用药模式新理念——鼻腔给药

用药模式新理念——鼻腔给药

今年春天“非典”期间，某些抗病毒滴鼻剂出现了供不应求的现象。人类的呼吸道起于鼻孔，经鼻腔、咽、喉、主气管、支气管直抵肺泡；另外，鼻腔还与4对鼻旁窦相连，在咽部有咽鼓管通往中耳。呼吸道病毒最初往往通过鼻腔——咽喉（上呼吸道）进入人体。因此当SARS来临时，人们试图通过鼻腔用药铸成一道“防火墙”，将SARS挡在人体门户之外。

其实，鼻腔用药不仅仅用于局部治疗，还可以用于治疗全身性疾病。由于胃肠道蛋白酶对蛋白和多肽药物（如降钙素、胰岛素等）的水解作用，口服会使这些药失去作用，所以常用的给药方式是注射。但当所治疗疾病为慢性病时，如用降钙素治疗骨质疏松症、胰岛素治疗糖尿病，长期注射会给患者带来巨大痛苦和不便。因此，许多制药公司对此类药物进行剂型研究，寻求各种非注射给药途经（鼻腔、口腔、直肠、阴道等）。其中鼻腔给药尤其受重视。

鼻腔的结构与生理

鼻腔总面积约150平方毫米，表面被黏膜覆盖，厚2~4毫米。鼻黏膜中富含血管和淋巴管，其单位血流量比肌肉、脑、肝脏都大。多肽药物透过鼻黏膜后直接进入循环系统，避免了肝脏的首过效应。鼻旁有4对鼻旁窦，其黏膜与鼻黏膜相延续，因此药物很容易被吸收扩散。鼻腔是头盖骨的一个部分，上有许多小孔，鼻腔的内皮就像一块筛状的板，神经束通过此小孔，周围充满着脑脊液，因此，部分药物滴入鼻腔后能进入脑脊液，这可能是一种输送药物入脑的途径。

鼻黏膜吸收的特点

一是生物利用度较高。鼻腔具有较大的表面积，而且鼻黏膜通透性较好，相对于口腔黏膜给药，更容易被吸收，可获得较理想的生物利用度。与口服给药相比，鼻腔给药可避免胃肠道的分解和肝脏的首过效应，生物利用度高。二是速效。鼻黏膜血流丰富，通透性好，因而吸收迅速、起效快。三是使用方便。鼻黏膜给药的最大特点是患者可自行用药，极大地方便了长期用药者。四是相对安全。与注射剂相比，鼻腔给药的毒副作用较小。

鼻腔给药的剂型

滴鼻剂：直接滴入鼻内，制备方法简单，成本低廉。但往往有剂量不精确，药液分布不均匀，吸收不完全，容易被鼻纤毛清除，给药滞留时间短等缺点。喷鼻剂：通过雾化装置，雾化药液，使喷出的细雾状药液均匀分布鼻腔，有利于药物吸收，避免流失，而且剂量精确。气雾剂：含有抛射剂，适用于吸入。但抛射剂污染环境，需用耐压容器。干粉剂：直接喷入鼻腔，吸收效果最好。还有微球剂、乳剂、凝胶剂等，通过增加药物的粘度，使药物在鼻腔中保持较长时间，达到提高生物利用度的目的。

临床上同一药物在采取不同的给药途径时，为什么应用的剂量也不同？..

不同的治疗目的选择合理药物。相对剂型因素较复杂，涉及到药物化学、物理化学、药剂学、生物药剂学等学科，临床医生和护士药学背景不足，目前临床用药涉及药物剂型问题较多，医疗机构对剂型因素与合理用药关系缺乏足够重视。剂
型因素已成为医院药学和临床药学研究的一个“盲点”。【1】
合理的药物剂型及给
药途径的选择是保证和提高药物疗效的重要因素，本文就目前新剂型在给药途径上的合理应用进行分析。?
1给药途径选择的基本原则?1．1根据临床治疗的需要选择。?
临床疾病种类繁多，为了适应治疗疾病的性质、治疗的方式、病人的年龄和疾病状态，针对疾病的种类和特点，确定合适的给药途径和相应的剂型。诸如：患严重心、肺疾病和肾功能不良者，不宜静滴，以免加重心肺的负担。非用不可时应使药液呈小滴，滴速要慢，同时密切观察心、肺、肾功能。?
婴幼儿期吞咽能力差，肌内注射可因局部血液循环不足而影响药物吸收，故常用静脉滴注，老人、婴儿、抢救危重、急症患者、昏迷患者等，为更好地发挥或增加药物的疗效，加速或延缓药物的作用，增加药物对某些系统的靶向性、靶组织的滞留性、组织细胞的渗透性等，可选用适宜的赋形剂和新技术制备成新剂型。?
抗病毒药利巴韦林在呼吸道分泌物中的浓度大多高于血药浓度，用于呼吸道合胞病毒（RSV）引起的病毒性肺炎与支气管炎时，考虑该药不良反应发生率，较好的选择是气雾吸入，此用法必须严格按照给药说明中所述气雾发生器和给药方法进行。?
如硝酸甘油选择上，药膜在体内起效时间比片剂快三倍；有一些药物肌内注射后吸收缓慢而不完全，如：西地泮、苯妥英钠、地高辛、奎尼丁等药物肌内注射的吸收并不比口服好。?
1．2根据药物理化性质和生物学特点选择
药物的物理和化学性质为药物在剂型的制备中药用辅料的应用配伍提供依据。药用辅料可溶解、混悬、增稠、稀释、乳化、稳定、保护、着色、矫味或改观药物使之形成有效而适宜的药物制剂。生物药剂学认为药物的分布与疗效有着极为密切的关系，同时亦与药物在组织内的蓄积及副作用有关。如生物黏附给药

系统（bioadhesive?drug?delivery?system,BDDS）是现代给药剂型中的一个新分枝，按制剂作用于人体组织部位不同可分为口腔黏附制剂、鼻腔黏附制剂、胃肠道口服黏附制剂、眼部黏附制剂、子宫及阴道黏附制剂、直肠黏附制剂等多种
剂型。
【2】?
不同给药途径可以影响药物吸收的量和速度，吸收速度快慢比较如下：静脉
注射﹥吸入注射﹥肌内注射﹥皮下注射﹥直肠黏膜﹥口服﹥皮肤。【3】
?
1．3根据临床用药的安全性选择?
口服是较安全、方便和经济的用药方法，也是最常用的方法。药物口服
吸收后，可经胃肠道吸收而作用于全身，或滞留在胃肠道作用于胃肠局部。但遇到以下情形时不宜采用：①患者昏迷不醒或不能吞咽；②因胃肠有病，不能吸收；③由于药物本身的性质，不易在胃肠道吸收或能被胃肠的酸碱性、酶所破坏（如胰岛素、青霉素等）；④口服不能达到药物的特定作用（如口服硫酸镁只能起泻下作用，如需发挥镇静作用必须注射）。在上述情况下都必须采用其他给药方法。
【4】
婴幼儿期口服时以糖浆剂为宜；周岁以上儿童以咀嚼片为宜，咀嚼片剂量准
确、有利于吸收；儿童还可选择冲剂、滴剂、散剂、胶囊剂、混悬剂在使用前充分摇匀。?
1．4根据患者用药顺应性的选择?
药物治疗的依从性是指患者对医生开具的药物应用的服从程度，也是药物发挥疗效的重要保证，不好的依从性会导致疾病的急剧恶化甚至死亡，也增加了医疗临护的费用。据报道每日用药一次，依从性达75%、每日用药二、三次、四次，依从性分别为70%、52%和42%。从疗程上，三天为一疗程，依从性为51%，
六天、七天为一疗程，依从性分别为30%和20%。【5】?
药物的口味、复杂的治疗方案和使用方法、用药种类多和频率高以及药物的疗效和药物不良反应等也影响治疗依从性。而长效缓释剂型、泡腾片、分散片、口腔崩解片等便于老人、儿童、可提高顺应性。透皮吸收给药制剂（TDDS）局部用药全身起效作用，临床顺应性较好。非注射途径的给药系统有益于增加病人的顺应性（compliance）。非注射途径的给药方式包括鼻腔、口服、直肠、口腔、透皮和肺部给药，然而口服给药还是最受欢迎的给药途径。?
2常用药物剂型的正确使用药物的剂型各有特点，正确的使用关系到药物疗效

的充分发挥，因此在选择使用时应了解药物剂型的特性。?
2．1经胃肠道给药剂型指药物制剂经口服用后进入胃肠道，起局部或经吸收而发挥全身作用的剂型。?2．1．1不能压碎，非嚼碎不可?
缓释片的外观与普通片剂相似，但在药片外包有一层半透膜。口服后，胃液可通过半透膜进入片内溶解部分药物，形成一定的渗透压，使饱和药物溶液通过膜上的微孔，在一定的时间内非恒速地缓慢排出，待药物释放完毕，外壳即被排出体外。控释片指将药物置入一种合成的优质惰性聚合物中，口服后，药物按要求缓慢恒速或接近恒速地释放，药物释放完毕，聚合物随之溶化排出体外。服用时，不能压碎，否则影响药物疗效，造成刺激，引起恶心、呕吐等，或失去肠溶或控释效果。?
控释片剂分可分与不可分两种，如：布洛芬缓释胶囊内按一定比例组成非等速释放的药物颗粒（用不同的颜色区分），使药物间断释放，从而持久地保持有效浓度，若把药物从胶囊倒出来服用，很难保证药物原来的配比，势必会影响药物的缓释效果。?
缓释微丸是可按所需剂量分开服用，如美托洛尔缓释片采用多单位微囊系统，由数百至数千个直径约0.5㎜或更小的球型微囊组成，每个微囊均为独立的恒速释放单位。制成缓释微丸的药还有盐酸阿比朵尔，盐酸青藤碱，氧氟沙星。在应用中要注意到是否微丸制剂。?
有一部分药片依其所对病作用非嚼碎不可，如复方胃舒平、氢氧化铝片、胶体次枸橼酸铋片，嚼碎后进入胃中很快在胃壁上形成一层保护膜，从而减轻胃内容物对胃壁溃疡的刺激；冠心病患者心绞痛发作时取硝酸甘油片嚼碎含于舌下，才能迅速缓解心绞痛症状；高血压患者在血压突然增高[舒张压达13.33kPa(100mmHg)以上时，立即取一片硝苯地平片嚼碎舌下含化，则能起到速效降压作用，从而避免血压过高可能带来的危险。另外有些药物的剂型为咀嚼片（孟鲁司特咀嚼片、铝镁加咀嚼片、西咪替丁咀嚼片?盐酸西替利嗪咀嚼片），更
需要咀嚼细碎后而发挥作用。【6】?
2．1．2无需用水与需加水服用?
无需用水口腔崩解片：遇到唾液就能在口腔内迅速溶解，服用方便。特别

适合儿童、吞咽困难者和长期卧床的老人。现在用于临床常用有琥乙红霉素口腔崩解片，对乙酰氨基酚口腔崩解片。?
需加水服用有：①分散片一种速效制剂，它在水中可以迅速崩解形成均匀混悬液，服用方便、吸收快、生物利用度高。临床上有阿莫西林分散片?头孢拉定分散片?血塞通分散片。?②泡腾片：特点遇水可产生大量气泡，很快溶解为澄明液体，服用方便、可口，剂量准确，吸收良好。适宜儿童、老年人和不易吞服药物的人使用。临床常用维生素C泡腾片、替硝唑阴道泡腾片、阿司匹林泡腾片。③胃内滞留缓释片（Gastric?relenting-floating?tablets）是根椐流体动力学平衡原理，口服后可以漂浮于胃液之上的一种缓释制剂，其在胃内滞留时间长达7～8小时，但它需要相当的胃液才能使制剂起漂并发挥疗效，可在服药同时服200～250ml的水，增加胃液体积。临床常用环丙沙星，当归多糖铁胃内漂浮缓释片。
2．2非经胃肠道给药剂型?
2．2．1注射给药剂型：静脉给药常常会遇到稀释浓度的问题，例如长春西汀注射液静脉滴注时必须稀释成0.06mg/ml，否则会出现溶血可能性；克林霉素静脉滴注时必须稀释成0.6mg/ml；更昔洛韦10mg静脉滴注时需用500?ml溶液稀释，阿奇霉素注射液最终浓度为1.0～2.0mg/ml静脉滴注。另一容易被忽略的是容器给物带来的影响，如硝酸甘油静脉注射时不可用聚氯乙烯（PVC）塑料容器，因为硝酸甘油可吸附在聚氯乙烯（PVC）上。?
2．2．2呼吸道给药剂型：用于肺部给药新剂型有吸入的纳米粒、多孔纳米粒集合体粒子、微球、大多孔粒子和脂质体等肺部缓控释剂型，具有缓控释剂型可延长药物作用时间、减少服药频率、提高患者顺应性特点。吸入药物剂型主要有定量压力气雾剂（metered?dose?inhaler,MDI）和干粉吸入剂（dry?power?inhaler,DPI），其代表药物分别为布地奈德粉吸入剂和沙美特罗替卡松粉吸入剂。值得提出注意是：专业技术人员要指导患者正确掌握使用方法，避免药物末能吸入或造成药物的浪费。临床常用布地奈德福莫特罗粉吸入剂
2．2．3皮肤给药剂型经皮给药系统（TDDSs）能促进具治疗量的药物透过皮肤，进入体循环发挥系统作用。理想的经皮给药系统是，药物渗透入皮肤后，能够进入血液而不在皮下蓄积。选择部位应按说明书中推荐的部位并在该范围内不

同位置轮换，以保证每次用药获得正常的渗透率和避免皮肤刺激性。TDDSs应用于清洁、干燥的皮肤，几乎无毛发，不油腻，不易受刺激，不发炎，不擦破或结
硬块部位。TDDSs不可切割（如需要降低剂量），因为这会破坏系统的完整性。
【7】?
3根据临床经验剂型的特殊用法：氯化钾注射剂口服用于补钾，林可霉素滴眼剂用于滴鼻用于消炎，止泻药思密达可直接涂于口腔，治疗口腔溃疡。牙周病治疗可用多种剂型来治疗，主要方法是将药物物制剂直接置于牙周局部，使其在病患部位直接释药。目前主要有四环素纤维药线（Actisite）、多西环素凝胶注射剂（Atridox）、米诺环素软膏注射剂、米诺环素微球注射剂（Arestin）、甲硝唑凝胶注射剂（Elyzol）、甲硝唑棒剂（牙康）、牙周病治疗还包括含漱液、冲洗剂、涂布剂及膜剂等【8】。?
随着医药科学事业的飞速发展临床治疗药物品种越来越多，但临床药物治疗水平在某些方面并没有随着药物品种的增加而大有提高。以患者为中心，与医生、护士合作，加强用药的每个环节管理、协助临床搞好合理用药，使医院合理用药水平进一步提高。因此了解药物剂型及给药途径才能制定合理的给药方案，提高临床用药水平，促进安全用药、合理用药。?
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