十年磨一剑,创新铸辉煌补肾中药治疗老年性痴呆的实验研究和技术平台的建立获奖前后

在“肾生髓，脑为髓海”的中医理论指导下，中医临床应用补肾中药来防治痴呆和提高记忆能力已有数千年的历史。然而，这一理论的现代生物学基础尚未有系统的论述。10年来，首都医科大学宣武医院应用拟痴呆动物模型和细胞模型等开展了补肾中药防治老年性痴呆（阿尔茨海默病）的一系列研究，自行研制了参乌胶囊和何首乌二苯乙烯苷等中药新药，基本诠释了“肾生髓，脑为髓海”这一理论的现代生物学基础，并于日前获得了2005年北京市科学技术一等奖。该研究采用哪些思路、模式、技术，对今后的中医药研究有何借鉴意义，日前，记者专门采访了该项目负责人、首都医科大学宣武医院副院长李林博士。

把中药作为突破口的研究思路

西医出身的李林为什么对中药治疗老年性痴呆有浓厚的兴趣，并致力研究10年之久？李林告诉记者，留美期间，她发现老年性痴呆的发病率居高不下，又非常难治。1994年底回国之后，看到国内老龄化状况日益突出，老年人患老年性痴呆后给个人、家庭、社会造成的负担非常严重，就选择老年性痴呆作为研究方向。由于该病的发病机理复杂，靶点单一的西药治疗效果不理想，她考虑具有我国特点的中药具有多成分、多靶点、毒副作用小等优势，对该病应当是大有作为的。她查阅了许多中医古籍和现代文献，发现中医临床应用补肾中药来防治痴呆和提高记忆力历史悠久。中医传统理论认为，肾主藏精、肾中精气足则髓盈，上注于脑。脑为元神之府，具有精神和全身机能活动的统帅作用。随着年龄的增长，肾中精气渐衰，无以灌注，致脑髓空虚则神无所归，记忆衰减而痴呆。因此，她确定把以补肾中药为主的中药复方作为治疗老年性痴呆的突破口。李林在中国工程院院士王永炎教授和导师、著名药理学家周金黄教授的支持与鼓励下，设计了中药复方研究和单味中药筛选研究双管齐下的一个研究路线图，并坚持不懈地走了下去。

创新模式促进创新药物的产生

为了汲取了众多中医丰富的实践经验，从1995年开始，李林等人通过大量文献检索，从中医临床治疗老年期痴呆或脑萎缩的60多个复方中选择使用频率靠前的6类33味中药进行筛选，包括补肾益智类7味、健脾补气类6味、祛痰开窍类5味、活血化瘀类5味、清热解毒类4味等。他们以中医“补肾填髓为主、辅以豁痰化瘀”的理论为指导，结合临床经验，组成了含10味中药的961合剂。在临床初步验证该处方的有效性之后，为将液体剂型改为胶囊剂以适应今后临床应用和新药开发的需要，他们采用著名数学药理学和统计学专家孙瑞元教授的正交t值法，对961合剂进行主药分析，以便精简和优化处方。首先把10味药按正交表进行不同的组合，编为12个组，每组含4～5味药，在3种动物模型上进行试验，然后进行统计学分析，删除了原方中作用不明显的4味中药，以补肾中药何首乌为君药组成了含6味中药的新复方参乌胶囊。在获得国家发明专利授权和国家新药临床研究批件之后，对参乌胶囊8种主要成分或部位进行了深入研究，基本阐明了参乌胶囊抗老年性痴呆的物质基础，并且发现其中何首乌有效部位二苯乙烯苷的药效最好、干预靶点最多，因此继续进行了中药复方的二次开发，即何首乌二苯乙烯苷治疗老年性痴呆的创新药物研究，目前已获得国家发明专利，申请了国家新药的临床研究批件。

诠释中医理论的现代生物学基础

补肾中药对治疗老年性痴呆有疗效，但中医的传统理论和术语不能得到国内外西医界的理解与认可。李林决心攻破这个难关。他们对多种拟老年性痴呆动物模型进行了深入研究，发现神经元能量代谢下降、神经营养因子及其受体减少、氧化应激和炎性反应增强、胆碱能神经元数量减少或功能减退是这些动物模型的重要特征。以补肾中药为主的参乌胶囊、补肾中药何首乌二苯乙烯苷和山茱萸环烯醚萜苷对这些模型的病理生理改变有良好的改善作用，从药物反证的角度诠释了“肾生髓，脑为髓海”中医理论的现代生物学基础。基于此，他们认为，中医所指的脑髓，其现代生物学基础是脑内的神经元；脑内神经营养因子减少、神经元大量萎缩和丢失而造成髓海不足，可引起认知功能下降，进而可发生痴呆；中药补肾填髓的现代生物学基础包括促进神经元细胞能量代谢和利用，激活内源性神经营养因子生成增多，同时抑制神经毒素的生成，从而减少神经元死亡，促进神经元存活与再生。此解释，得到了国内中医知名专家的认同。

李林坦言，中医理论要与西医实验结合起来，采用现代先进技术和手段进行研究，不仅加强了中西医之间的交流与合作，拓宽了研究思路和方法，发挥了各自的长处，而且诠释与证实了中医理论，加快了与国际接轨的进程，促进了中医药的不断发展。

三角结构团队组建实验与技术平台

该项目取得了一系列研究成果，李林说应归功于他们的研究团队，而且与政府和医院的大力支持分不开。10年前，政府出资1100万元在宣武医院组建“北京市脑老化重点实验室”并用于老年性痴呆的综合研究是具有远见的。

李林回忆，1995年，她东奔西走买设备、跑项目，组建药物研究室，至今已由当初的两人发展到十多人，包括6位博士、2位硕士和4名技术人员。该室由药理、化学两部分人员组成，同时与临床医生紧密结合，形成了研究团队的三角形人才结构。拿药理人员来说，研究人员中有从西医院校毕业，也有从中医院校毕业，中西医药理学人员相互学习，取长补短，主要进行疾病发病机理、药物药理学及毒理学研究。化学人员主要进行以药效学导向的植物化学研究和新药药学研究，加快了创新药物研发的速度。药物研究的整个过程都与临床紧密结合，从临床需求调查到新药的组方和临床验证，都有临床医生参加。这种药理、化学、临床多学科人员的组合有分工，有交叉，相互作用，相互促进，保证了医学科研的自主创新和临床有用。该团队另一负责人张兰感到，他们在科研与临床结合的前提下，还注重研究的二次开发，强化知识产权保护意识和药物转化产品意识，才能取得今天的成果。

10年间，该团队承担了13个课题，包括3项国家项目、7项北京市项目、3项北京市中医药项目，先后在国内外发表论文约120余篇，获得4项国家发明专利授权。李林说，目前，这个团队已积累了一些经验，正在沿着上述思路和模式进行抗抑郁药物的研发，相信通过大家的努力，不久会取得可喜的成果。

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