由天津市第三中心医院院长、外科专家杜智教授完成的天津市科委重点攻关项目——肝癌治疗技术的研究日前通过技术鉴定。该研究在国际上首次提出肝癌分子边界概念,并对肝癌分子边界进行了深入研究,以精确定量基因的表达,为肝癌分子边界进行了准确定位。专家们认为,这一研究成果对指导肝癌手术切除范围和肿瘤术后复发、转移的可能性估计具有重要意义。
关于原发性肝癌的原因,关于原发性肝癌的相关知识。
原发性肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一,在世界每年新发肝癌中的42.5%出现在我国大陆,近20年来我国肝癌的死亡率增加了41.17%,已成为我国第二位的肿瘤病因。在我们刚跨入新世纪之际,回顾我国肝脏外科四十余年来的发展历程。主要进步可简要概括为:(1)在我国高发的原发性肝癌的临床诊治方面积累了较丰富的经验,其中50年代开始的肝脏解剖研究和规则性肝切除术,70年代开始的甲胎蛋白(AFP)检测及其由此建立的肝癌早诊早治方法,80年代医学影像技术的进步,以及相继出现的局部治疗、介入治疗方法,导致肝癌外科中二期切除,复发再切除两个创新性工作的出现,90年代以来建立在对肝癌恶性生物学研究基础的更为合理的、个体化的综合治疗概念等,对肝癌外科发展均有重大意义。在肝脏外科技术方面,国内对规则性肝脏切除术,常温下间歇肝门阻断切肝术,无血肝切除术,局部根治性切除术,位于第一、二、三肝门的巨大肝肿瘤切除术等均进行了工作,积累了国际上最大宗的临床肝切除病例数并大大提高了肝癌诊疗水平。(2)尽管我国临床肝移植起步较晚,但在七十年代初步尝试的基础上,近年来又重新形成良好的研究热头,技术水平和疗效均有显著提高。(3)在肝癌研究方面,对肝癌的病因学,相关基因,转移复发机制,信号传导,生物治疗等方面已具有较高研究水平,其中不乏一些在国际同类研究中处于前列的工作。
尽管我国肝脏外科发展迅速,但远未达到成熟的水平,突出的问题是原发性肝癌的远期疗效并不理想,我院自1960-1996年共施行肝癌肝切除3932例,术后5年生存率为36.1%,影响疗效的主要因素是复发。此外,能作手术切除的肝癌不足1/5。因此,当前提高肝癌外科总体疗效的关键在于对术后复发的预防和治疗,以及选择合理的综合治疗手段延长中晚期肝癌患者的生存时间。对目前肝癌外科的一些问题作者有如下探讨。
1.提高肝癌术后的无瘤生存率
大肝癌切除术后5年复发率约60-80%,小肝癌亦达到40-50%。
综合国内及我院3932例肝切除的资料表明,肝癌切除后总体5年生存率1977年以前为16.0%,1978-1989年为30.6%,1990年后则为48.6%,疗效有所提高,以近十年来的进步更为显著,但同期患者术后的5年无瘤生存率为23.3%,表明随着综合治疗的进步,带瘤生存时间在总体疗效中起着重要作用,如何提高无瘤生存率就显得甚为重要和迫切。
无瘤生存以根治性切除为基础,临床上以距瘤体2cm完整切除肿瘤,影像学或术中未发现血管或胆管癌栓,肿瘤包膜完整,切面阴性,完整切除可能的肝癌转移灶,术后AFP阳性者转阴为根治切除依据。我们认为以下几个方面对提高肝癌的术后无瘤生存率有密切关系。(1)早期切除:早期切除无疑是提高无瘤生存的关键性因素,我院3932例肝癌术后5年生存率为36.1%,而同期<5cm的小肝癌709例术后5年生存率达79.0%,其中<3cm者达83.3%,可见早诊早治与提高术后生存率密切。此外,从肝癌分期看我院1990.1-1995.12的1725例肝癌切除中,3.0%为TNMⅠ期(T1N0M0),38.6%为Ⅱ期(T2N0M0),36.7%为Ⅲ期(T3N0M0)或(T1-3N0M0),20.5%为Ⅳa期(T4N0-1M0),1.2%为Ⅳb期(T14N0-1M0),全组术后平均无瘤生存时间为20.2个月,Ⅰ-Ⅳa期患者的5年无瘤生存率分别为38.4%、24.6%、15.9%和5.3%(P<0.05=。亚临床期和临床期的5年无瘤生存率分别为26.6%和22.3%(P<0.05=。因此,早诊早治仍是应当积极提倡的肝癌外科治疗原则。
(2)术前TACE:术前TACE对可切除性肝癌的抗复发价值评价不一,有作者认为术前TACE可能致癌细胞间的脱粘附增加转移复发的机会,另外TACE后短时间(1个月以内)的手术,可能不利于肝切除和术后肝功能的恢复。另有作者认为术前TACE对>8cm肝癌有交往,<8cm则无益。还有作者认为可手术切除的肝癌术前不应常规作TACE,不仅延误手术时期,而且增加病人痛苦和不必要的经济负担。我院对既往手术病例的临床和病理资料通过COX模型单因素和多因素分析表明,肝癌无包膜或包膜不完整,子灶的形成和早期血管侵犯是导致术后早期复发的重要因素,临床上也常见到包膜完整的巨大肝癌切除后获得长期生存。提示术前TACE的施行是否应个体化,对上述具有早期复发倾向者先作TACE仍不失为延长无瘤生存的一种措施,我院120例此类患者经术前TACEG再行手术切除后5年无瘤生存率为35.5-51.0%(依术前TACE不同次数),显著优于对照组的21.4%。同时,作者不提倡术前TACE扩大化,应适用于上述有早期复发倾向,且肿瘤位于右叶,导管可超选至肝段动脉或亚段动脉,为肿瘤直接供者,否则TACE疗效不佳,延误手术时期影响疗效。
(3)术中预防:术中的预防措施对延长无瘤生存亦至关重要,最基本的注意点是在整个手术过程中尽量避免挤压肝脏和肿瘤,有报道瘤内压力增高是肝癌转移的重要原因。尽量减少术中失血和肝门阻断时间。条件允许时应尽可能使切缘≥2cm。对无法达到足够距离切缘者肝创面应作相应处理,如无水酒精注射,无水酒精或化疗药物海绵包埋,肝切面作微波固化、冷冻等。对肉眼可见的癌栓应尽量吸除,血管内化疗药物灌注等。术中B超亦有助于根治性切除。门静脉或肝动脉内置入药物灌注装置(DDS)也是一种可取的选择。
(4)术后综合治疗:术后综合治疗既往已研究较多,如免疫治疗,DDS,化疗及中医中药等也曾得到不同程度的疗效。近年来对术后TACE的报道甚多,多数倾向于术后TACE可能延长无瘤生存,且对于肝内或血管内有侵犯倾向者疗效为优。对于术后肝功良好(Child Ⅰ期)者疗效尤佳,国内作者的回顾性分析亦提示术后TACE有较大价值。我院大宗病例的回顾性资料分析亦表明,在影响术后无瘤生存的单因素分析中术后TACE亦具有显著延长术后无瘤生存的作用(P<0.05=。此外,对肝功良好者,术后系统性化疗如口服5-Fu制剂,及中医中药,辅以保护性药物如四氢叶酸钙等,显示有一定抗复发作用。
(5)复发的再手术:复发的再手术是延长带瘤生存的重要方法。我院162例肝癌再切除后5年生存率达43.6%,显著优于TACE和PEI,国内外其它作者的报道亦证实再手术的优越性,因此,凡复发性肝癌有条件者应积极提倡再手术切除。
2.肝癌复发转移的预测
临床上能建立一些准确的复发转移预测指标有益于进行早期预防。本院对1725例肝癌的53个可能影响复发的临床和病理因素通过COX模型作单因素和多因素分析,筛选出影响术后复发最为显著的相关性因素依次为:多发瘤、切面较大血管分支癌栓,腹水,多结节性无包膜,主瘤旁子灶、镜下癌栓、术后腹水、术前术后是否作综合治疗等。单因素中年龄、HbeAg,切缘距离,术前AFP肝门阻断时间,术后TACE亦是影响术后复发的显著性因素。总体而言复发危险性与临床分期,TNM分期和肝功能分期呈负相关性,除个别指标的危险性程度外,为国内外其它作者观察的结果基本相似。在实验室检查方法中至今尚未建立临床应用的检测方法,作者单位及国内外报道的可能有益的指标如AFP mRNA、CD44 V-mRNA、MMP-9、ICAM-1、PCNA、PAI-1、VEGF,雌激素或雄激素受体、瘤体内压力、瘤体内微血管密度(MVD),DNA倍体水平,P53实变率及P53蛋白表达与否等但这些指标尚待临床前瞻性研究资料的验证。今后如能建立临床和病理性因素综合分析的量化指标,如能发现更特异、敏感、简便易行的,尤其是术前即能通过检测作出判断实验室指标,对指导临床工作颇有价值。
3.肝癌的二期切除
目前肝癌的二期切除率报道不一,主要在于二期切除与可切除性肝癌的术前TACE之间缺乏一个界定范围,前者应指肿瘤巨大确实无法切除,经手术或非手术综合治疗明显缩小后的切降,后者适用于可切除发表直癌。作者对二期切除的看法为:(1)巨大肝癌,只要包膜完整,无小灶,无血管瘤栓,即使靠近肝门部,仍可选择手术切降,多个作者报道此类手术的手术死恨率和严重并发症发生率已降低至最低点,术后复发率也不一定比小肝癌高;(2)可切除性肝癌,只要边界清楚,无子灶,仍应首选一期切除,不必待TACE后以免部分病人失去根治切除机会;(3)术前判断确为无法切降肝癌,首先TACE。术中探查发现的无法切除肝癌可行微波固化、射频、冷冻、无水酒精注射等减瘤手术,是否作肝动脉结扎,化疗栓塞还是留待术后作TACE尚是一个值得对比研究的问题,因后者可反复进行,但术中作肝周韧带离断有利于减少以后侧支循环的建立。(4)TACE有效的病例,肿瘤缩小后应不失时机地作二期切除,病理资料表明,约80%患者TACE后瘤灶内存在生长活跃的癌组织,肝内外转移甚为常见。因此,TACE仍被认为非根治性治疗方法,尚无法取代手术切除的地位。
肝癌疗效的根本性提高,取决于新世纪多个方面研究水平的提高,如进一步认识肝癌发生、发展的个体和环境因素以及其作用机理,认识肝癌切除术后转移、复发的机制,识别肝癌的特异性抗原和基因以及其发挥功能的信号机制等,从中获得特异性干预肿瘤形成、生长的手段。另一个需加以注意的问题是有关肝癌癌前期病变问题,从分子基础上作出科学的定义并探讨抑制癌前期病变进一步发展的治疗方法,可较大幅度提高疗效。在临床上仍应坚持早诊早治 原则,以外科切除为首选手段,围绕外科疗法探讨术前、术后放射介入和超声介入等综合治疗对提高无瘤生存率的影响,重视局部治疗的价值,研究瘤内或区域性治疗中新的方法和技术,并期望在放疗、生物治疗、物理治疗、中医中药等方面有新的发现。还需要重视将现有的各种方法进行综合、优化,获得适合于不同个体的优化的治疗方案。?quot;大肝癌变小。和抗复发两个方面作为主要研究方向。对早期肝癌的肝移植也应进行积极的尝试。此外,提高国人的健康保健意识,加强治水、防霉、防肝炎措施,提高早期肿瘤检出率。由于我国数量可观的人群有HBV、HCV感染等肝癌发生的背景,新世纪肝癌仍将是威胁国人健康的重大疾病,因此肝癌外科研究仍需不断加强。
原发性肝癌(primary hepatocellular carcinoma,HCC)是指肝细胞或肝内胆管细胞发生的癌,是恶性程度及转移率很高的肿瘤之一。近年来,随着分子生物学技术的不断进步,对HCC发病机制的研究愈发深入。
1 抑癌基因与HCC
HCC的生成涉及许多基因的变化,基因变化的积累引起控制细胞生长和分化机制的紊乱,而生长分化间的平衡受控于两类基因:癌基因和抑癌基因。抑癌基因参与细胞增殖和、凋亡和DNA复制等过程,其表达的失控导致HCC的发生和发展。
1.1 WWOX基因(WWdomain containing oxidoreductase,WWOX) 位于染色16q23.3q24 ,其编码蛋白具有两个WW结构域,以及一个短链脱氢酶/还原酶结构(shortchain dehydrogenase/reductase domain,SRD)。它能够与cJun、 TNF、p53、p73、AP2γ及 E2F1等相互作用,通过转录抑制及促进细胞凋亡来达到抑癌的目的,而其中促细胞凋亡的功能显得尤为重要。WWOX的抑癌机制为:①将转录因子AP2γ隔离于细胞质之内并抑制其转录活性[1];②触发p73重分布并抑制其转录活性,激活细胞凋亡[2];③上调P53并下调Bcl2 和BclXL,促进细胞凋亡[3]。
WWOX基因的缺失突变或移码突变导致其不同结构域的部分或完全丧失,形成不同形式的WWOX转录产物。WWOX的多种错义突变及单核苷酸多态性(SNP)在多种肿瘤细胞系被确定,黄曲霉素B1所致的HCC中可见位于16号染色体内脆弱性部位FRA16D的杂合性丢失。WWOX的表达增强能够抑制成纤维细胞生长因子FGF2介导的细胞增殖,并增强cJun氨基端激酶抑制剂SP600129所诱导的细胞凋亡[4]。
1.2 Parkin基因 位于染色体脆性位点FRA6区域,此区域也是突变重排的热点。Parkin属于RBR蛋白家族,与泛素相关蛋白分解途径有关。Parkin的抑癌机制为:①Parkin的缺失抑制细胞凋亡蛋白caspase的活化,并以卵泡抑素依赖性的方式使肝细胞抵抗凋亡,促进肝肿瘤的发生[5];②由于FRA6E 的普通脆弱性部位(FRA6E common fragile site)不稳定性导致的Parkin表达缺失,将引起细胞快速增殖及细胞对凋亡的敏感性的减弱[6]。
Parkin基因缺失导致肝细胞增殖及肉眼可见的HCC。微阵列分析显示Parkin的缺失导致肝脏基因表达的改变[5]。Wang等[7]证实HCC组织中Parkin的表达比正常肝组织低,将Parkin基因转染到Hep3B细胞中,可以增加其对凋亡的敏感性,且对其生长具有负性调节作用。因此推测Parkin的缺失将促进肝癌的发展。
1.3 RB基因 RB作为转录因子E2F/DP 家族抑制物,调节细胞增殖中的基因表达,它的失活将导致细胞周期的异常转变。RB的抑癌机制为:①通过维持染色体的稳定性来抑制肿瘤的发生[8];②与转录因子E2F结合从而影响其转录活性,抑制细胞增殖[10]。
总的来说,RB的失活在肿瘤发生的早期起到促进细胞增殖的作用。然而,细胞培养模型显示,RB的失活导致细胞适度的增殖,而RB缺陷则使DNA复制与细胞周期解偶联,导致基因组的不稳定。以上机制尚不清楚,可能与RB的目标信号途径有关。在小鼠的肝癌模型中,RB基因丢失并不会刺激细胞增殖,但却使DNA的复制周期出错,导致异常的染色体倍数。以DNA损伤剂二乙基亚硝胺作为肿瘤促发物制作老鼠肝癌模型,发现RB的丧失将大大增加肿瘤的易感性,这是由于对DNA损伤的不适当应答加速了基因组稳定性的丧失[8,9]。
1.4 第10染色体同源丢失性磷酸酶张力蛋白基因 (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten , PTEN) 位于染色体10q23.3,是细胞内磷脂酰肌醇三磷酸水平的负调节因子。PTEN的抑癌机制为:①抑制局部粘着斑激酶(focal adhesion kinase, FAK)和SH2包含蛋白(SH2containing protein, Shc)磷酸化及RAS介导的MAP激酶的活化,抑制细胞生长分化[11];②使 PIP3去磷酸化,抑制 PI3K/ PKB/ AKT 信号通路,阻止细胞生长及促进细胞凋亡[12]。
HCC与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)通路的抑制有关。Sieghart等[13]发现,47%的HCC中PTEN的减少或缺失与mTOR通路中磷酸化蛋白的表达负相关。另外,PTEN的启动子活性丧失造成其表达减少,但Wang等[14]证实PTEN的失活并不仅仅是因为突变或启动子甲基化,可能还与其后续调节有关。PTEN表达的减少意味着HCC的进展及预后不良,这可能与VEGF呈负相关的表达有关[15]。
不饱和脂肪酸通过激活mTOR与核因子NFkappaB形成的信号复合物来抑制PTEN在肝癌细胞HepG2中的表达。表达下调的PTEN通过对细胞中脂肪酸的输入,酯化及输出作用诱发肝细胞脂肪变。由此证明,肝脂肪变是由于暴露于高水平的不饱和脂肪酸的肝细胞中PTEN表达的改变所介导的[16]。PTEN表达的下调及P53的过度表达参与了HCC的发病机制。它们与增殖细胞核抗原PCNA的高表达,HCC的去分化及HCC的早期阶段有关[17]。非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholic steatohepatitis,NASH)的患者可以逐渐进展为肝硬化甚至肝癌。在PTEN缺失型小鼠中,已观察到能产生肝肿大及脂肪性肝炎,并逐渐发展为肝纤维化及肝癌,类似于人类NASH。据此认为,PTEN的缺失导致了这一系列的变化[18]。
2 癌基因与HCC
2.1 陷阱受体3 (decoy receptor 3, DcR3) DcR3是一种肿瘤坏死因子受体超家族的成员,在肿瘤组织中特异性表达。它与肿瘤细胞的凋亡有关,可能在肿瘤的发生及进展中起到关键的作用。DcR3致癌机制为:①抑制FasL及Lt 样诱导蛋白(LTrelated inducible ligand, LIGHT)介导的细胞凋亡[19];②DcR3不仅帮助肿瘤细胞逃避免疫监视,而且可以通过阻滞TNF样细胞因子1A(TNFlike cytokine 1A, TL1A)的功能来诱导血管生成[20];③通过上调粘附分子及炎性趋化因子的表达来增强单核细胞对内皮细胞的粘附[21]。表达DcR3的HCC细胞其凋亡指数较对照组明显降低,在肿瘤转移20个月以内的HCC中检出率为100%,且与血清AFP及门静脉肿瘤栓塞的发生率正相关[22]。另外,它不仅作为陷阱受体中和免疫系统对肿瘤的攻击,而且在炎症、先天免疫与肿瘤形成的联系中起到关键作用。
2.2 垂体瘤转化基因1(pituitary tumor transforming gene 1,PTTG1/Securin) PTTG1表达细胞周期调节蛋白Securin,它能够抑制姐妹染色单体的分离,参与细胞转化和肿瘤形成。PTTG1与DNA的修复及反式激活cmyc, bax 和 p53参与的不同的细胞信号通路有关。PTTG1的致癌机制为:①通过Securin与p53相互作用,阻碍p53与DNA的结合并抑制其转录活性[22];②抑制p53的功能,促进细胞凋亡[23];③刺激细胞过度表达βFGF、VEGF和IL8,促进细胞生长和血管形成[24]。p53在应激条件下对基因表达的调节起到至关重要的作用。Securin是p53转录活性的负调节因子。PTTG1/Securin的丧失将导致p53蛋白的半衰期的改变。另外,PTTG1介导的FGF-2的上调与瘤内的微血管密度有关。研究发现,PTTG1在HCC中表达明显增加,可作为术后生存率的预测指标[25]。
3 生长因子与HCC
3.1 肝细胞生长因子( hepatocyte growth factor,HGF) HGF通过刺激细胞的运动性及血管生成效应来促进肿瘤的生长,还能通过转录因子Egr1促进肝细胞癌中5α还原酶1的转录来调节类固醇的代谢,可能成为女性肝癌发生高风险因素[26]。
3.2 转化生长因子(transfoming growth factor,TGF) TGF在调节细胞生长与分化,血管形成,细胞外基质形成,免疫抑制及肿瘤发生中起到重要作用。肝癌细胞中TGFβ表达的异常与HCC的分化程度及HBV复制有关,但与肿瘤的大小及数量无关[27]。TGFβ能够上调Rac依赖性NADPH氧化酶Nox4,通过氧化应激方式诱导肝细胞凋亡。敲除Nox4基因后,会引起TGFβ诱导的凋亡受损,引起HCC凋亡抵抗[28]。
3.3 血小板源性生长因子(plateletderived growth factor,PDGF) TGFβ能够通过上调血小板源性生长因子A(PDGFA)及PDGF受体来诱导PDGF的分泌。PDGF在肿瘤的形成过程中为肿瘤提供粘附及转移的性质并刺激其增殖[29]。
4 病毒相关基因与HCC
HBV及HCV被公认为是HCC的重要发病因素之一,其导致肝细胞转化的机制仍然未明,至今仍未发现与HBV及HCV特异性相关的人类基因的存在。目前认为肝细胞损伤后的复制修复导致了与肝癌发生相关的随机突变的积累。
4.1 HBV HBx基因与肝细胞癌的发生发展密切相关。HBx是一种反式激活因子,能够通过蛋白间的相互作用间接激活多种细胞与病毒的启动子。HBx的构象多变性也许可以解释其功能的复杂性,即它能够与一系列信号蛋白,转录调节因子及核酸发生作用。在具有恶性表型的HCC中常可见细胞周期蛋白D1(Cyclin D1)的过度表达,而HBx通过NFκB2(p52)/BcL3复合物的介导上调Cyclin D1的表达[30]。
许多与HBx表达有关的细胞信号转导活动及其激发的病毒复制与酪氨酸激酶Pyk2和Src参与的钙离子信号通路有关。HBx可以激活FAK及Pyk2/FAK激酶家族的其它成员。而FAK的激活对于HBx的功能起到非常重要的作用。FAK的抑制将阻碍HBx对Src及下游信号转导的激活,以及对NFκB和AP1依赖性转录的激活,并阻碍HBV DNA的复制。HBx激活的FAK可能成为HBV相关性肝癌的潜在辅助因子[31]。
4.2 HCV HCV感染导致肝癌的发病机制仍未完全明了。病毒蛋白与宿主细胞间的相互作用可能在HCC的发生中起到重要的作用,并且独立于肝硬化所致的肝癌。
4.2.1 HCV Core 核心蛋白Core能够干扰和转变细胞生长周期的各个阶段,导致有丝分裂的异常。Core能够与双链RNA依赖蛋白激酶PKR相互作用,而PKR参与细胞生长的许多过程,如凋亡。 PKR能够被IFN激活,并磷酸化真核翻译起始因子2A(eukaryotic initiation factor2A,eIF2A)来抑制细胞蛋白的合成,从而抑制细胞生长。Core诱导PKR的Thr446位磷酸化,这将改变PKR对各种底物的活性,包括阻止细胞凋亡。
细胞生长周期各个不同阶段的检查点(checkpoint)的破坏是肿瘤形成的一个重要方面。Core能通过加强P53与其DNA结合位点的亲和力或增强其转录激活的活性而并不增加P53的表达来增强P53的功能[32]。虽然在细胞核中找到少量的Core,但其主要分布在细胞质内,而P53则定位于细胞核内。因此,P53功能的加强并不能完全由以上机制来解释。
虽然研究证实了Core的以上功能,但具体机制仍然未明。事实上,信号通路的复杂性及肝细胞癌变过程的多阶段性显示了肝癌的发生是一个基因上调与下调的序贯组合。这些基因受到影响并不意味着它们都参与了癌变的发生。但要强调的是,Core确实能够改变细胞信号传导途径。
4.2.2 HCV NS5A 非结构基因NS5A能够通过PKR通路来激活NFkappaB因子导致炎症,还能够直接抑制PKR通路。NS5A中的重要序列ISDR能够与PKR结合,阻止其形成二聚物,导致其功能的丧失,并阻止eIF2的磷酸化。然而有研究证实,在表达NS5A的细胞系中,NS5A对PKR似乎并没有明显的影响。由于PKR遍布于细胞质内,而HCV的其它蛋白的共同表达使得NS5A定位于细胞器质膜表面,从而减少N5SA与PKR结合的可能性。另外,NS5A还能与P53的结合导致p21的下调并促使细胞生长。
早期原发性肝癌的主要症状:
肝癌被誉为“癌中之王”, 原发性肝癌的临床病象极不典型,其症状一般多不明显,特别是在病程早期,因此对于肝癌需要早筛查,早治疗。
1、肝区疼痛:是最常见、最主要的临床症状。
2、纳差、恶心、呕吐:常因肝功能损害、肿瘤压迫胃肠道所致
3、腹胀:因肿瘤巨大,腹水以及肝功能障碍引起。
4、乏力、消瘦:由于恶性肿瘤的代谢、消耗过大和进食少等原因引起。
5、腹泻:主要因肝功能不同程度地损害导致消化吸收能力的减退引起,也可因肝癌细胞转移形成门静脉癌栓所致。
6、发热:因肿瘤组织坏死、代谢产物增多以及肿瘤压迫胆管合并胆管炎引起。
根据原发性肝癌诊疗规范(2017 年版) 以下是目前肝癌的主要治疗方法
1. 肝切除术
肝癌的外科治疗是肝癌病人获得长期生存最重要的手段,主要包括肝切除术和肝移植术。
(1)肝癌切除的适应证:
① 肝脏储备功能良好的 Ia 期、Ib 期和 IIa 期肝癌是手术切除的首选适应证。
② 在部分 IIb 期和 IIIa 期肝癌病人中,手术切除有可能获得比其他治疗方式更好的效果(证据等级 1),但需更为谨慎的术前评估。
③ 对于其它 IIb 期和 IIIa 期肝癌,如有以下情况也可考虑手术切除,如肿瘤数目>3 枚,但肿瘤局限在同一段或同侧半肝者,或可同时行术中射频消融处理切除范围外的病灶;合并门静脉主干或分支癌栓者,若肿瘤局限于半肝,且预期术中癌栓可完整切除或取净,可考虑手术切除肿瘤并经门静脉取栓,术后再结合 TACE、门静脉化疗或其他全身治疗措施;如合并胆管癌栓且伴有梗阻性黄疸,肝内病灶亦可切除的病人;伴有肝门部淋巴结转移者,切除肿瘤的同时行淋巴结清扫或术后外放射治疗;周围脏器受侵犯,但可一并切除者。
(2)肝癌根治性切除标准:
术中判断标准:①肝静脉、门静脉、胆管以及下腔静脉未见肉眼癌栓;②无邻近脏器侵犯,无肝门淋巴结或远处转移;③肝脏切缘距肿瘤边界>1 cm;如切缘< 1 cm,但切除肝断面组织学检查无肿瘤细胞残留,即切缘阴性。
术后判断标准:①术后 2 个月行超声、CT、MRI(必须有其中两项)检查未发现肿瘤病灶;②如术前 AFP 升高,则要求术后 2 个月 AFP 定量测定,其水平在正常范围(极个别病人 AFP 降至正常的时间超过 2 个月)。
2. 肝移植术
肝移植是肝癌根治性治疗手段之一,尤其适用于有失代偿肝硬化背景、不适合切除的小肝癌病人。合适的适应证是提高肝癌肝移植疗效,保证宝贵的供肝资源得到公平合理应用的关键。
关于肝移植适应证,国际上主要采用米兰(Milan)标准,美国加州大学旧金山分校(UCSF)标准等。国内尚无统一标准,已有多家单位和学者陆续提出了不同的标准,包括杭州标准、上海复旦标准、华西标准和三亚共识等。
各家标准对于无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移的要求都比较一致,但是对于肿瘤的大小和数目的要求不尽相同。
经专家组充分讨论,现阶段本规范推荐采用 UCSF 标准。
3. 局部消融治疗
尽管外科手术是肝癌的首选治疗方法,但因肝癌病人大多合并有肝硬化,或者在确诊时大部分病人已达中晚期,能获得手术切除机会的病人约 20%~30%。近年来广泛应用的局部消融治疗,具有创伤小、疗效确切的特点,使一些不耐受手术切除的肝癌病人亦可获得根治的机会。
(1)局部消融治疗适用于:
单个肿瘤直径 ≤ 5 cm;或肿瘤结节不超过 3 个、最大肿瘤直径 ≤ 3 cm;无血管、胆管和邻近器官侵犯以及远处转移(证据等级 1),肝功能分级为 Child-Pugh A 或 B 级的肝癌病人,可获得根治性的治疗效果。对于不能手术切除的直径 3~7 cm 的单发肿瘤或多发肿瘤,可联合 TACE(证据等级 1)。
(2)常见消融手段包括:
射频消融(RFA)、微波消融(MWA)、无水乙醇注射治疗(PEI)等方法。
(3)对于直径 ≤ 5 cm 的肝癌治疗选择:
数项临床前瞻性随机对照和系统回顾性分析显示,手术切除宜首选(证据等级 1)。
(4)肝癌消融治疗后应重视的评估和随访:
评估局部疗效的规范方法是在消融后 1 个月左右,复查肝脏动态增强 CT 或 MRI,或者超声造影,以评价消融效果。
完全消融后应定期随访复查,通常情况下每隔 2~3 月复查肿瘤标志物、彩超、MRI 或 CT,以便及时发现可能的局部复发病灶和肝内新发病灶,利用经皮消融微创安全和简便易于反复施行的优点,有效地控制肿瘤进展。
4. TACE 治疗
TACE 治疗目前被公认为肝癌非手术治疗的最常用方法之一(证据等级 1)。
5. 放疗
放疗分为外放疗和内放疗。
6. 全身治疗
对于没有禁忌证的晚期肝癌病人,全身治疗可以减轻肿瘤负荷,改善肿瘤相关症状,提高生活质量,延长生存时间。
(1)使用分子靶向药物、系统化疗进行抗肿瘤治疗。(目前的靶向药物主要是:瑞戈菲尼和索拉菲尼)
(2)仍然采用 Recist 1.1 标准,可同时参考血清学肿瘤标记(AFP)以及肿瘤坏死程度的变化,在治疗期间每 6~8 周进行影像学评估;参照 irRC 标准,进行免疫治疗的评价。
(3)宜选择强效低耐药的药物如恩替卡韦、替比夫定或替诺福韦脂等进行抗病毒治疗,可选用异甘草酸镁注射液(甘草酸二铵肠溶胶囊)、复方甘草酸苷、还原型谷胱甘肽、多磷脂酰胆碱等;抗炎治疗药物如广谱水解酶抑制剂乌司他丁等;利胆类药物如腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸等进行保肝治疗。
内容选自:原发性肝癌诊疗规范(2017 年版)
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