长期用拉米夫定易致HBV耐药株

长期用拉米夫定易致HBV耐药株

程思远肝炎研究基金信托人、香港大学医学院助理院长廖家杰，近日在港沪国际肝病会议上指出，长期服用拉夫米定后，容易造成患者体内乙肝病毒出现耐药病毒株，严重者会因为肝衰竭而死亡。

据统计，服用拉米夫定3年以上的患者体内的乙肝病毒出现耐药性。根据廖家杰介绍，年前在美国注册的新药阿德福韦双酯，产生耐药性相对轻微。临床试验表明，服用该药两年后，只有2%的乙肝患者产生了耐药性病毒株。但由于该药长期服用会产生肾脏损害，因此只能在乙肝病毒对拉米夫定产生耐药时，医生才会建议患者使用该药。

拉米夫定片的药理毒理

药理作用本药为核苷类似物，ATC代号 ：J05AF05。拉米夫定是一种核苷类似物，具有抑制HIV和HBV的作用。拉米夫定在细胞内代谢为拉米夫定5'-三磷酸盐，其主要作用方式是作为病毒逆转录时的链终止物。上述三磷酸盐在体外选择性地抑制HIV-1和HIV-2的复制，它对于已对齐多夫定耐药HIV也有抑制作用。拉米夫定与齐多夫定联合应用时，在对抗细胞培养中的临床分离株的抗HIV-1活性方面显示增敏作用。HIV-1对拉米夫定耐药表现为改变M184V氨基酸与逆转录酶的活性区域的距离，使两者更接近。此变异在体外试验和采用含拉米夫定进行抗病毒治疗的HIV-1感染者中均有发现。M184V变种对拉米夫定表现出很低的敏感性，并且在体外试验中显示较低的病毒复制能力。体外试验表明：对齐多夫定耐药的病毒分离株当对拉米夫定产生耐药时，该病毒分离株将再度对齐多夫定敏感，但该项发现的临床相关性尚未被确定。M184V逆转录酶的交叉耐药性限于抗逆转录病毒的核苷类抑制剂中。齐多夫定和司坦夫定保持对于拉米夫定耐药的HIV-1的抗病毒活性。对于只含M184V变种的对拉米夫定耐药的HIV-1，阿巴卡韦仍保持其抗病毒活性。M184V变种对去羟肌苷和扎西他滨的敏感性降低了近4倍，但该发现的临床意义尚未知。体外敏感性试验还未实现标准化，试验结果因方法学的因素而异。在体外试验中，证明拉米夫定对于外周血淋巴细胞、体外建立的淋巴细胞和单核细胞--巨噬细胞株及各类骨髓祖细胞的毒性低。临床经验 临床试验显示，拉米夫定与齐多夫定联合用药能够降低HIV-1的病毒载量，提高CD4细胞计数。临床终点分析数据提示，拉米夫定与齐多夫定合用，显著降低疾病进展和患者死亡危险。临床证据显示，在既往未接受过抗病毒治疗的患者中，拉米夫定加齐多夫定能延缓齐多夫定耐药株的发生。拉米夫定已被广泛地应用于与其他同类(核苷逆转录酶抑制剂)或不同类(蛋白酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂)抗病毒药物的联合疗法中。包含拉米夫定的多种抗逆转录病毒药物疗法，不仅对从未接受抗逆转录病毒药物的患者有显著疗效，同时也可治疗M184V变异病毒感染的患者。关于体外HIV对拉米夫定的敏感性与临床疗效的关系正在研究中。已有数据显示，拉米夫定以100 mg每天1次的剂量用药时，对治疗成人慢性HBV感染有效(临床研究的详细资料，参见贺普丁说明书内容)。然而，对于HIV感染的治疗，只有每日300 mg拉米夫定的剂量(与其他核苷逆转录酶抑制剂合用)显示有效。目前，尚无本品对HIV合并HBV感染的患者进行的专门研究。毒理研究在使用拉米夫定的动物毒性研究中，大剂量时不发生重要器官中毒反应。在最高剂量水平时，可见肝肾功能指标受到轻度影响(有时伴肝脏重量减轻)的情况。注意到的临床相关效应为红细胞计数减少和中性粒细胞减少症。在细菌试验中，拉米夫定无致突变作用，但是，与其它许多核苷类似物一样，拉米夫定在体外细胞生成测定和小鼠淋巴瘤测定中有活性。拉米夫定在血浆浓度高于预计的临床血浆水平40-50倍的情况下，在体内无基因毒性。因为无法用体内试验证实拉米夫定的体外致突变作用，所以总的来说，拉米夫定并不代表对接受治疗的患者有基因毒性的危险。在大鼠和小鼠中进行的远期致癌研究结果显示，拉米夫定无任何与人类相关的致癌可能性。

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以下论文资料<<拉米夫定联合灵芝治疗慢性乙型肝炎的疗效观察>>供你参考了:

3 讨论
拉米夫定是目前最有效的抗HBV药物之一，它能竞争性地抑制HBVD—NA聚合酶及参与新的HBVDNA链合成过程以终止新链合成，使HBVD—NA浓度下降，肝脏炎症减轻，促进肝功能恢复，改善肝组织学变化 。但长期应用拉米夫定易导致HBV的基因变异。对拉米夫定耐药的HBV突变株出现的风险也会相应增加。慢性乙肝患者应用拉米夫定治疗后，在第1、2、3、4年出现拉米夫定耐药的发生率分另U为15％ 一20％ 、35％ 一柏％ 、45％
一55％和60％ 一65％ ，为了提高拉米夫定的抗HBV作用，减少或避免单纯口服拉米夫定后出现的耐药及变异，医药界一直在探索与拉米夫定联合用药的方案，如联合应用日达仙、胸腺肽、干扰素和中医中药等。
灵芝的主要成分灵芝多糖具有下列功效：①提高机体的非特异免疫功能；② 增强机体体液免疫功能；③ 增强机体细胞免疫功能；④ 促进免疫细胞因子的产生；⑤有确切的保肝作用、能减轻化学药物(毒物)对肝脏的损伤、加强肝脏
代谢药物(毒物)的解毒功能 。灵芝价格低，患者都能接受，但由于药味较苦，对胃有刺激作用，故加用红枣同煎以和胃。为了保证灵芝的有效成分能煎出，我们先将灵芝用凉水浸1h再用
文火煎0．5h以上。本文结果提示，中药灵芝联合拉米夫定治疗慢性2型肝炎比单用拉米夫定疗效好，且能延缓和减少在拉米
夫定治疗中易出现的YMDD变异现象的发生。
参考文献：
<1>中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会．病毒性肝炎诊断标准．中西医结合肝病杂志，2001，ll(5)：55
— 6o．
<2>吴诗品，李文刑，彭红，等．拉米夫定治疗重型乙型病毒性肝炎的临床研究．中西医结合肝病杂志，2004，l4(5)：265．
<3>姚光弼．拉米夫定临床进展荟萃．上海：上海科学技术出版社，2004：4．<4>王爱成，李柏．灵芝．北京：科学技术出版社，2002：68—72，85．收稿日期：2006—03—16
(责任编辑：夏忠圣)

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