞是有高度的变异性，亦即容易导致抗药性，有可能我们努力发展出可以对抗原先癌细胞的治疗方法，治疗不久之后，若癌症复发，这时候就会陷入无药可用的情况，最后只能束手无策。癌症的治疗无论是化疗、手术都对身体有极大负担，并且在癌细胞恶性转移之后，不管用哪种方式都很难彻底治愈。标靶药物治疗的专一性比传统治疗方式之成功率高，也并非所有的患者都适合此类治疗，仍必须透过专业的医师先确定其肿瘤基因型态，才能够选择真正适合患者个人的治疗方法，一直到今天在癌症的治疗依然是人类面对的极大考验。

整体而言，目前常规治疗癌症的方法包含：外科手术切除、放射治疗、化学治疗、免疫疗法、标靶治疗、细胞疗法等，新的治疗方法也不断推陈出新。举例来说，「标靶药物治疗」是非常专一性的抗癌药物治疗，对准癌细胞生存所需的重要功能加以抑制或破坏；「免疫疗法」则是增强或抑制免疫反应，透过药物便能阻止抑制反应，使免疫细胞恢复攻击癌细胞的能力。当癌症治疗逐渐迈向个人化「精准医疗」时，临床医师可能会建议先透过基因检测找出每位病人的癌细胞带有哪些可能的基因突变，再依照基因特性给予适合的药物，就可能大幅提升有效治疗的机率。

「猎癌狙击手」出现

癌症的威胁与人类的医疗史一直如影随形，直到 21 世纪的今天，癌症仍然令人感到恐惧与困惑，现今医疗的限制，更常使得医师及病人备感无奈。好消息是癌症医疗方面的进展，近年来已逐渐见到曙光，这片曙光来自医学界对人类基因和基因体的深入了解，进而研发标靶治疗药物，例如让慢性骨髓性白血病（CML）患者满怀希望的标靶药物基利克（Gleevec，学名 Imatinib）口服药，被发现可以阻断 KIT 或 PDGFRA等蛋白质的激活信号，使得癌细胞停止生长和繁殖，因此成为治疗癌症的有效药物。该药并曾经于 2001 年登上《时代》杂志封面， 被誉为「猎癌狙击手」。

癌症组织的肿瘤基因检测可以提供标靶药物治疗及免疫疗法的参考，以大肠直肠癌病人为例，开始治疗前，医院通常会先检测是否带有 KRAS 或 BRAF 基因突变，再给予对应的标靶药物，或者检测微小卫星体不稳定性（MSI-H）做为免疫疗法的参考；对于其他癌症如乳癌、肺癌等目前也需要检测标靶用药基因，来寻找更多适合的标靶药物。

一个典型的精准医疗大数据平台之建置及其应用，透过建立基因体生物资讯分析核心实验室，可以分析单一、多基因、全基因癌症遗传易感基因的病理性基因突变。另外分析癌症组织基因中找寻到药物标的（Druggable Targets）可以提供治疗策略，或是分析血液肿瘤游离 DNA（ctDNA）检测提供长时间监测治疗之参考。未来若能加上更详实的病患与诊治存活之资料，进行不同癌症病患疗效评估、存活率分析、预后分析比较等，其影响程度将可能大幅增加。此外，由于不同癌症的病患可能带有相同的基因突变，基因检测可以跨越癌种寻找更多用药选择，特别是在多线治疗成效不彰时，有机会突破治疗瓶颈。

※ 内容授权自《从AI到智慧医疗》，作者为蒋荣先，商周出版。

7至9成终末期癌症患者遭受癌痛，癌痛应该怎么治？

生活中一些慢性疼痛、与肿瘤无关的疼痛，不影响生命，愈后相对良好；大多数慢性疼痛表现为间断性的疼痛加重，一般不会对心理和生活造成很大影响和干扰。
1、癌痛的治疗
癌痛则不然。
它病因特殊，来自肿瘤，一旦出现，很多患者/家属会认为疼痛是肿瘤病情有进展的信号，愈后很差，过程痛苦。一方面疼痛导致心理压力增加、不思饮食、睡眠障碍；这些问题会使患者营养不良、虚弱、乏力、对疼痛感受愈发敏感，疼痛加重。持续存在的疼痛会使痛觉感受器官发生变化，出现痛觉敏化，临床表现为小的痛觉刺激变成难以忍受的剧痛，触觉变成痛觉，成为难治性癌痛。因此，癌痛要及早有效控制。
为什么癌痛比普通疼痛更“痛”
痛觉作为感觉之一，是如何产生的呢。正常情况触摸自己皮肤感受到的是“触觉”，如果被烫起泡，感受到的则是“痛觉”。
多数癌痛是炎性疼痛的一种，类似于发炎，如牙发炎引发的疼痛。肿瘤释放的除了最常引发疼痛的炎性递质，也可以产生很多肿瘤坏死因子，这些称为痛觉递质，持续存在会造成痛阈下降，痛觉敏感。加之肿瘤常常压迫或侵润神经，导致神经感受进一步敏化。
此外，肿瘤是代谢紊乱性疾病，必须在酸性环境下进行增殖。因此凡肿瘤活性增强、增殖过快时，肿瘤周边PH值都很低。“酸”是一种很强的痛性递质，也影响痛觉，如同人皮肤接触并被醋酸损伤后，产生剧烈疼痛一样。
重重因素叠加，癌痛变的很“痛”。如果不干预，对患者生活会造成很多干扰，例如食欲下降、失眠、因疼痛减少活动，身体将越发衰弱，进一步加剧情绪紊乱，引发焦虑、抑郁。这些最终导致的，是机体功能下降、免疫细胞能力下降，对肿瘤的抑制力下降，促进肿瘤扩散、增殖。
终末期肿瘤，七至九成患者遭遇癌痛
疼痛表达是人类与身俱来的能力与功能，是一种生理功能，对人体起到保护作用。例如，触摸五六十度的热水，会感觉到疼，此时就会及时躲避，起到保护人体防止进一步发生损伤。做饭时滚烫的热油溅到手上，会出现水泡，也觉得特别疼，一般会给予治疗，防止触摸，保护伤口。但这种疼痛称之为“好痛”，是生理性疼痛，其特点是疼痛可以随着时间逐渐减轻，伤口愈合。
此类疼痛也称为急性疼痛，具有如下特点：经过简单治疗能缓解，疼痛损伤到达极限后会逐渐减轻，是可以自愈的。例如手术3天后，疼痛自然缓解；骨折后出现剧烈疼痛，甚至活动受限，经一段时间治疗和休养，会逐渐缓解。
慢性痛统称为“坏痛”，常伴失眠、便秘、食欲不振、心慌、肢体活动受限，非常剧烈的疼痛会出现四肢厥冷、冷汗血压下降甚至休克等；慢痛在生活中也很常见，如，老年人的腰腿痛、椎间盘突出、带状疱疹等，这类疼痛时而加重，经休息后可缓解，过一段时间又会突然加重。坏痛更应引起重视，一旦出现需积极治疗，不是忍耐。
慢性疼痛中一种特殊类型，就是癌痛。文献报道，癌痛占慢性疼痛的3%-5%。比例看似不高，但在肿瘤患者中占多少呢？从出现疼痛到经诊断为肿瘤的患者，约有1/3有癌痛问题；经治疗后，仍有50%的患者有癌痛；终末期患者，70%-90%会遭受癌痛困扰。
很多时候，医患都认为癌痛是必然的，无法逃避，必须忍受的。但持续不缓解的癌痛，会导致患者生存时间缩短几倍甚至几十倍，这也是为何应加强癌痛管理的重要原因。出现疼痛后及早给予治疗和控制，打破癌痛恶性循环是肿瘤治疗过程中非常重要的一环。
医患应树立正确理念，将癌痛治疗与抗肿瘤治疗等同起来，甚至一些情况，应先控制癌痛，再接受抗肿瘤治疗，以提高患者获益，这也是国内外疼痛专家一致的意见和推荐。
2、不单纯靠药物
大多数的癌痛通过规范化的药物治疗可以获得有效的缓解，但有些患者由于肿瘤对组织器官、神经系统的侵袭，导致严重的身体功能损伤，单一的镇痛药物治疗不能获得很好的治疗结果，需要多学科及个体化治疗。
不同的癌痛由于疼痛机制和病理生理功能损伤不同，需用不同疼痛治疗技术和理念。例如胰腺癌，非常疼，因肿瘤侵犯胰腺后方神经——腹腔神经丛，患者疼痛难忍，食欲下降，胃肠功能下降，不能随意保持体位，只有跪姿或蜷缩才舒服。患者很容易营养不良，体重下降，恶液质，加剧机体功能下降。如何打破恶性循环？就需要疼痛专科技术治疗。
其实最大的问题是肿瘤侵犯神经，神经遭到压迫或破坏，加之肿瘤释放的痛性递质，痛感非常强烈。此时只用药，疼痛可缓解一部分，但功能不能缓解，患者食欲不振、大便困难、体位和活动受限依然加重。对此，特别强调及早微创治疗，阻断腹腔神经丛，改善内脏神经痛。
癌痛治疗在肿瘤治疗全程中起画龙点睛作用，打破了癌痛导致的恶性循环，除了解除疼痛，更重要是改善功能，改善生活质量，改善整体治疗效果。

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